Pharmacodynamie des hypnotiques, Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistesmorphiniques et antagonistes
Dr Roland AmathieuDr Roland AmathieuService d’anesthésie-réanimationService d’anesthésie-réanimationHôpital Universitaire Jean verdierHôpital Universitaire Jean verdier
RAPPELSRAPPELS
Pharmacocinétique : C = f(t)Pharmacocinétique : C = f(t)
Pharmacodynamie : E = f(t)Pharmacodynamie : E = f(t)
PK/PD : E = f(C)PK/PD : E = f(C)
HypnotiqueHypnotique
MorphiniqueMorphinique
AntagonisteAntagoniste
HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES
HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES
Pourquoi utiliser une hypnotique ?Pourquoi utiliser une hypnotique ?
Comment choisir ?Comment choisir ?– Urgence / ProgramméUrgence / Programmé– Type d’anesthésieType d’anesthésie– Difficulté d’intubationDifficulté d’intubation– TerrainTerrain– Effets AdversesEffets Adverses
Pourquoi utiliser un hypnotique ?Pourquoi utiliser un hypnotique ?
LaryngoscopieLaryngoscopie– stimulation++stimulation++– Locale, douloureuse et anxiogèneLocale, douloureuse et anxiogène
Réaction localeRéaction locale
Réaction systémiqueRéaction systémique
Réponse cognitiveRéponse cognitive
Réactivité localeRéactivité locale
Pharynx : Pharynx : toux, vomissements toux, vomissementsCordes vocales : Cordes vocales : laryngospasme laryngospasmeEndolarynx : Endolarynx : toux, bronchospasme toux, bronchospasme
Le risque est accru si : Le risque est accru si : – Jeune âgeJeune âge– TabacTabac– Infection des VAS Infection des VAS (Nandwani Br J Anaesth 1997)(Nandwani Br J Anaesth 1997)
Réactivité systémiqueRéactivité systémique
Mouvement Mouvement
Réaction neurovégétativeRéaction neurovégétative
HypertensionHypertension
Tachycardie, troubles du rythmeTachycardie, troubles du rythme
PolypnéePolypnée
BronchospasmeBronchospasme
Réponse cognitiveRéponse cognitive
AnxiétéAnxiété
Comportement opposantComportement opposant
Mémorisation (polytraumatisé)Mémorisation (polytraumatisé)
Hypnotiques : propriétésHypnotiques : propriétés
Sédatifs+++Sédatifs+++
Antalgique = 0Antalgique = 0
Relâchement musculaire+Relâchement musculaire+
Dépresseur respiratoire+Dépresseur respiratoire+
Effets cardiovasculaires+++Effets cardiovasculaires+++
Quel est le bon hypnotique ?Quel est le bon hypnotique ?
Contrôler les différentes réponsesContrôler les différentes réponses
Faciliter le gesteFaciliter le geste– Augmenter le taux de succèsAugmenter le taux de succès
– Raccourcir la durée Raccourcir la durée
– Diminuer les complicationsDiminuer les complications
Ses risques et effets secondaires doivent toujours Ses risques et effets secondaires doivent toujours être mis en balance avec le bénéficeêtre mis en balance avec le bénéfice
Hypnotiques disponiblesHypnotiques disponibles
BarbituriqueBarbiturique
BenzodiazepineBenzodiazepine
PropofolPropofol
EtomidateEtomidate
KétamineKétamine
HallogénésHallogénés
Mode d’utilisation à l’inductionMode d’utilisation à l’induction
Bolus+++Bolus+++– Barbiturique, Propofol, Etomidate, KetamineBarbiturique, Propofol, Etomidate, Ketamine
Administration continueAdministration continue– Propofol, HallogénésPropofol, Hallogénés
Mode d’utilisation en entretienMode d’utilisation en entretien
Bolus itératifsBolus itératifs
Administration continue+++Administration continue+++
ThiopentalThiopental
BarbituriqueBarbituriqueDélai d’action ~1 – 2 min. Délai d’action ~1 – 2 min. hypnotique hypnotique de référencede référenceEffets secondaires Effets secondaires – Hypotension ++Hypotension ++– Relâchement pharyngo-laryngé ± Relâchement pharyngo-laryngé ± – C.I. si porphyrieC.I. si porphyrie
Accumulation Accumulation – +++ +++ pas d’utilisation prolongée pas d’utilisation prolongée
