Download pdf - UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO PRÓ-REITORIA … · Para quem trabalha em terapia intensiva entender a sepse é um desafio ... assim como não traz dados que demonstrem a efetividade

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO PRÓ-REITORIA PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO - PROPESQ CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE MESTRADO DE MEDICINA TROPICAL

CRISTIANO AUGUSTO HECKSHER

RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA) EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE NAS UNIDADES DE TERAPIA

INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE Dissertação apresentada ao Centro de Ciências da Saúde como requisito para obtenção do grau de Mestre em Medicina Tropical

Orientadora

Professora Heloísa Ramos Lacerda de Melo

Hecksher, Cristiano Augusto Resposta terapêutica à drotrecogina alfa (ativada) em

pacientes com sepse grave nas Unidades de Terapia Intensiva da região metropolitana do Recife / Cristiano Augusto Hecksher . – Recife: O Autor, 2007.

57 folhas : il., tab. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de

Pernambuco. CCS. Medicina Tropical, 2007.

Inclui bibliografia e anexos.

1. UTI –Tratamento na sepse grave. I. Título.

616.9400 CDU (2.ed.) UFPE 362.174 CDD (22.ed.) CCS2007-144

2

3

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Amaro Henrique Pessoa Lins

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Celso Pinto de Melo

DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. José Tadeu Pinheiro

COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL

Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL

Profª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coelho

CORPO DOCENTE

Profª. Célia Maria Machado Barbosa de Castro

Profª. Elizabeth Malagueño de Santana

Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

Profª. Maria Amélia Vieira Maciel

Profª. Maria de Fátima Millitão de Albuquerque

Profª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coelho

Prof. Ricardo Arraes de Alencar Ximenes

Profª. Sílvia Maria de Lemos Hinrichsen

Profª. Vera Lúcia Magalhães da Silveira

4

DEDICATÓRIA Aos meus familiares. Aos colegas que trabalham na terapia intensiva em nossa cidade.

5

AGRADECIMENTOS Ao Dr. João Roberto Cabral da Silva

Ao Dr. Jurandir Luiz Brainer

Ao Dr. Marcos Antônio Cavalcanti Gallindo

Ao Dr. João Batista Lins Lampropulos

Ao Dr. Alberto José Barros Neto

Ao Dr. Odim Barbosa da Silva

A Dra. Maria Lígia de Arruda Barbosa

Ao Dr. Sérgio José Siqueira Araújo

A Dra. Mariza Andrade Lima da Fonte

Ao Dr. Antônio Espósito de Lima Filho

A Érica Falcão da Paixão

A Sandra Vieira Rebôcho Prazeres

A Rejane Donato Santiago

A Francineide Ana da Silva

6

SUMÁRIO Introdução......................................................................................................................... pág. 07 Artigo I - RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA) EM PACIENTES COM SEPSE

GRAVE NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE ........... pág. 09

Resumo ............................................................................................................................ pág. 09

Abstract ............................................................................................................................ pág. 09

Introdução ........................................................................................................................ pág. 10

Materiais e Métodos ........................................................................................................ pág. 13

Comissão de Ética .......................................................................................................... pág. 16

Resultados ....................................................................................................................... pág. 16

Tabelas ............................................................................................................................. pág. 19

Discussão ........................................................................................................................ pág. 24

Referências Bibliográficas ............................................................................................. pág. 30

Artigo II - ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS UTILIZADAS EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE QUE FIZERAM

USO DE DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA) NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO

METROPOLITANA DO RECIFE ................................................................................................. pág. 33

Resumo ............................................................................................................................ pág. 33

Abstract ............................................................................................................................ pág. 33

Introdução ........................................................................................................................ pág. 34

Materiais e Métodos ........................................................................................................ pág. 35

Comissão de Ética .......................................................................................................... pág. 37

Resultados ....................................................................................................................... pág. 37

Tabelas ............................................................................................................................. pág. 40

Discussão ........................................................................................................................ pág. 44

Referências Bibliográficas ............................................................................................. pág. 49

Conclusões ...................................................................................................................... pág. 52

Opinião ............................................................................................................................. pág. 52

Propostas ......................................................................................................................... pág. 53

Anexo I - Aprovação da Pesquisa pelo Comitê de Ética ............................................. pág. 54

Anexo II – Instrumento de Pesquisa ............................................................................. pág. 55

7

INTRODUÇÃO

Para quem trabalha em terapia intensiva entender a sepse é um desafio constante. O

desenvolvimento em diversas áreas de pesquisa ao mesmo tempo em que permite

compreender melhor a complexa relação entre agente infeccioso e organismo humano, nos

obriga a admitir o quanto limitado é o nosso conhecimento. O estudo da sepse é caracterizado

pela dificuldade de conseguir evidências sólidas em áreas que vão da fisiopatologia até a

terapêutica. A sucessão de trabalhos ora mostrando evidências favoráveis a uma conduta no

tratamento da sepse e ora negando-as, embora faça parte da evolução do conhecimento, é um

complicador. Os pontos em comum na literatura médica são os números elevados quanto à

incidência da sepse, sua morbidade, sua mortalidade e os custos financeiros.

Em 2001 o estudo de Bernard GR, et al (PROWESS) mostrou a redução da

mortalidade em pacientes com sepse grave submetidos a tratamento com drotrecogina alfa

(ativada). Pouco depois, esta droga foi aprovada pela agência fiscalizadora americana e a

européia, para o tratamento de pacientes com sepse grave. O tempo relativamente curto entre

a publicação do trabalho e a liberação da drotrecogina alfa (ativada), para uso na prática

clínica, gerou controvérsias. Em 2005 e 2006 novos trabalhos trouxeram mais dados para a

discussão. Entre estes estudos podemos citar o ADRESS (Abraham E; et al., 2005), o

ENHANCE (Vincent JL; et al., 2005) e o de Barie OS, et al. de 2006. Assim observa-se um

número cada vez maior de publicações que abordam o tema “drotrecogina alfa (ativada)”. No

entanto, surgem mais questionamentos provocando uma demanda por informações.

Em 2004 Dellinger RP, et al. publicaram uma proposta de organização esquemática,

baseada em dados científicos, para o tratamento de pacientes com sepse (Campanha

Sobrevivendo a Sepse). Embora sujeito a crítica, a publicação é um marco na evolução do

conhecimento sobre a sepse e na tentativa de trazer este conhecimento para a prática.

Estudos, nos quais a Campanha Sobrevivendo a Sepse se baseia, já mostravam que algumas

medidas de custo relativamente baixo, apresentavam boa efetividade e riscos aceitáveis.

Porém a aplicação destas medidas ainda não se tornou realidade em vários serviços.

Esta dissertação de mestrado busca conhecer melhor os dados regionais sobre o uso

na prática diária da drotrecogina alfa (ativada) em pacientes com sepse grave internados em

8

unidades de terapia intensiva. Também procura obter informações sobre a utilização de

estratégias terapêuticas nestes pacientes.

A dissertação de mestrado está dividida em dois artigos. O primeiro descreve o uso da

drotrecogina alfa (ativada) nas unidades de terapia intensiva da região metropolitana do Recife-

PE, no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006. O segundo estudo descreve medidas

terapêuticas utilizadas neste mesmo grupo de pacientes com sepse grave submetidos a

tratamento com a drotrecogina alfa (ativada), destacando-se: o controle rígido de níveis

glicêmicos com insulina em infusão contínua, o uso de corticóide para tratamento do choque

séptico, o uso de inotrópicos positivos e o aporte hídrico.

9

ARTIGO I - RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA

(ATIVADA) EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE NAS UNIDADES DE

TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE

Cristiano Augusto Hecksher.*

RESUMO

Estudos epidemiológicos mostram um aumento na prevalência da sepse na última década. Nos últimos anos houve um maior conhecimento da sua fisiopatologia. No entanto, existe uma dificuldade em traduzir estes conhecimentos para a prática clínica, com uma abordagem terapêutica que reduza os altos níveis de mortalidade. O estudo PROWESS, publicado em 2001, avaliou a drotrecogina alfa (ativada) na sepse grave. Os resultados evidenciaram uma redução no risco absoluto de morte de 6,1% (p=0.005). No entanto há controvérsias na aprovação e utilização da drotrecogina alfa (ativada). Este trabalho objetiva obter informações da prática clínica diária sobre o uso da droga fora das condições mais restritas de um estudo de fase III. Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Foram avaliados cem pacientes que receberam drotrecogina alfa (ativada) no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade do Recife. Noventa e oito por cento dos pacientes deste trabalho estavam no estágio de choque séptico e consequentemente apresentaram elevada mortalidade (57%). Mais da metade dos pacientes era cirúrgico (52%), o que foi responsável pelo predomínio do foco abdominal (48%). Os pacientes que usaram drotrecogina alfa (ativada), nesta amostra, mantiveram alto índice de mortalidade. Vinte por cento dos pacientes iniciaram a droga tardiamente com mais de 48h da primeira falência orgânica documentada. Houve elevado número de sangramentos severos (9%) e apenas 62% dos pacientes completaram as 96h de infusão da droga. A análise dos resultados não permite indicar diferenças claras entre os grupos de desfecho favorável ou não, assim como não traz dados que demonstrem a efetividade da drotrecogina alfa (ativada). No entanto, a informação obtida permite conhecer em que pacientes nós estamos utilizando a drotrecogina alfa (ativada) e aponta para mais questionamentos.

Descritores: sepse grave, choque séptico, drotrecogina alfa (ativada).

ABSTRACT Epidemiologic studies show an increase in the prevalence of sepsis in the last decade. In recent years, ours knowledge about the physiopathology of sepsis increase too. However, there is a difficult in transform this knowledge in a therapy that reduces the high mortality. The PROWESS study, published in 2001, evaluated the drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. In his results there was a reduction in the absolute risk of death of 6, 1% (p=0,005). The new drug was approved to use, but with controversies. This study wanted information about the clinical practice of the use of drotrecogin alfa (activated). The study was descriptive, retrospective, series of case. One hundred patients had been evaluated, during the period from January 2003 to October 2006 in the city of Recife (Brazil). Ninety eight percent of the patients were in septic shock and they had a high mortality (57%). More than a half of the patients were surgical (52%), and the abdominal focus was the most frequent (48%). The use of drotrecogin alfa (activated), in this sample, doesn’t change the high index of mortality. Twenty percent of the patients initiated the drug with more then 48h of the first organic failure. Nine percent of the patients had severe bleeding and only 62% completed the 96h of drug infusion. There was no evidence of difference between the patients who died or not. There was no evidence about the effectiveness of the drotrecogin alfa (activated).