EtomidateEtomidate
Hypnotique stéroideHypnotique stéroideDélai d’action ~1.5 – 2 min. Délai d’action ~1.5 – 2 min. Effets secondaires Effets secondaires – Pas d’hypotension Pas d’hypotension médicament du choc médicament du choc
(polytrauma, I.C.,..)(polytrauma, I.C.,..)– Relâchement pharyngo-laryngé + Relâchement pharyngo-laryngé + – Myoclonies ++Myoclonies ++– Insuffisance surrénale+++Insuffisance surrénale+++
Uniquement en BOLUS++Uniquement en BOLUS++
PropofolPropofol
Di-isopropyl phénol, hypnotique non barbituriqueDi-isopropyl phénol, hypnotique non barbituriqueNécessite un solvant lipidique (intralipide)Nécessite un solvant lipidique (intralipide)– Avec ou sans conservateurAvec ou sans conservateur– ± allergisant± allergisant
Délai d’action ~1.5 - 2 min. Délai d’action ~1.5 - 2 min. Effets secondaires Effets secondaires – Hypotension +++ surtout si hypovolémie associéeHypotension +++ surtout si hypovolémie associée– Relâchement pharyngo-laryngé ++ Relâchement pharyngo-laryngé ++ apnée apnée
obstructive obstructive – Surtout si pathologie sous jacente: RXTSurtout si pathologie sous jacente: RXTieie, tumeur , tumeur
(Smith Anaesthesia, 1997)(Smith Anaesthesia, 1997)
KétamineKétamine
Propriétés particulièresPropriétés particulières– Effets dissociatifs Effets dissociatifs – Amnésie et analgésiqueAmnésie et analgésique– Effet cardiovasculaire+++Effet cardiovasculaire+++– Effets respiratoiresEffets respiratoires– Muscles laryngés et reflexes PLMuscles laryngés et reflexes PL
Anesthésique de choix : chocs, Anesthésique de choix : chocs, tamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVDtamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVDPK proche de celui du thiopentalPK proche de celui du thiopental
Doses standard d’anesthésieDoses standard d’anesthésie
Chez l’adulte jeune : Chez l’adulte jeune : – Thiopental 4-8 mg/kgThiopental 4-8 mg/kg– Propofol 2.5 mg/kgPropofol 2.5 mg/kg– Etomidate 0.2 mg/kgEtomidate 0.2 mg/kg– Ketamine 2-4 mg/kgKetamine 2-4 mg/kg
Effets : Effets : – Perte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutesPerte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutes– Durée 10 à 20 minutesDurée 10 à 20 minutes– Apnée : qq sec. à qq min. Apnée : qq sec. à qq min. (Flaishon, Anesthesiol (Flaishon, Anesthesiol
1997)1997)
Le délai pour atteindre l’effet max est constant pour un hypnotique et diffère peu entre eux
Con
cen
trat
ion
SN
C (
%C
max
)
0
50
100
0 2 4 6 8 10temps (min)
PropofolThiopentalEtomidate
Mais le délai de PC dépend de la dose
0
2
4
6
8
10
0 2 4 6 8 10
pro
pof
ol (
µg/
ml) 4 mg/kg
2 mg/kg
Concentration d’endormissement
Sous-dosage échec
Surdosage effets secondaires
La perfusion sans bolus initial est La perfusion sans bolus initial est d’équilibration très lented’équilibration très lente
0 5 10 20 temps (min.)
Con
cen
trat
ion
La concentration de PC est variableLa concentration de PC est variable
Elle est diminuée par Elle est diminuée par – L’âge avancéL’âge avancé
– L’hypotension, l’hypothermie L’hypotension, l’hypothermie
– Les traitements associés, sédatifs ou Les traitements associés, sédatifs ou morphiniques morphiniques
Elle augmente avecElle augmente avec– La douleurLa douleur
– L’agitation (TC, DT, …)L’agitation (TC, DT, …)
Hypnotique intraveineux : le choix Hypnotique intraveineux : le choix tient compte des effets secondairestient compte des effets secondaires
HypotensionHypotension MyocloniesMyoclonies Conditions Conditions d’intubationd’intubation
ThiopentalThiopental ++++ -- --
EtomidateEtomidate 00 ++++ ++++
PropofolPropofol ++++++ ++ ++++++
KetamineKetamine ------ 00 +/-+/-
Quelle est le bon hypnotique en Quelle est le bon hypnotique en urgence ?urgence ?