Keywords: severe sepsis, septic shock, drotrecogin alfa (activated).

* Médico Intensivista. Mestrando de Medicina Tropical – Universidade Federal de Pernambuco.

10

INTRODUÇÃO

Sepse não é uma doença, mas sim uma síndrome extremamente heterogênea

deflagrada por grande diversidade de agentes infecciosos e constituída por vários mecanismos

fisiopatológicos. Sua apresentação clínica inclui os quadros de sepse, sepse grave, choque

séptico até a falência de múltiplos órgãos, que correspondem a diferentes estágios de

gravidade da doença (Alberti C. et al., 2005). Cada um deles apresenta características próprias

e diferentes índices de mortalidade. Nem todos os pacientes com sepse evoluem para

disfunção orgânica e morte. A relação entre agente agressor e hospedeiro apresenta

características próprias em cada caso (Texereau J, et al., 2004. Alberti C, et al., 2003. Alberti C,

et al., 2005)

A complexidade do processo é mais facilmente explicada pelo conceito do sistema de

gradação “PIRO”, onde P corresponde aos fatores predisponentes do paciente, I é a natureza

do insulto, R a intensidade da resposta e O ao número de disfunções orgânicas (Opal SM, et

al., 2005).

Estudos epidemiológicos, americanos, mostram um aumento na incidência da sepse ou

uma melhora da capacidade diagnóstica na última década. O desenvolvimento na terapia

intensiva é responsável por uma diminuição da mortalidade geral da sepse, porém, devido ao

aumento da incidência o número total de pacientes mortos tem aumentado (Martin GS, et al.,

2003). Somam-se trabalhos demonstrando o grande impacto tanto em número de vidas como

em custos em diversos países. Angus CD et al, em 2001, relatam 750.000 casos de sepse ao

ano nos Estados Unidos com custo anual de 16,7 bilhões de dólares só naquele país, sendo a

primeira causa de óbito em unidades de terapia intensiva não coronariana. Claramente, nos

últimos anos houve um maior conhecimento da fisiopatologia da sepse grave, destacando-se a

melhor compreensão da participação do endotélio e dos mediadores inflamatórios (Alves-Filho

JC, et al., 2006). No entanto, existe uma dificuldade em traduzir estes conhecimentos para a

prática clínica cotidiana, com uma abordagem terapêutica que reduza os altos níveis de

mortalidade mantida entre 30% e 50% na sepse grave (Howell G, et al., 2006).

Os fundamentos teóricos para uma nova forma de tratamento da sepse já haviam sido

sugeridos em diversos trabalhos, que demonstravam a íntima relação entre inflamação e

ativação da coagulação (Vervloet MG, et al., 1998, Esmon CT, 1999, 2003, 2005), sendo

11

ambas componentes da resposta imune inata. Surgiu daí a hipótese de que anticoagulantes

poderiam ser efetivos no tratamento da sepse, equilibrando a resposta inflamatória e

recuperando a homeostase ( Esmon CT 2001 ). A partir de então, três fatores foram estudados:

antitrombina III, o inibidor da via do fator tecidual e a proteína C (Esmon CT, et al; 1999; 2001;

Liaw P, et al; 2004). As duas primeiras opções obtiveram resultados frustrantes em estudos de

fase III (Eisele B, et al., 1998; Abraham E, et al., 2003). Assim, embora todos sejam

reconhecidos como anticoagulantes, apenas a proteína C apresentou dados que a habilitam

como aparente moduladora favorável da resposta inflamatória na sepse grave (Bernard GR, et

al., 2001-PROWESS).

A proteína C é uma glicoproteína produzida pelos hepatócitos na dependência da

vitamina K e liberada na forma de zimogênio inativo. Este será ativado após ligar-se com o

receptor endotelial da proteína C e posteriormente ao complexo trombomodulina + trombina

(Esmon CT, et a., 1999). Trabalhos mostram ações da proteína C ativada como antitrombótico,

pró-fibrinolítico, anti-inflamatório e diminuindo a apoptose mediada por citocinas em células

endoteliais (Esmon CT, et al; 2001 e 2005. Joyce DE, et al., 2004).

Na prática clínica é utilizada a drotrecogina alfa (ativada). Esta corresponde à forma

recombinante da proteína C, produzida por linhagem de células de mamífero, que receberam

os genes humanos responsáveis por esta proteína (Dhainaut JF, et al., 2004) posteriormente

ativada por processo que utiliza trombina bovina (Fuerst W. 2004).

O estudo PROWESS, publicado em 2001, avaliou a drotrecogina alfa (ativada) na

sepse grave. Trata-se de um estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado e

multicêntrico com avaliação de 840 pacientes no grupo placebo contra 850 no tratado. Os

resultados evidenciaram uma redução no risco absoluto de morte de 6,1% (p=0.005) e

trouxeram este medicamento para o centro das discussões sobre a terapêutica na sepse grave.

Demonstrou-se, no entanto, um maior risco de sangramento no grupo tratado 3,5% contra 2%

no grupo de pacientes não tratados (p=0.06).

Com uma base teórica e eficácia comprovada, o uso da drotrecogina alfa (ativada) foi

aprovado para a prática clínica em 2001 pela agência fiscalizadora americana, a Food and

Drug Administration (FDA) e a européia, European Agency for the Evaluation of Medicinal

Products (EMEA). Marco relevante em seu processo de aceitação foi a sua inclusão nas

12

recomendações da Campanha Sobrevivendo a Sepse de 2004 (Dellinger RP, et al., 2004).

Este projeto coordenado pelo Dr. Phillip Dellinger com o apoio de onze organizações médicas

de grande importância internacional, objetiva desenvolver normas de conduta na sepse grave e

no choque séptico para uso prático do médico à beira do leito, bem como diminuir a

mortalidade.

Informações da FDA mostraram, no entanto, haver controvérsias na aprovação da

drotrecogina alfa (ativada). Metade dos membros do comitê avaliador apontou problemas no

estudo PROWESS, sendo solicitado novos trabalhos para confirmação da decisão (Eichacker

PQ, et al., 2006).

Em 2005 foi publicado um novo estudo multicêntrico de braço único e aberto, com 2435

pacientes, o ENHANCE (Vincent JL, et al., 2005), com mortalidade de 25,3%, no qual ficou

evidente a maior eficácia da droga quando utilizada em curto espaço de tempo a partir da

primeira falência orgânica. Assim, quando a drotrecogina alfa (ativada) foi utilizada com

intervalo menor ou igual do que 24h após a primeira falência orgânica a mortalidade foi de

22,9%, enquanto com intervalo entre 24 e 48h a mortalidade foi de 27,4%, p=0.01. Entretanto,

nos pacientes com APACHE II menor do que 25 a mortalidade foi maior ou igual ao grupo

placebo do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001). Dentro do grupo com maior

mortalidade estavam contidos os pacientes cirúrgicos com escores mais baixos de APACHE II.

Também foi observado sangramento severo em 3,6% dos pacientes.

No mesmo ano foi publicado o estudo ADRESS (Abraham E, et al., 2005) com o

objetivo de avaliar a droga em pacientes com “baixo risco de morte”, sendo este indicado por

APACHE II menor do que 25. Este foi um estudo randomizado, duplo cego e placebo

controlado, com 1297 pacientes recebendo placebo e 1316 recebendo a drotrecogina alfa

(ativada). A mortalidade foi de 17% no placebo e de 18,5% nos tratados. Ocorreu maior

freqüência de sangramento entre os que receberam a droga (2,4%) quando comparado aos

que receberam placebo (1,2%). O estudo foi interrompido antes do seu término por futilidade.

O mesmo tendo ocorrido no estudo que avaliou a droga em pacientes pediátricos (Kylat RI, et

al., 2006).

Em 2005, em editorial na Critical Care Medicine, Dr. J. Christopher Farmer, da “Mayo

Clinic College of Medicine”, fez críticas importantes às conclusões obtidas pelo estudo

13

ENHANCE (Vincent JL, et al., 2005), destacando o questionamento quanto a validade do uso

do grupo placebo do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) para fins de comparação e

obtenção de análise estatística.

Em outubro de 2006 os doutores Peter Eichacker, Charles Natanson e Robert Danner,

publicaram na “New England Journal of Medicine”, um artigo com fortes críticas a posição de

drotrecogina alfa (ativada) na “Campanha Sobrevivendo à Sepse”, chegando a sugerir

interesses comerciais como sua motivação.

Como fator complicador a maioria das comissões de ética não têm permitido estudo de

comparação de placebo contra a drotrecogina alfa (ativada), por considerarem esta uma

“terapia estabelecida”.

Especialistas em todo o mundo consideram necessária a realização de mais estudos

randomizados, duplo-cegos, placebo controlados e multicêntricos, visando confirmar ou não a

eficácia da droga (Eichacker PQ, et al., 2005).

Uma forma de obter dados sobre a drotrecogina alfa (ativada) são os trabalhos que

utilizam as informações provenientes da prática clínica diária sobre o uso da droga fora das

condições mais restritas de um estudo de fase III. Esta análise amplia as informações, que

embora percam força de evidência científica pela falta de uma metodologia mais controlada e

esquematizada, tem sua importância justamente por permitir a observação da droga em

situação da prática médica cotidiana. Há também a importância de se conhecer dados

regionais, que permitam uma comparação crítica com as práticas mundiais e de outras regiões

com situação sócio-econômica, cultural e genética diversa (Fang XM, et al., 1999).

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Baseado nas informações

obtidas pela análise dos prontuários médicos dos pacientes que receberam drotrecogina alfa

(ativada) no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade

do Recife.

Segundo informações do fabricante, na região metropolitana da cidade do Recife foram

realizados 119 pedidos da droga neste período. Conseguimos analisar os prontuários de 110

destes pacientes. Destes, três pacientes não iniciaram a infusão da drotrecogina alfa (ativada),

14

três prontuários não apresentavam condições de se obter as informações minimamente

necessárias, dois pacientes tiveram infusão da droga suspensa por ordem do médico

assistente por discordar da indicação e dois pacientes estavam recebendo a droga pela

segunda vez no mesmo internamento, sendo então considerada apenas a primeira utilização.

Restaram 100 pacientes para a análise.

Todos os pacientes iniciaram a infusão da drotrecogina alfa (ativada) na dose de

24μg/Kg/h com intenção de completar 96h de infusão em unidades de terapia intensiva, tendo

todos recebido a indicação pela equipe da unidade e/ou do médico assistente. Sendo o início

da infusão o critério de inclusão no estudo.

Os pacientes foram oriundos de sete hospitais da região metropolitana do Recife.

Sendo 99 pacientes de seis hospitais privados terciários e um de hospital público terciário.

Foi observado o período desde a admissão na unidade de terapia intensiva, até 28 dias

após a infusão da droga ou óbito, se ocorrido antes.

Foram descritos dados demográficos: sexo e idade.

Foram coletados dados clínicos: diagnóstico de admissão, co-morbidades (diabetes

mellitus, cardiopatia, obesidade, neoplasia maligna, insuficiência renal crônica, doença

hepática crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da imunodeficiência adquirida,

trombofilia), se clínico ou cirúrgico (submetido a qualquer procedimento cirúrgico no período),

foco da infecção (pulmonar, urinário, abdominal, pele e subcutâneo, corrente sanguínea), se

infecção nosocomial (iniciada com mais de 48h de internação hospitalar), presença de choque

séptico (com uso de drogas vasoativas), disfunção miocárdica aguda (documentada por

ecocardiograma ou cateter em artéria pulmonar) e distúrbio de coagulação (plaquetopenia

<100.000/µl, elevação de 2 X o basal do INR na ausência de droga que justifique, TTPA > 2

X o basal, na ausência de uso concomitante de medida que justifique a alteração). Também foi

observada a identificação do agente etiológico da sepse responsável pela indicação da

drotrecogina alfa (ativada).

Foram coletados dados de gravidade: dosagem de lactato em mmol/L no início e

término da droga, APACHE II (Knaus WA, et al., 1985) e SOFA (Vincent JL, et al. 1998; Arts

DG; et al., 2005) no início da infusão, tendo por base as 24h que a precederam.

15

Foram coletados dados da terapêutica: tempo decorrido entre a documentação da

primeira falência orgânica (pelo SOFA) e início da droga, uso de insulina contínua quando de

descontrole glicêmico (quando mais de dois hemogluco testes maiores do que 150mg% nas

24h) com o objetivo de manter os níveis de glicemia entre 80 e 150 mg%, uso de hidrocortisona

endovenoso (100 mg de 8/8h ou 50 mg de 6/6h) para tratamento do choque, diferença entre

ganhos e perdas de fluidos nas primeiras 24h de choque séptico, se a drotrecogina alfa

(ativada) foi interrompida temporariamente e se completou as 96h de infusão.

Foram também coletadas informações sobre sangramento severo, definido como

hemorragia intracraniana, necessidade de três ou mais concentrados de hemácias ao dia por

dois dias consecutivos, ou sangramento que acarrete risco de morte definido como tal pelo

médico assistente ou equipe da UTI. O período observado foi desde o início da infusão da

drotrecogina alfa (ativada) até 24h após sua suspensão definitiva.

Por último foram observados os dados sobre o desfecho: óbito ou vivo.

No cálculo do APACHE II e do SOFA para variáveis não medidas no dia específico foi

considerado o valor das 24h anteriores e todos os dados laboratoriais e clínicos não

informados foram registrados como normais. Para avaliação do estado neurológico pela escala

de Glasgow nos pacientes sedados foi definido o estado anterior à sedação.

As definições de infecção foram baseadas nos critérios do NNISS (National Nosocomial

Infection Surveillance System) e no diagnóstico dos médicos assistentes. A definição de sepse

grave foi à presença de sepse associada à disfunção orgânica, hipoperfusão ou hipotensão,

sendo sinais de hipoperfusão, mas não se limitando apenas a eles, a acidose láctica, a oligúria

e as alterações agudas do estado mental. A definição de choque séptico foi à presença de

sepse induzindo hipotensão não responsiva a ressuscitação hídrica adequada com sinais de

hipoperfusão ou o uso de drogas vasopressoras (Levy MM, et al., 2003

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.).

Tomando por base o desfecho, óbito ou vivo aos 28 dias, os pacientes foram divididos

em dois grupos, com o objetivo de identificar potenciais fatores prognósticos. As variáveis

contínuas tiveram suas médias avaliadas para sua relação com o desfecho pelo teste t de

student. A identificação de possíveis fatores de risco para o desfecho foi realizada através de

três etapas. Na primeira, foi avaliada a possível associação entre cada fator isolado e o

16

http://home.mdconsult.com/das/journal/view/66235068-4/N/13060016?ja=346185&PAGE=1.html&sid=550761253&source=MI&SEQNO=3


desfecho, antes as variáveis contínuas foram categorizadas. Na segunda etapa foi escolhido o

modelo inicial de regressão logística, composto por todos os fatores que, na primeira etapa,

apresentaram um nível de significância observado (valor p) menor que 0,20, conforme

recomendação de Hosmer e Lemeshow. Na terceira etapa, utilizou−se o método “stepwise”,

para identificar o modelo final de regressão, ou seja, identificar os fatores de risco que

apresentaram associação conjunta e individual com o desfecho. Na análise dos dados foi

utilizado o “software” Stata 9.2 SE.

COMISSÃO DE ÉTICA

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital

Agamenon Magalhães da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco e registrado na

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da

Saúde sob o número FR 93597.

RESULTADOS

Cinqüenta e três por cento dos pacientes eram do sexo feminino e 56% tinham idade

menor do que 65 anos (Tabela 1).

Foco abdominal foi o mais freqüente com 48%, seguido do respiratório com 28%,

urinário com 11% e pele e subcutâneo com 9%. Trinta e três por cento das infecções foram de

origem nosocomial (Tabela 1).

Cinqüenta e dois por cento dos pacientes eram cirúrgicos (Tabela 1).

Entre as co-morbidades destacam-se pela maior prevalência as cardiopatias (27%),

diabetes mellitus (24%) e obesidade (13%). Merecendo ainda consideração: neoplasia maligna

(9%), neoplasia maligna “não controlada” (6%), passado de transplante hepático (1%) e

insuficiência renal crônica (6%), em tratamento dialítico (4%) (Tabela 1).

Um paciente tinha diagnóstico de traumatismo crânio encefálico.

Um paciente tinha quadro demencial avançado e 92 anos, tendo o caso provocado

discussão e dúvidas na equipe assistente quanto à agressividade do tratamento.

Choque séptico com uso de drogas vasoativas ocorreu em 98% dos pacientes e

insuficiência respiratória com uso de ventilação mecânica em 97%. Foi observada disfunção

17

miocárdica aguda pela sepse em 30% dos pacientes, tendo todos feito uso de dobutamina

como droga inotrópica positiva. Distúrbio de coagulação ocorreu em 56% dos pacientes

(Tabela 2).

Dentre os critérios de gravidade observou-se: APACHE II com média de 25,6 ± 4,7;

com 29% dos pacientes apresentado escore menor do que 25; a média do SOFA foi de 9,2 ±

2,5 tendo 99% dos pacientes apresentado duas ou mais falências quando do início da infusão;

lactato inicial (dados apenas de 71% dos pacientes) de 4,13 ± 1,94 mmol/L e ao final da

infusão (dados apenas de 61% dos pacientes) de 3,5 ± 3,94 mmol/L (Tabela 2).

Em 38 pacientes foi identificado o agente causador da sepse responsável pela

indicação da drotrecogina alfa (ativada). Estes agentes foram: bactérias gram negativas (20),

bactérias gram positivas (14), e fungos (4).

Noventa e sete pacientes apresentaram descontrole glicêmico, destes apenas 62

(63,9%) tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa (Tabela 2).

Dos 98 pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas apenas 60 (61%)

utilizaram hidrocortisona nas doses de 200 ou 300 mg ao dia, dividida em quatro ou três doses

ao dia (Tabela 2).

A diferença entre ganhos e perdas de fluidos nas primeiras 24h de choque séptico foi

positiva em 4320 ± 2035 ml. Tendo variado de + 600 ml até + 9400 ml em 24h (Tabela 2).

A interrupção temporária da droga ocorreu em 32% dos casos (Tabela 2).

O tempo decorrido entre a primeira falência e o início da droga foi menor ou igual a 24h

em 45% dos casos, maior do que 24h e menor ou igual a 48h em 35% e maior do que 48h em

20% (Tabela 2). Dos pacientes que iniciaram com mais do que 48h onze eram cirúrgicos (21%

dos pacientes cirúrgicos) e nove eram clínicos (19% dos pacientes clínicos).

Apenas 62% dos pacientes completaram as 96h preconizadas de infusão total da droga

(Tabela 2), sendo que dos 38 pacientes que não completaram, a grande maioria (34 pacientes)

foi por terem falecido durante a infusão e apenas quatro pacientes tiveram a suspensão da

droga relacionada a outras causas (dois por distúrbio de coagulação e dois por sangramento).

Houve sangramento classificado como severo em nove pacientes (9%). Cinco destes

pacientes eram cirúrgicos. Tendo havido dois óbitos relacionados a sangramento, ambos no

grupo cirúrgico (Tabela 3).

18

Desfecho para óbito ocorreu em 57% dos pacientes. Se forem retirados os 20

pacientes que iniciaram a drotercogian alfa (ativada) com mais de 48h da primeira falência

orgânica a freqüência de morte fica em 52,5%. Dos 57 óbitos, 55 foram diretamente

relacionados com a sepse, apenas dois morreram em decorrência de sangramento.

A análise das variáveis contínuas pelo teste t de student, mostrou diferença significativa

nos valores de lactato inicial e final, APACHE II inicial, e tempo em horas entre a primeira

falência orgânica e o início da droga. Em todas estas variáveis o grupo com desfecho letal

apresentou médias mais elevadas (Tabela 4).

A análise estatística das variáveis isoladas com relação ao risco de morte mostrou

diferença significativa em: níveis maiores do que 2,5 mmol/L de lactato inicial e final, o quarto

quartil do APACHE II, segundo, terceiro e quarto quartiles do SOFA, o maior número de

falências orgânicas, o não uso de corticóide para tratamento do choque séptico e a presença

de distúrbio de coagulação (Tabelas 5 e 6).

Na análise multivariada foi observado que o lactato final (ao final da infusão da

drotrecogina alfa ativada) maior do que 2,5 mmol/L está relacionado ao desfecho desfavorável

com OR ajustado de 11,5 (IC 95% de 2,6 a 51,6) e p=0,001. Também foi observado maior risco

de morte nos pacientes clínicos com OR ajustado de 4,8 (IC 95% de 1,1 a 21,3) e p=0,04.