– Action rapideAction rapide– durée d’action courtedurée d’action courte– Bonne qualité d’expositionBonne qualité d’exposition
Relâchement musculaire+++Relâchement musculaire+++
Absence de réactivité locale++Absence de réactivité locale++
Peu de réactivité systémiquePeu de réactivité systémique
– Pas de mémorisation++Pas de mémorisation++– Peut ou pas d’effets indésirablesPeut ou pas d’effets indésirables
Nécessité d’association hypnotique-myorelaxantNécessité d’association hypnotique-myorelaxant
En pratique : le choix dépend de la En pratique : le choix dépend de la défaillance principaledéfaillance principale
Respiratoire (hypoxie, hypoventilation)Respiratoire (hypoxie, hypoventilation) intubation rapideintubation rapide
Ketamine + CurareKetamine + Curare
Propofol + Curare Propofol + Curare
Cardiovasculaire (état de choc)Cardiovasculaire (état de choc) éviter d’aggraver l’hypotensionéviter d’aggraver l’hypotension
Etomidate + curareEtomidate + curare
Ketamine + curareKetamine + curare
Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg + curare +/- vasoconstricteur + curare +/- vasoconstricteur
Les benzodiazépines : la Les benzodiazépines : la fin d’un règne…fin d’un règne…
BenzodiazépinesBenzodiazépines
D’action «courte»: midazolam, ± diazépamD’action «courte»: midazolam, ± diazépam
Très anxiolytique et amnésiant plus Très anxiolytique et amnésiant plus
qu’hypnotique qu’hypnotique
Effet très variable d’un individu à l’autre +++Effet très variable d’un individu à l’autre +++
Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min. Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min.
Benzodiazépine : effets secondairesBenzodiazépine : effets secondaires
Hypotension Hypotension
Dépression respiratoire centrale ++ (association)Dépression respiratoire centrale ++ (association)
Relâchement musculaire : Relâchement musculaire : – augmentation des résistances des VAS augmentation des résistances des VAS – troubles de déglutition > 2 h troubles de déglutition > 2 h (Montravers Br J Anaesth 1992)(Montravers Br J Anaesth 1992)
– réversible sous CPAP réversible sous CPAP (Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995)(Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995)
Antagonisation : possible mais fausse sécuritéAntagonisation : possible mais fausse sécurité
Intubation en V.S. : midazolam ou kétamine ?
Activité musculaire
(% valeur éveillée)•Langue•Face antérieure du cou•Scalènes
Obstruction (n = )
Midazolam
(0,08 mg.kg-1)
42
28
33
10/12
Ketamine
(1mg.Kg-1)
72
175
100
0/11
Drummond Br J Anaesth 1996
morphiniquesmorphiniques
Morphiniques d’anesthésieMorphiniques d’anesthésie
Morphine Morphine – Médicament de référence Médicament de référence – Délai d’action 30-60 min. Délai d’action 30-60 min.
Agonistes MuAgonistes Mu– Fentanyl : puissance relative = 50 à 100Fentanyl : puissance relative = 50 à 100– Alfentanil : Alfentanil : « « « « ~ 5-10 ~ 5-10– Sufentanil : Sufentanil : « « « « 500-1000 500-1000 – Rémifentanil Rémifentanil « « « « 25-50 25-50
Morphiniques : propriétésMorphiniques : propriétés
Analgésie dose-dépendanteAnalgésie dose-dépendante– Bloque partiellement la réactivité localeBloque partiellement la réactivité locale– Limite ou abolit la réaction générale à l’intubationLimite ou abolit la réaction générale à l’intubation
Faiblement sédatif et peu amnésiantFaiblement sédatif et peu amnésiantEffets secondairesEffets secondaires– Dépression respiratoire centraleDépression respiratoire centrale– Fermeture des cordes vocales en adduction Fermeture des cordes vocales en adduction (Bennett (Bennett
Anesthesiol 1997)Anesthesiol 1997)
– Rigidité thoracique (forte dose) Rigidité thoracique (forte dose) – ÉmétisantÉmétisant
~ identiques pour tous les agonistes mu ~ identiques pour tous les agonistes mu
Le morphinique contrôle la réaction à Le morphinique contrôle la réaction à l ’intubation en synergie avec le propofoll ’intubation en synergie avec le propofol
Ce remi (ng/ml)
Dose (µg/kg/min)
PA (%)
Mouvement (n)
0
0
48
10
2
.08
41
9
4
.12
11
7
8
.25
6
10
16
.50
1.4
10
Remifentanil (ng/ml)
12 -
8 -
4 -
0 -
0 2 4 8 16
Propofol (µg/ml)
Gugnard Anesth Analg 2000
Doses habituelles chez l’adulte jeuneDoses habituelles chez l’adulte jeune
Fentanyl : 1 à 2 µg/kg Fentanyl : 1 à 2 µg/kg ouou
Alfentanil : 10 – 20 µg/kgAlfentanil : 10 – 20 µg/kgouou
Sufentanil : 0.2 µg/kgSufentanil : 0.2 µg/kgouou
Rémifentanil 0.5-1 µg/kg/min + 0.25 µg/kg/minRémifentanil 0.5-1 µg/kg/min + 0.25 µg/kg/min
Les morphiniques diffèrent par leur Les morphiniques diffèrent par leur délai d’actiondélai d’action
5.7
65%
3.8
47%
1.5
25%
2.3
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20
temps depuis le bolus (min)
Ce
(% C
e m
ax)
SUFENTANIL
FENTANYL
ALFENTANIL
REMIFENTANIL : 80 ans
REMIFENTANIL : 40 ans
L’intubation doit avoir lieu au pic L’intubation doit avoir lieu au pic d’action de chaque agentd’action de chaque agent
0
50
100
time (min)
Ce
(%
Ce
ma
x)
40
80
120
160
MB
P (
mm
Hg
)
0 4 8 12 16
intubation
sufentanil
propofol
Lorsque le morphinique a un délai Lorsque le morphinique a un délai d’action + long, il doit être injecté avantd’action + long, il doit être injecté avant
0
50
100
time (min)
%m
ax
CE
40
80
120
160
MB
P (
mm
Hg
)
0 4 8 12 16
intubation
sufentanil
propofol
Lorsque le morphinique a un délai d’action Lorsque le morphinique a un délai d’action court, il doit être injecté aprèscourt, il doit être injecté après
0
50
100
time (min)
Ce
(%
%C
e m
ax)
0 4 8 12 16
intubation
propofol
rémifentanil
-6 -4 -2 0 2
délai optimal (min.)