Todas as outras variáveis não apresentaram diferença significativa estatisticamente.

19

TABELAS

Tabela1. Características epidemiológicas e clínicas dos pacientes. N= 100

média ± desvio padrão N(%) Sexo: feminino 53 (53) masculino 47 (47) Idade em anos 60 ± 18,2 Idade < 65 anos 56 (56) Idade ≥ 65 anos 44 (44) Tipo de paciente: clínico 48 (48) cirúrgico 52 (52) Foco primário da infecção: respiratório 28 (28) urinário 11 (11) abdominal 48 (48) pele e subcutâneo 09 (9) corrente sanguínea 02 (2) outros 02 (2) Infecção nosocomial 33 (33) Co-morbidades e situações clínicas especiais:

cardiopatia 27 (27) diabetes mellitus 24 (24) obesidade 13 (13) neoplasia maligna 09 (9) insuficiência renal crônica 06 (6) hepatopatia crônica 05 (5) SIDA* 01 (1) Doença pulmonar obstrutiva crônica 04 (4) Fator V-Leiden 01 (1)

gestante 01 (1) *SIDA = síndrome da imunodeficiência adquirida.

20

Tabela 2. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas. N=100 média ± desvio padrão N (%)

APACHE II início 25,63 ± 4,68 APACHE II início: <25 29 (29) ≥25 71 (71) APACHE II início quartiles : 0 a 16 04 (4) 17 a 21 14 (14) 22 a 26 29 (29) ≥ 27 53 (53) SOFA início 9,2 ± 2,53 SOFA início quartiles: 0 a 7 21 (21) 8 a 9 36 (36) 10 a 12 37 (37) >12 06 (6) Número de disfunções orgânicas no início da infusão: 1 01 (1) 2 15 (15) 3 21 (21) 4 34 (34)

5 21 (21) 6 08 (8)

Lactato inicial média em mmol/L 4,13 ± 1,94 Lactato ao final média em mmol/L 3,5 ± 3,94

Distúrbio de coagulação 56 (56) Ventilação mecânica 97 (97) Uso de vasopressores 98 (98) Disfunção miocárdica 30 (30) Uso de corticóide 60 (61) Uso de insulina endovenosa 62 (63.9) Interrupção temporária da droga 32 (32) *Δ T da primeira disfunção para início da droga:

<24h 45(45) 24 a 48h 35 (35)

>48h 20 (20) **Δ hídrico nas 24h de choque +4320 ± 2035 ml *Δ T = tempo em horas ** Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos

21

Tabela 3. Episódios de sangramento severo em 100 pacientes em uso de drotrecogina alfa (ativada) N(%) óbito vivos p N(%) N(%) Sangramento severo 09 (9) 07 (7) 02 (2) 0,293 Sangramento severo em pacientes cirúrgicos 05 (5) 03 (3) 02 (2) Sangramento severo em pacientes clínicos 04 (4) 04 (4) 00 (0) Sítio do sangramento severo: intra-abdominal 02 (2) 01 (1) 01 (1) intra-torácico 02 (2) 02 (2) 00 (0) genito-urinário 01 (1) 01 (1) 00 (0) pele e subcutâneo 02 (2) 01 (1) 01 (1) intracraniano 01 (1) 01 (1) 00 (0) indeterminado 01 (1) 01 (1) 00 (0) Tabela 4. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos óbito vivo média ± desvio padrão média ± desvio padrão p APACHE II início 26,88 ± 4,32 23,98 ± 4,6 0,002 SOFA início 10,07 ± 2,53 8,05 ± 2,05 0,224 Lactato inicial em mmol/L: 4,76 ± 1,99 3,4 ± 1,6 0,003

Lactato ao final em mmol/L: 5,75 ± 4,94 2,39 ± 1,6 < 0,001

*Δ hídrico nas 24h de choque 4169 ± 1884 ml 4530 ± 2263 ml 0,410 **Δ T 48.17 ± 47,36 37,05 ± 41,17 < 0,001

* Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos **Δ T = tempo em horas da primeira disfunção orgânica para o início da droga.

22

Tabela 5. Características epidemiológicas e clínicas de pacientes mortos comparados a pacientes vivos óbito vivos N (%) N(%) p Total 57 (57) 43(43) Sexo: feminino 24 (51,1) 23 (48,9) 0,259 masculino 33 (62,3) 20 (37,7) Idade em anos: média ± desvio padrão 61.72 ± 17.34 57.77 ± 19.23 < 65 anos 32 (57,1) 24 (42,9) 0,974 ≥ 65 anos 25 (56,8) 19 (43,2) Tipo de paciente: clínico 31 (64,6) 17 (35,4) 0,141 cirúrgico 26 (50) 26 (50) Foco primário da infecção: 0,084

abdominal 29 (60,4) 19 (39,6) respiratório 17 (60,7) 11 (39,3) urinário 02 (18,2) 09 (81,8) pele e subcutâneo 06 (66,7) 03 (33,3) corrente sanguínea e outros 03 (75) 01 (25) Co-morbidades e situações clínicas especiais: cardiopatia 14 (51,9) 13 (48,1) 0,527 diabetes mellitus 16 (66,7) 08 (33,3) 0,251 obesidade 07 (53,8) 06 (46,2) 0,805

neoplasia maligna 05 (55,6) 04 (44,4) 0,927 insuficiência renal crônica 04 (66,7) 02 (33,3) 0,697 hepatopatia crônica 01 (20) 04 (80) 0,162 SIDA* 01 (100) 00 (0) DPOC** 03 (75) 01 (25) 0,631 fator V-Leiden 00 (0) 01 (100) gestante 00 (0) 01 (100)

* SIDA = síndrome da imunodeficiência adquirida * DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica

23

Tabela 6. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos óbito vivo p N(%) N(%) APACHE II início 0,260 < 25 14 (48,3) 15 (51,7) ≥ 25 43 ( 60,6) 28 (39,4) APACHE II início quartiles <0,001 De 0 a 21 * 09 (50) 09 (50) 22 a 26 09 (31) 20 (69) ≥ 27 39 (73,6) 14 (26,4) SOFA início quartiles <0,001 0 a 7** 05 (23,8) 16 (76,2) 8 a 9 20 (55,6) 16 (44,4) 10 a >12 32 (76,2) 14 (26,4) Número de disfunções orgânicas no início da infusão 0,048 ≤2 09 (50) 09 (50) >2 e ≤4 32 (58,2) 23 (41,8) >4 e ≤6 20 (69) 09 (31) Lactato inicial em mmol/L: 0,023

≤ 2,5 mmol/L 4 (26,7) 11 (73,3) > 2,5 mmol/L 34 (60,7) 22 (39,3)

Lactato ao final em mmol/L: <0,001

≤ 2,5 mmol/L 05 (18,5) 22 (81,5) > 2,5 mmol/L 24 (70,6) 10 (29,4)

Distúrbio de coagulação 37 (66,1) 19 (33,9) 0,039 Ventilação mecânica 57 (58,8) 40 (41,2) Uso de vasopressores 56 (57,1) 42 (42,9) 1 Disfunção miocárdica 20 (66,7) 10 (33,3) 0,201 Uso de corticóide 29 (48,3) 31 (51,7) 0,032 Uso de insulina endovenosa 32 (51,6) 30 (48,4) 0,284 Interrupção temporária da droga 17 (53,1) 15 (46,9) 0,591 Δ T em horas da primeira disfunção p/ início da droga: 0,146

<24h 22 (48,9) 23 (51,1) 24 a 48h 20 (57,1) 15 (42,9)

>48h 15 (75) 05 (25)

Completou 96h de infusão 23 39

* foram somados o primeiro e segundo quartiles para possibilitar a análise estatística ** foram somados o terceiro e quarto quartiles para possibilitar a análise estatística

24

DISCUSSÃO

Noventa e oito por cento dos pacientes deste trabalho estavam no estágio de choque

séptico e consequentemente apresentaram elevada mortalidade (57%). Mais da metade dos

pacientes era cirúrgico (52%), o que foi responsável pelo predomínio do foco abdominal (48%).

Só foram resgatados dados sobre o agente etiológico da sepse em 38 pacientes. Quando

comparadas as médias de tempo entre a primeira falência orgânica e o início da droga

observa-se um maior tempo no subgrupo que faleceu, com diferença significativa. Os critérios

de gravidade: lactato ao início e ao final da infusão da drotrecogina alfa (ativada) e APACHE II

tiveram médias significativamente mais elevadas no subgrupo com desfecho para óbito quando

comparados aos que sobreviveram.

Os pacientes que usaram drotrecogina alfa (ativada), nesta amostra, mantiveram alto

índice de mortalidade. Vinte por cento dos pacientes iniciaram a droga tardiamente com mais

de 48h da primeira falência orgânica documentada. Houve elevado número de sangramentos

severos (9%) e apenas 62% dos pacientes completaram as 96h de infusão da droga.

O desenho de estudo escolhido possui intrinsecamente vieses de seleção e de

confundimento, por envolver pequenos grupos extremamente selecionados. Devido ao caráter

retrospectivo apresenta pouco valor para estudo de prognóstico e relação de causa e efeito. A

falta do grupo controle para comparação, dificulta conclusões. Entretanto podem-se realizar

comparações quanto às características de subgrupos (p.ex. desfecho favorável ou não).

Outro complicador é a obtenção da informação depender exclusivamente da análise

em retrospecto de prontuários. Desta forma, fica na dependência das impressões e dados

registrados por terceiros em momentos passados sem o compromisso de seguirem protocolos

prévios e unificados, acarretando risco de perda e vieses de interpretação.

A ausência de resultados estatisticamente significantes pode decorrer do número

reduzido de casos avaliados.

No presente estudo os valores médios do APACHE II e SOFA foram muito próximos

aos observados nos estudos PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) e ENHANCE (Vincent JL;

et al., 2005). No entanto, quando se avalia a porcentagem de pacientes em uso de drogas

vasoativas observa-se grande diferença com 61% no estudo PROWESS e 74% no estudo

ENHANCE contra 98% no nosso estudo. A diferença é ainda maior quando comparada ao

25

estudo ADRESS (Abraham E; et al., 2005), que avaliou pacientes de menor gravidade pelo

APACHE ll, com apenas 47,9% dos pacientes utilizando drogas vasoativas. O mesmo ocorre

quando se compara a freqüência de pacientes utilizando ventilação mecânica: 73% no estudo

PROWESS, 82% no estudo ENHANCE e 56,3% no estudo ADRESS contra 97% no nosso

estudo. Os números acima apontam para uma tendência de maior gravidade em nossos

pacientes, caracterizada pelo pior prognóstico dos casos de choque séptico (Gullo A, et al.,

2006).

Nosso estudo identificou um alto índice de mortalidade (57%), muito semelhante ao

obtido por Koury JC; et al. em 2006 no Recife-PE, que demonstraram 64% de mortalidade no

choque séptico e Silva E; et al. em 2004 nas regiões sul e sudeste do Brasil, que evidenciaram

mortalidade de 52,2% nos pacientes sépticos com choque. Do mesmo modo Sales Jr JÁ; et al.

em 2006 avaliando casos de sepse em todo o Brasil identificaram mortalidade global de 65,3%

nos pacientes acometidos por choque séptico. Estudos americanos relatam mortalidade de

60% no choque séptico (Alberti C et al., 2003) e dados europeus descrevem mortalidade de

54,1%, para este mesmo tipo de paciente (Vincent JL, et al., 2006). Estas comparações

permitem afirmar que estamos próximos a média nacional e mundial de mortalidade no choque

séptico, porém ao mesmo tempo podem apontar para a não efetividade da drotrecogina alfa

(ativada).

A falta de dados nacionais publicados sobre o uso da drotrecogina alfa (ativada) obriga

a utilizar como base para comparações os grandes trabalhos internacionais.

Avaliando os critérios de exclusão dos estudos PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) e

ENHANCE (Vincent JL; et al., 2005) observa-se as seguintes diferenças: o nosso trabalho teve

um por cento de paciente submetido a transplante de fígado, seis por cento com neoplasia

maligna “não controlada”, um por cento de pacientes com sérias reservas a tratamento

agressivo, um por cento gestante, quatro por cento com insuficiência renal crônica em

tratamento dialítico e um por cento com alto risco de sangramento (traumatismo crânio

encefálico). Totalizando 14% de pacientes que estariam excluídos destes grandes estudos.

Estas diferenças, embora sem significado estatístico, podem estar relacionadas aos resultados

que apontam para ausência de ação favorável da drotrecogina alfa (ativada) em nosso

trabalho. Dhainaut JF et al em 2003 e Macias W L. et al em 2004 relataram e destacaram,

26

respectivamente, as alterações feitas no protocolo original do estudo PROWESS (Bernard GR,

et al., 2001) visando diminuir a mortalidade por causas “não relacionadas à sepse nos 28 dias

de observação”. Trabalhos têm demonstrado a importância das co-morbidades como fatores

determinantes para uma evolução desfavorável da sepse e desfecho dos pacientes para óbito

(Esper AM, et al., 2006. Pittet D, et al., 2006). Assim os 14% de pacientes portadores de

doenças ou estados clínicos excluídos dos grandes trabalhos podem ter comprometido o

desfecho e favorecido o óbito, entretanto refletem a população com maior propensão a

desenvolver sepse grave. A diferença entre as populações das amostras dos grandes trabalhos

e da prática diária já foi apontada por alguns autores (Warren H. S, et al., 2002).

Os dados deste trabalho mostram elevada proporção de pacientes cirúrgicos (52%),

contra menor proporção observada no estudo PROWESS (31%) (Bernard GR, et al., 2001) e

no estudo ENHANCE (41%) (Vincent JL; et al., 2005). Os dados também divergem de estudos

epidemiológicos sobre sepse no Brasil e no mundo. Sales Jr JÁ, et al. em 2006 relataram que

32,8% dos pacientes com sepse eram cirúrgicos no Brasil, Angus CD, et al. em 2001 nos

Estados Unidos observaram que 28,6% dos pacientes com sepse eram cirúrgicos e Vincent JL,

et al. em 2006 descreveram que 43% dos pacientes com sepse na Europa eram cirúrgicos. No

entanto, a maior proporção de pacientes cirúrgicos não parece ter tido influência na elevada

mortalidade observada neste estudo. Foi observada a tendência do desfecho favorável ser

mais freqüente nos pacientes cirúrgicos que receberam a droga quando comparados aos

clínicos. Tal achado está de acordo com uma revisão recente da literatura que demonstra boa

eficácia da droga em pacientes cirúrgicos graves (Barie PS; et al., 2006. Payen D, et al., 2006).

Por fim, o fato de o paciente possuir quadro cirúrgico não se relacionou com retardo do

tratamento (21% dos pacientes cirúrgicos contra 19% dos pacientes clínicos), o que poderia

ocorrer pelo receio de sangramento relacionado ao uso da drotrecogina alfa (ativada) neste tipo

de paciente (Barie PS, et al., 2006).

Quando analisado o foco infeccioso primário neste estudo, onde predominou o foco

abdominal com 48%, observa-se outra diferença com relação a dados nacionais e

internacionais. Angus CD, et al., em 2001 nos Estados Unidos relataram a maior prevalência

de foco respiratório acometendo 42% dos pacientes com sepse, já Vincent JL; et al em 2006 na

Europa descreveram foco respiratório como primário entre 64% e 80% na dependência de a

27

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Pittet+D%22%5BAuthor%5D

infecção ter sido adquirida fora ou dentro de uma unidade de terapia intensiva,

respectivamente. Estas diferenças são relevantes uma vez que dados gerais apontam para

maior mortalidade na sepse com foco primário respiratório (Angus CD, et al., 2001). O que nos

faz questionar, quais seriam os índices de mortalidade deste trabalho se tivesse havido

predomínio de infecções respiratórias como foco primário?

O baixo número de dados sobre o agente etiológico dos quadros de sepse grave neste

estudo pode ter decorrido do não registro dos resultados de culturas de forma rotineira nos

prontuários, uma vez que os dados obtidos foram conseguidos com dificuldade junto aos

laboratórios de microbiologia de cada serviço. Estes baixos números comprometem a

relevância de sua discussão.

Os critérios de inclusão do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) determinavam

um tempo máximo de 24h da primeira falência orgânica para inclusão no estudo e no máximo

mais 24h para início da drotrecogina alfa (ativada), totalizando período nunca maior do que

48h. No estudo ENHANCE (Vincent JL; et al., 2005), além de não haver pacientes que

iniciaram o tratamento após 48h da primeira falência orgânica, ao se comparar a efetividade da

droga quando iniciada antes ou após 24h desta falência, foi observado redução significativa da

mortalidade com o início precoce da drotrecogina alfa (ativada). Assim, o fabricante recomenda

o seu inicio com no máximo 48h de intervalo da primeira falência orgânica. No entanto neste

trabalho vinte por cento dos pacientes iniciaram infusão da droga com mais de 48h do início da

primeira falência orgânica, este dado mostra o uso da droga fora das indicações preconizadas,

o que leva ao questionamento quanto ao conhecimento ou dificuldades na operacionalidade de

das equipes médicas para o uso desta droga. O início do uso da drotrecogina alfa (ativada)

com mais de 48h da primeira falência orgânica, parece apontar no nosso trabalho para maior

mortalidade (OR 3,14), porém a análise estatística foi sem significância (IC 0,97 a 10,9 com

p=0,146), talvez devido ao número reduzido da amostra. Quando comparadas as médias de

tempo entre a primeira falência orgânica e o início da droga observa-se um maior tempo no

subgrupo que faleceu, com diferença significativa (apenas no teste t), corroborando com o que

foi dito anteriormente. Deve ser observado que o processo de agravamento da sepse é uma

evolução de disfunções orgânicas em diversos níveis (Alberti C, et al 2003 e 2005, Russell JA,

2006, Howell e Thisherman 2006) e uma vez ultrapassado determinado ponto, não se

28

consegue mais a mesma eficácia na modulação pretendida com uma droga. Esta conclusão é

válida mesmo para medicações de inquestionável eficácia, como o uso de antibióticos corretos

(Kumar A; et al., 2006). No entanto, mesmo se forem retirados os 20 pacientes que iniciaram a

drotercogian alfa (ativada) com mais de 48h da primeira falência orgânica o índice de

mortalidade no nosso trabalho fica em 52,5%, ainda elevado e próximo ao índice de

mortalidade descrito por Silva E; et al. em 2004 para pacientes com choque séptico.

A observação de que os critérios de gravidade: lactato ao início e ao final da infusão da

drotrecogina alfa (ativada) e APACHE II tiveram médias significativamente mais elevadas no

subgrupo com desfecho para óbito quando comparados aos que sobreviveram, concorda com

dados de inúmeros trabalhos que apontam estas variáveis como relacionadas à gravidade a ao

risco de morte (Chittock DR, et al., 2004; Abraham E; et al., 2005; Shapiro NI, et al., 2005).

A ocorrência de sangramento severo em nove por cento dos pacientes deste trabalho é

elevada quando comparada a sua freqüência nos estudos PROWESS (3,5%) (Bernard GR, et

al., 2001), ENHANCE (3,6%) (Vincent JL; et al., 2005) e ADRESS (2,4%) (Abraham E; et al.,

2005), tendo sido utilizado critérios semelhantes para classificação do sangramento. A causa

desta diferença não parece ser o número proporcionalmente maior de pacientes cirúrgicos

(9,6% dos pacientes cirúrgicos sangraram contra 8,3% dos pacientes clínicos)

reconhecidamente mais propensos a sangramentos (Barie PS; et al., 2006). Talvez os

diferentes critérios de exclusão permitiram um número proporcionalmente maior de pacientes

neste trabalho com co-morbidades que facilitam a ocorrência de sangramento. No entanto a

análise estatística, com o número pequeno desta amostra, não permite relacionar qualquer

fator de risco com sangramento severo.

Apenas 62% dos pacientes neste trabalho completaram as 96h de infusão

preconizadas para a drotrecogina alfa (ativada), sendo semelhante aos dados de Spriet I, et al.,

que em 2006 publicaram que 65,2% de pacientes completaram o tempo preconizado de

infusão da droga em um hospital terciário na Bélgica. Chama à atenção a escassez de

informações publicadas sobre a proporção de pacientes que alcançam este período de tempo

de infusão da droga e dados comparativos sobre sua relação com o desfecho desfavorável.

A análise dos resultados deste trabalho não permite indicar diferenças claras entre os

grupos de desfecho favorável ou não, assim como não permite uma avaliação definitiva quanto

29

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Spriet+I%22%5BAuthor%5D

a efetividade da drotrecogina alfa (ativada). No entanto a informação obtida permite conhecer

em que pacientes está sendo utilizada a drotrecogina alfa (ativada). Com isto este trabalho não

responde, mas aponta para algumas questões:

- qual a efetividade da drotrecogina alfa (ativada) nas condições cotidianas de uma UTI,

sem as restrições dos critérios de exclusão e inclusão observados nos grandes trabalhos?