SUFENTA FENTA REMI / ALF
PRO ETO THIO Intubation
Les antagonistesLes antagonistes
Antagoniste des morphiniques :
antagonistes compétitifs des récepteurs µ (naloxone)
Antagonistes des benzodiazépines :
antagoniste des récepteurs aux bzd (flumazénil)
NALOXONENALOXONE
très liposoluble
affinité µ > et – antagonisation de la morphine plus facile que – celle des agoniste-antagonistes (buprénorphine)
métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8)
élimination urinaire
T ½ = 4 minutes
T ½ = 60 minutes
Demi-vie (heures)Naloxone 0,8 – 1,2Morphine 4 – 6 Péthidine 3 – 4Phénopéridine 2 – 5Fentanyl 3 – 5Alfentanil 1 – 2Sufentanil 2,5 – 3
aucun effet agoniste µpas d’effet CV en l’absence de morphiniquedans le cadre de la réversion de la dépression respiratoire
fréquence cardiaque pression artérielle, travail VG VO2
effets CV graves HTA sévère, ESV, OAP, mort subite
Utilisation pratique de la NaloxoneUtilisation pratique de la Naloxone
Anesthésie générale ou analgésie post-opératoire- réversion de la dépression respiratoire et de l’analgésie- critères de réversion de la dépression respiratoireFR > 13min, PaCO2 < 50 mmHg, PetCO2 < 6,5 – 7 %- Technique de la titration
Morphiniques périmédullaires- réversion plus facile de la dépression respiratoire en conservant l’effet antalgique- la réversion des NV, du prurit, et de la rétention d’urine est possible mais au prix d’une levée de l’analgésie
Conduite pratique de la réversionConduite pratique de la réversion
Indications antagonisation de la dépression respiratoire (morphinique
IV)antagonisation des effets II des morphiniques par voie
épidurale et spinale
Contre – Indication insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne
Titration0,5 à 2,0 µg/kg toutes 3 à 5 minutesrelais par perfusion continue (1 à 5 µg/kg/h)la durée de la perfusion dépend de la demi-vie du
morphinique et de la voie d’administration
FlumazénilFlumazénil
Pharmacodynamie du flumazénilPharmacodynamie du flumazénil
Liaison aux récepteurs des benzo, sans effet pharmacologiqueAntagoniste des effets de toutes les benzo
Effets Adverses– tremblements, mouvements anormaux et involontaires– nausées et vomissements– syndrome de sevrage aigu aux benzo (si traitement chronique)– convulsion par levée de l’effet anticonvulsivant des benzo
Utilisation clinique du flumazénilUtilisation clinique du flumazénilAu décours de l’anesthésie générale
retour rapide de la conscience (1 à 2 minutes)orientation temporo-spaciale (< 5 minutes)levée de la dépression respiratoire transitoire si benzo avec longues demi-vies (flunitrazépam et
diazépam)attention au ré-endormissement possible
Au décours de l’anesthésie loco-régionalerarement nécessaire si le midazolam a été titré
A visée diagnostique : très discutable+++dans l’analyse étiologique d’un coma de nature
indéterminée
Conduite pratiqueConduite pratique
Indication antagonisation de l’effet sédatif des benzo
Contre-indication traitement chronique par les benzo, kétaminerisque de sevrage aigu
Schéma d’utilisationtitration : 0,1 à 0,2 mg IV toutes les 1 à 3 minutesperfusion continue : 0,1 à 0,8 mg/h