- quais os critérios de exclusão e inclusão utilizados na prática diária dos diversos

serviços?

- qual o ponto de equilíbrio entre as normas orientadas pelos “consensos” e as

demandas de “beira de leito”?

- as equipes de terapia intensiva estão preparadas para utilizar a drotrecogina alfa

(ativada)?

- a falta de evidencias claras do beneficio da droga, aponta para a necessidade de

novos trabalhos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo controlados?

30

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Abraham E, Reinhart K, Opal S, et al: Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290(2): 238-47. Abraham E, Laterre PF, Garg R, et al: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005; 353(13): 1332-41. Alberti C, Brun-Buisson C, Goodman SV, et al: Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(1): 77-84. Alberti C, Brun-Buisson C, Chevret S, et al: Systemic inflammatory response and progression to severe sepsis in critically ill infected patients. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(5): 461-8. Alves-Filho JC, Freitas A, Russo M, et al: Toll-like receptor 4 signaling leads to neutrophil migration impairment in polimicrobial sepsis. Crit Care Med 2006; 34: 461-470. Angus CD, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1309. Arts DG, Keizer NF, Vroom MB, et al: Reliability and accuracy of Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scoring. Crit Care Med 2005; 33(9): 1988-93.

Barie PS, Hydo LJ, Shou J, Eachempati SR. Efficacy and safety of drotrecogin alfa (activated) for the therapy of surgical patients with severe sepsis. Surg Infect (Larchmt) 2006; 7 Suppl 2: S77-80.

Bernard GR, Ely EW, Wright TJ, et al: Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis. Crit Care Med 2001; 29:2051–2059

Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699–709 (PROWESS). Chittock DR; Dhingra VK; Ronco JJ, et al: Severity of illness and risk of death associated with pulmonary artery catheter use. Crit Care Med 2004; 32(4): 911-5. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32(3): 858-73. Dhainaut JF, Laterre PF, LaRosa SP, et al: The clinical evaluation committee in a large multicenter phase 3 trial of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis (PROWESS): Role, methodology, and results. Crit Care Med 2003 ; 31 : 2291–2301. Dhainaut JF, Yan SB, Caessens YE, et al: Protein C/activated protein C pathway: overview of clinical trial results in severe sepsis. Crit Care Med 2004; 32(5 Suppl): S194-201. Eichacker PQ, Danner RL, Suffredine AF, et al: Reassessing recombinant human activated protein C for sepsis: time for a new randomized controlled trial. Crit Care Med 2005; 33(10): 2426-8. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL: Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. N Engl J Med 2006; 355(16): 1640-2. Eisele B, Lamy M, Thijis LG, et al: Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Med 1998; 24(7): 663-72.

31

http://home.mdconsult.com/das/journal/view/66235068-4/N/13826052?sid=550761253&source=MI&SEQNO=20










http://home.mdconsult.com/das/guideline/view/66306621-2/N/14432397?sid=551408213&source=MI&summaryresults=true&SEQNO=1











Esmon CT, Gu JM, Xu J, et al: Regulation and functions of the protein C anticoagulant pathway. Haematologica 1999; 84: 363–368. Esmon CT: Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001; 86(1): 51-6. Esmon CT: Protein C anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation. Crit Care Med 2001; 29(7 Suppl): S48-51; discussion 51-2. Esmon CT: The protein C pathway. Chest 2003; 124(3 Suppl): 26S-32S. Esmon CT: The interactions between inflammation and coagulation. Br J Haematol 2005; 131(4): 417-30. Esper AM, Moss M, Lewis CA, et al: The role of infection and comorbidity: Factors that influence disparities in sepsis. Crit Care Med 2006; 34(10): 2576-82. Fang XM, Schroder S, Hoeft A, et al: Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: Interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis. Crit Care Med 27.1330-1334.1999. Farmer JC: Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis: A “journal club” review of the global ENHANCE trial. Crit Care Med 2005 Oct; 33(10); 2428-2431. Fuerst W. Recombinant activated protein C. Crit Care Med 2004; 32(1): 311-2. Gullo A, Bianco N, Berlot G: Management of severe sepsis and septic shock: challenges and recommendations. Crit Care Clin 2006; 22(3): 489-501. Howell G, Thisherman SA: Management of Sepsis. Surg Clin North Am 2006; 86(6); 1523-1539. Joyce DE, Nelson DR, Grinnell BW: LeuKocyte and endothelial cell interactions in sepsis: Relevance of the protein C pathway. Crit Care Med 2004;32[suppl.]: S280-286. Kylat RI, Ohlsson A: Recombinant human activated protein C for severe sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2006; 10:2:CD005385.

Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, et al: APACHE II: A severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818–829. Kumar A; Roberts D; Wood KE; et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34(6): 1589-96. Koury JC, Lacerda HR, Barros AJ. Characteristics of Septic Patients in an Intensive Care Unit of a Tertiary Private Hospita from Recife, northeast of Brazil. RBTI 2006; 18(1): 52-58. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31(4): 1250-6. Liaw PC: Endogenous protein C activation in patients with severe sepsi. Crit Care Med 2004; 32[suppl.]: S 214-218. Macias WL, Vallet B, Bernard GR, et al: Sources of variability on the estimate of treatment effect in the PROWESS trial: implications for the design and conduct of future studies in severe sepsis. Crit Care Med 2004; 32(12): 2385-91. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al: The epidemiology of sepsis in the United States from 1979through2000. N Engl J Med 2003; 348(16): 1546-54.

32








http://home.mdconsult.com/das/journal/view/66508161-4/N/15805726?ja=498493&PAGE=1.html&sid=553037266&source=&SEQNO=1



http://home.mdconsult.com/das/clinics/view/66500619-2/N/16384837?sid=552987459&source=MI&summaryresults=true&SEQNO=2

http://home.mdconsult.com/das/clinics/view/66500619-2/N/16384837?sid=552987459&source=MI&summaryresults=true&SEQNO=2











Opal SM: Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3); S55. Payen D, Sablotzki A, Barie PS, et al: International integrated database for the evaluation of severe sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surgical cohort. Surgery 2006; 140(5):726-39. Pittet D, Thievent B, Wenzel RP, et al: Importance of pre-existing co-morbidities for prognosis of septicemia in critically ill patients. Intensive Care Med. 1993; 19(5):265-72. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early -Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock

Goal. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377.

Russell JA: Management of sepsis. N Engl J Med 2006; 355(16): 1699-713. Sales Jr JÁ, David CM, Hatum R, et al. An Epidemiological Study of Sepsis in Intensive Care Units. Sepsis Brazil Study. RBTI 2006; 18(1): 9-17 Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, et al: Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study). Crit Care 2004; 8(4): R251-60. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, et al: Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Ann Emerg Med 2005; 45(5): 524-8. Spriet I, Meersseman W, Wilmer A, et al: Evaluation of drotrecogin alpha use in a Belgian university hospital. Pharm World Sci 2006; 28(5):290-5. Texereau J; Pene F; Chiche JD; et al: Importance of hemostatic gene polymorphisms for susceptibility to and outcome of severe sepsis. Crit Care Med 2004; 32(5 Suppl): S313-9. Vervloet MG, Thijs LG, Hack CE: Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost 1998; 24(1): 33-44. Vincent JL, Mendonca A, Cantraine F, et al: Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: Results of a multicenter, prospective study.Crit Care Med 1998; 26(11): 1793-800. Vincent JL; Bernard GR; Beale R; et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005; 33(10); 2266-2277. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al: Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006; 34(2): 344-53. Warren H. S., Suffredini A. F., Eichacker P. Q., et al: Risks and Benefits of Activated Protein C Treatment for Severe Sepsis. N Engl J Med 2002; 347:1027-1030, Sep 26, 2002.

33


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17084715&query_hl=5&itool=pubmed_docsum

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Pittet+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Thievent+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Wenzel+RP%22%5BAuthor%5D

http://content.nejm.org/cgi/content/short/345/19/1368





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Spriet+I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Meersseman+W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Wilmer+A%22%5BAuthor%5D









ARTIGO II - ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS UTILIZADAS EM PACIENTES

COM SEPSE GRAVE QUE FIZERAM USO DE DROTRECOGINA ALFA

(ATIVADA) NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO

METROPOLITANA DO RECIFE

Cristiano Augusto Hecksher*

RESUMO

A utilização de novas tecnologias nas unidades de terapia intensiva aponta para uma melhoria da morbimortalidade pela sepse nas últimas décadas. Existem estratégias que dependem apenas da organização da equipe de cuidados intensivos para sua implementação. Este trabalho objetiva descrever a aplicação prática de condutas terapêuticas atualmente preconizadas pela maioria dos autores que estudam a sepse (controle rígido da glicemia, uso de corticóide no choque séptico, uso de inotrópicos positivos na disfunção miocárdica da sepse e reposição hídrica vigorosa) num grupo de pacientes com sepse grave submetidos ao uso de drotrecogina alfa (ativada). Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Foram avaliados cem pacientes com sepse grave no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade do Recife. Noventa e sete pacientes apresentaram descontrole da glicemia, destes apenas 62 (63,9%) tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa. Dos 98 pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas apenas 60 (61%) utilizaram hidrocortisona. Dos trinta pacientes que tiveram disfunção miocárdica aguda atribuída à sepse, todos fizeram uso de dobutamina como droga inotrópica positiva. O delta hídrico nas primeiras 24h de choque séptico foi positivo em 4320 ± 2035 ml. Dos 57 óbitos, 55 foram diretamente relacionados com a sepse. A análise dos dados traz o questionamento sobre o quanto os pacientes estão se beneficiando de estratégias terapêuticas relativamente novas que apontam para benefícios com baixo custo e risco. Descritores: sepse grave, corticoide, glicemia, choque séptico, disfunção miocárdica. ABSTRACT The use of new technologies in critical care units is related with an improvement in the morbimortality of sepsis. There are strategies that only depend of the organization in critical care units for their implementation. This study objective was describe the practical application of therapeutical behaviors currently proposed by the majority of the authors who study sepsis. We studied the glicemic control, use of hydrocortisone in septic shock, use of inotropic therapy in the myocardial dysfunction of sepsis and fluid therapy in a group of patients with severe sepsis submitted to the use of drotrecogina alpha (activated). The study was a descriptive, retrospective, series of cases. One hundred patients had been evaluated, during the period from January 2003 to October 2006 in the city of Recife (Brazil). Ninety seven patients had uncontrolled glycemic levels, of these only 62 (63.9%) had rigid control with use of continue infusion of insulin. Of the 98 patients with septic shock in use of vasopressors only 60 (61%) of them had used hydrocortisone. Of the thirty patients with myocardial dysfunction of sepsis, all had made use of dobutamina as positive inotropic drug. The fluid balance in first 24h of septic shock was positive in 4320 ± 2035 ml. Of the 57 deaths, 55 directly had been related with sepsis. The analysis of our data brings the question on how much the patients have had the benefit of relatively new therapeutical strategies. Keywords: severe sepsis, hydrocortisone, glicemic, septic shock, myocardial dysfunction. * Médico Intensivista. Mestrando de Medicina Tropical – Universidade Federal de Pernambuco.

34

INTRODUÇÃO

O melhor conhecimento da fisiopatologia da sepse permitiu o desenvolvimento

de novas estratégias para os tratamentos desta síndrome. A utilização de novas tecnologias

nas unidades de terapia intensiva é responsável por uma diminuição no número relativo de

mortes pela sepse nas últimas décadas, porém devido ao aumento de sua incidência o número

absoluto de mortes por esta síndrome tem aumentado a cada ano (Martin GS, et al., 2003).

O tratamento de uma síndrome complexa como a sepse, com características próprias

em cada paciente, é um desafio. Sua apresentação clínica inclui os quadros de sepse, sepse

grave, choque séptico até a falência de múltiplos órgãos, que correspondem a diferentes

estágios de gravidade da doença (Alberti C. et al., 2005). Há dificuldade de conseguir

evidências sólidas que comprovem o benefício ou não de drogas e condutas. Esta dificuldade é

uma das responsáveis pelo período longo de tempo entre a pesquisa e a prática clínica. Não

basta um trabalho com evidências favoráveis a determinado tratamento, é necessário

comprovar estes primeiros achados e posteriormente levar as novas tecnologias para a “beira

do leito”. A sucessão de trabalhos ora mostrando evidências favoráveis e ora negando-as,

embora faça parte da evolução do conhecimento, é um complicador. Assim estabelecer

condutas terapêuticas padronizadas exige grande esforço e tempo. Um exemplo deste esforço

é a campanha Sobrevivendo a Sepse (Dellinger RP, et al., 2004). Esta campanha embora

apresente alguns de seus pontos sujeitos a crítica (Eichacker P, et al., 2006) é um marco pela

tentativa de organizar o conhecimento e orientar condutas no tratamento da sepse.

Porém antes mesmo das estratégias propostas pela campanha, os estudos nos quais

ela se baseia já mostravam que algumas medidas de baixo custo, que dependem apenas da

organização da equipe de cuidados intensivos para sua implementação, apresentavam

efetividade comparável ou mesmo superior às medidas de custo elevado.

Um primeiro exemplo são os trabalhos de Van den Bergh G, et al. que desde 2001 vêm

relatando que o controle rígido dos níveis de glicemia (entre 80 e 110 mg%) com utilização de

insulina contínua poderia diminuir a mortalidade de pacientes internados em unidades de

cuidados intensivos. Sendo este resultado extrapolado para pacientes com sepse.

Outra área de estudo é o papel da insuficiência adrenal absoluta ou relativa em

pacientes com choque séptico dependente de drogas vasoativas (Rothwell PM, et al., 1991;

35

Chrousos GP, 1995; Moran JL, et al., 1995; Soni A, et al., 1995). Vários trabalhos têm

comparando hidrocortisona com placebo em pacientes com choque séptico (Bollaert PE, et al

1998; Annane D, et al., 2004; Annane D, et al., 2006). O uso da hidrocortisona pode estar

relacionado à melhora das condições hemodinâmicas no choque séptico. Porém a efetividade

na melhora da sobrevida é controversa. Vários são os esquemas propostos para reposição de

corticoide, bem como é controverso qual subgrupo de pacientes teriam benefício com seu uso.

A ressuscitação hídrica, principalmente nas primeiras seis horas do quadro de sepse

grave, tem impacto na redução da mortalidade como demonstrado por Rivers, et al., em 2001.

Com a diminuição do tônus vascular e aumento da permeabilidade capilar, muitos pacientes

continuam a necessitar de suporte agressivo de reposição hídrica nas primeiras 24h de

instalação da sepse (Dellinger, et al., 2004).

A disfunção miocárdica na sepse já estuda por Parrillo JE et al. desde 1985 tem sido

comum (Maeder M, et al., 2006). O uso de drogas inotrópicas para tratamento desta disfunção

é preconizado, baseado em trabalhos que mostram melhora da sobrevida com medidas que

aumentem a oferta de oxigênio aos tecidos, se esta oferta estivar abaixo do normal (Hayes M

A, et al., 1994; Gattinoni L, et al., 1995).

Nosso trabalho objetiva descrever a aplicação prática de condutas terapêuticas

atualmente preconizadas pela maioria dos autores que estudam a sepse, que são: controle da

glicemia, uso de corticóide no choque séptico, uso de inotrópicos positivos na disfunção

miocárdica da sepse e reposição hídrica vigorosa num grupo de pacientes com sepse grave

submetidos ao uso de drotrecogina alfa (ativada).

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Baseado nas informações

obtidas pela análise dos prontuários médicos dos pacientes que receberam drotrecogina alfa

(ativada) no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade

do Recife. Tendo sido analisados 100 pacientes.

Os pacientes foram oriundos de sete hospitais da região metropolitana do Recife.

Sendo 99 pacientes de seis hospitais privados terciários e um de hospital público terciário.

36

Foi observado o período desde a admissão na unidade de terapia intensiva, até 28 dias

após a infusão da drotrecogina alfa (ativada) ou óbito, se ocorrido antes.

Os dados demográficos coletados foram: sexo e idade.

Os dados clínicos observados foram: diagnóstico de admissão, co-morbidades

(diabetes mellitus, cardiopatia, obesidade, neoplasia maligna, insuficiência renal crônica,

doença hepática crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da imunodeficiência

adquirida, trombofilia), se clínico ou cirúrgico (submetido a qualquer procedimento cirúrgico no

período), foco da infecção (pulmonar, urinário, abdominal, pele e subcutâneo, corrente

sanguínea), se infecção nosocomial (iniciada com mais de 48h de internação hospitalar),

presença de choque séptico (com uso de drogas vasoativas), disfunção miocárdica aguda

(documentada por ecocardiograma ou cateter em artéria pulmonar) e distúrbio de coagulação

(plaquetopenia <100.000/µl, elevação de 2 X o basal do INR na ausência de droga que

justifique, TTPA > 2 X o basal, na ausência de uso concomitante de medida que justifique a

alteração). Agente etiológico da sepse responsável pela indicação da drotrecogina alfa

(ativada).

Foram coletados os seguintes dados de gravidade: dosagem de lactato em mmol/L no

início e término da drotrecogina alfa (ativada), APACHE II (Knaus WA, et al., 1985) e SOFA

(Vincent JL, et al., 1998; Arts DG; et al., 2005) no início da infusão, tendo por base as 24h que

a precederam.

Os dados da terapêutica coletados foram: uso de insulina contínua quando de

descontrole glicêmico (quando mais de dois hemogluco testes maiores do que 150mg% nas

24h) com o objetivo de manter os níveis de glicemia entre 80 e 150 mg%, uso de hidrocortisona

endovenoso (100 mg de 8/8h ou 50 mg de 6/6h) para tratamento do choque, a diferença entre

ganhos e perdas hídricas (delta hídrico) nas primeiras 24h de choque séptico.

Por fim foram descritos os dados sobre o desfecho: óbito ou vivo.

No cálculo do APACHE II e do SOFA para variáveis não medidas no dia específico foi

considerado o valor das 24h anteriores e todos os dados laboratoriais e clínicos não

informados foram registrados como normais. Para avaliação do estado neurológico pela escala

de Glasgow nos pacientes sedados foi definido o estado anterior à sedação.

37

As definições de infecção foram baseadas nos critérios do NNISS (National Nosocomial

Infection Surveillance System) e no diagnóstico dos médicos assistentes. A definição de sepse

grave foi a presença de sepse associada à disfunção orgânica, hipoperfusão ou hipotensão,

sendo sinais de hipoperfusão, mas não se limitando apenas a eles, a acidose láctica, a oligúria

e as alterações agudas do estado mental. A definição de choque séptico foi à presença de

sepse induzindo hipotensão não responsiva a ressuscitação hídrica adequada com sinais de

hipoperfusão ou o uso de drogas vasopressoras (Levy MM, et al., 2003

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.).

Tomando por base o desfecho, óbito ou vivo aos 28 dias, os pacientes foram divididos

em dois grupos, com o objetivo de identificar potenciais fatores prognósticos. As variáveis

contínuas tiveram suas médias avaliadas para sua relação com o desfecho pelo teste t de

student. A identificação de possíveis fatores de risco para o desfecho foi realizada através de

três etapas. Na primeira, foi avaliada a possível associação entre cada fator isolado e o

desfecho, antes as variáveis contínuas foram categorizadas. Na segunda etapa foi escolhido o

modelo inicial de regressão logística, composto por todos os fatores que, na primeira etapa,

apresentaram um nível de significância observado (valor p) menor que 0,20, conforme

recomendação de Hosmer e Lemeshow. Na terceira etapa, utilizou−se o método “stepwise”,

para identificar o modelo final de regressão, ou seja, identificar os fatores de risco que

apresentaram associação conjunta e individual com o desfecho. Na análise dos dados foi

utilzado o “software” Stata 9.2 SE.

COMISSÃO DE ÉTICA

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital

Agamenon Magalhães da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco e registrado na

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da

Saúde sob o número FR 93597.

RESULTADOS

Cinqüenta e três por cento dos pacientes eram do sexo feminino e 56% tinham idade

menor do que 65 anos (Tabela 1).

38



Foco abdominal foi o mais freqüente com 48%, seguido do respiratório com 28%,

urinário com 11% e pele e subcutâneo com 9%. Trinta e três por cento das infecções foram de

origem nosocomial (Tabela 1).

Cinqüenta e dois por cento dos pacientes eram cirúrgicos (Tabela 1).

Entre as co-morbidades destacam-se pela maior prevalência as cardiopatias (27%), a

diabetes mellitus (24%) e a obesidade (13%). Merecendo ainda consideração: neoplasia

maligna (9%) e insuficiência renal crônica (6%), em tratamento dialítico (4%) (Tabela1).

Choque séptico com uso de drogas vasoativas ocorreu em 98% dos pacientes e

insuficiência respiratória com uso de ventilação mecânica em 97%. Foi observada disfunção

miocárdica aguda pela sepse em 30% dos pacientes e distúrbio de coagulação em 56%

(Tabela 2).

Dentre os critérios de gravidade observou-se: APACHE II com média de 25,6 ± 4,7;

com 29% dos pacientes apresentado escore menor do que 25; a média do SOFA inicial foi de

9,2 ± 2,5 tendo 99% dos pacientes apresentado duas ou mais falências quando do início da

infusão; lactato inicial (dados apenas de 71% dos pacientes) de 4,13 ± 1,94 mmol/L e ao final

da infusão (dados apenas de 61% dos pacientes) de 3,5 ± 3,94 mmol/L (Tabela 2).

Em 38 pacientes foi identificado o agente causador da sepse responsável pela

indicação da drotrecogina alfa (ativada). Estes agentes foram: bactérias gram negativas (20),

bactérias gram positivas (14), e fungos (4).

Dos trinta pacientes que tiveram disfunção miocárdica aguda atribuída à sepse, todos

fizeram uso de dobutamina como droga inotrópica positiva.

A análise das variáveis contínuas pelo teste t de student, mostrou diferença significativa

nos valores de lactato inicial e final, APACHE II inicial. Em todas estas variáveis o grupo com

desfecho letal apresentou médias mais elevadas (Tabela 3).

Noventa e sete pacientes apresentaram descontrole glicêmico, destes apenas 62

(63,9%) tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa. Neste grupo 32

(51,6%) faleceram. Dos 35 pacientes que tinham indicação, mas não foram submetidos ao

controle rígido da glicemia, 22 (62,9%) faleceram. Assim na avaliação da possível associação

entre cada fator isolado e o desfecho para óbito, o controle rígido da glicemia não teve impacto

significativo no desfecho com p=0,284 (Tabela 5).

39

Dos 98 pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas apenas 60 (61%)

utilizaram hidrocortisona nas doses de 200 ou 300 mg ao dia dividido em quatro ou três doses.

Destes, 29 (48,3%) morreram. Dos 38 pacientes com indicação, mas que não receberam a

hidrocortisona 28 (73,7%) morreram. Na avaliação da possível associação entre cada fator

isolado e o desfecho para óbito o não uso de corticóide foi significativamente associado ao

óbito com p=0,032 (Tabela 5).

A diferença entre ganhos e perdas de fluidos (delta hídrico) nas primeiras 24h de

choque séptico foi positiva em 4320 ± 2035 ml. Tendo variado de + 600 ml até + 9400 ml em

24h (Tabela 3). Não houve diferença estatística entre as médias de delta hídrico dos grupos

com desfecho para óbito ou não.

Desfecho para óbito ocorreu em 57% dos pacientes. Dos 57 óbitos, 55 foram

diretamente relacionados com a sepse.

Além do não uso de corticoíde para tratamento do choque séptico, a analise estatística

das variáveis isoladas com relação ao risco de morte mostrou diferença significativa, apenas

nas seguintes variáveis: níveis maiores do que 2,5 mmol/L de lactato inicial e final, o maior

número de falências orgânicas e a presença de distúrbio de coagulação (Tabela 4 e 5).

Na análise multivariada foi observado que o lactato final (ao final da infusão da

drotrecogina alfa ativada) maior do que 2,5 mmol/L está relacionado ao desfecho desfavorável

com OR ajustado de 11,5 (IC 95% de 2,6 a 51,6) e p=0,001. Também foi observado maior risco

de morte nos pacientes clínicos com OR ajustado de 4,8 (IC 95% de 1,1 a 21,3) e p=0,04.

Todas as outras variáveis não apresentaram diferença significativa estatisticamente na análise

multivariada, inclusive a não utilização do corticóide no choque séptico.

40

TABELAS

Tabela1. Características epidemiológicas e clínicas dos pacientes. N= 100

média ± desvio padrão N(%) Sexo: feminino 53 (53) masculino 47 (47) Idade em anos 60 ± 18,2 Idade < 65 anos 56 (56) Idade ≥ 65 anos 44 (44) Tipo de paciente: clínico 48 (48) cirúrgico 52 (52) Foco primário da infecção: respiratório 28 (28) urinário 11 (11) abdominal 48 (48) pele e subcutâneo 09 (9) corrente sanguínea 02 (2) outros 02 (2) Infecção nosocomial 33 (33) Co-morbidades e situações clínicas especiais:

cardiopatia 27 (27) diabetes mellitus 24 (24) obesidade 13 (13) neoplasia maligna 09 (9) insuficiência renal crônica 06 (6) hepatopatia crônica 05 (5) SIDA* 01 (1) Doença pulmonar obstrutiva crônica 04 (4) Fator V-Leiden 01 (1)

gestante 01 (1) *SIDA= síndrome da imunodeficiência adquirida

41

Tabela 2. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas. N=100 média ± desvio padrão N (%)

APACHE II início 25,63 ± 4,68 APACHE II início: <25 29 (29) ≥25 71 (71) APACHE II início quartis : 0 a 16 04 (4) 17 a 21 14 (14) 22 a 26 29 (29) ≥ 27 53 (53) SOFA início 9,2 ± 2,53 SOFA início quartis: 0 a 7 21 (21) 8 a 9 36 (36) 10 a 12 37 (37) >12 06 (6) Número de disfunções orgânicas no início da infusão: 1 01 (1) 2 15 (15) 3 21 (21) 4 34 (34)

5 21 (21) 6 08 (8)

Lactato inicial média em mmol/L 4,13 ± 1,94 Lactato ao final média em mmol/L 3,5 ± 3,94

Distúrbio de coagulação 56 (56) Ventilação mecânica 97 (97) Uso de vasopressores 98 (98) Disfunção miocárdica 30 (30) Uso de corticóide 60 (61) Uso de insulina endovenosa 62 (63.9) Δ* hídrico nas 24h de choque +4320 ± 2035 ml * Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos Tabela 3. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos óbito vivo média ± desvio padrão média ± desvio padrão p APACHE II início 26,88 ± 4,32 23,98 ± 4,6 0,002 SOFA início 10,07 ± 2,53 8,05 ± 2,05 0,224 Lactato inicial em mmol/L: 4,76 ± 1,99 3,4 ± 1,6 0,003

Lactato ao final em mmol/L: 5,75 ± 4,94 2,39 ± 1,6 < 0,001

*Δ hídrico nas 24h de choque +4169 ± 1884 ml +4530 ± 2263 ml 0,410

* Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos

42

Tabela 4. Características epidemiológicas e clínicas de pacientes mortos comparados a pacientes vivos óbito vivos N (%) N(%) p Total 57 (57) 43(43) Sexo: feminino 24 (51,1) 23 (48,9) 0,259 masculino 33 (62,3) 20 (37,7) Idade em anos: média ± desvio padrão 61.72 ± 17.34 57.77 ± 19.23 < 65 anos 32 (57,1) 24 (42,9) 0,974 ≥ 65 anos 25 (56,8) 19 (43,2) Tipo de paciente: clínico 31 (64,6) 17 (35,4) 0,141 cirúrgico 26 (50) 26 (50) Foco primário da infecção: 0,084

abdominal 29 (60,4) 19 (39,6) respiratório 17 (60,7) 11 (39,3) urinário 02 (18,2) 09 (81,8) pele e subcutâneo 06 (66,7) 03 (33,3) corrente sanguínea e outros 03 (75) 01 (25) Co-morbidades e situações clínicas especiais: cardiopatia 14 (51,9) 13 (48,1) 0,527 diabetes mellitus 16 (66,7) 08 (33,3) 0,251 obesidade 07 (53,8) 06 (46,2) 0,805

neoplasia maligna 05 (55,6) 04 (44,4) 0,927 insuficiência renal crônica 04 (66,7) 02 (33,3) 0,697 hepatopatia crônica 01 (20) 04 (80) 0,162 SIDA* 01 (100) 00 (0) DPOC** 03 (75) 01 (25) 0,631 fator V-Leiden 00 (0) 01 (100) gestante 00 (0) 01 (100)

* SIDA = síndrome da imunodeficiência adquirida * DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica

43

Tabela 5. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos. óbito vivo p N(%) N(%) APACHE II início 0,260 < 25 14 (48,3) 15 (51,7) ≥ 25 43 ( 60,6) 28 (39,4) Número de disfunções orgânicas no início da infusão 0,048 ≤2 09 (50) 09 (50) >2 e ≤4 32 (58,2) 23 (41,8) >4 e ≤6 20 (69) 09 (31) Lactato inicial em mmol/L: 0,023

≤ 2,5 mmol/L 4 (26,7) 11 (73,3) > 2,5 mmol/L 34 (60,7) 22 (39,3)

Lactato ao final em mmol/L: <0,001

≤ 2,5 mmol/L 05 (18,5) 22 (81,5) > 2,5 mmol/L 24 (70,6) 10 (29,4)

Distúrbio de coagulação: 0,039 sim 37 (66,1) 19 (33,9) não 20 (45,5) 24 (54,5) Ventilação mecânica: _ sim 57 (58,8) 40 (41,2) não 0 (0) 03(100) Uso de vasopressores: 1 sim 56 (57,1) 42 (42,9) não 01 (50) 01 (50) Disfunção miocárdica: 0,201 sim 20 (66,7) 10 (33,3) não 37 (52,9) 33 (47,1) Uso de corticóide: 0,032 sim 29 (48,3) 31 (51,7) não 28 (73,7) 10 (26,3) Uso de insulina endovenosa: 0,284 sim 32 (51,6) 30 (48,4) não 22 (62,9) 13 (37,1)

44

DISCUSSÃO

Inicialmente se destaca a gravidade dos pacientes estudados neste trabalho, sendo a

quase totalidade de pacientes com choque séptico.

Noventa e sete pacientes apresentaram descontrole glicêmico, apenas 63,9% destes

tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa. Dos 98 pacientes com

indicação para uso de corticóide no choque séptico apenas 60 (61%) o utilizaram. Trinta

pacientes tiveram disfunção miocárdica aguda atribuída à sepse e todos fizeram uso de

dobutamina como droga inotrópica positiva. O delta hídrico nas primeiras 24h de choque

séptico foi positivo em 4320 ± 2035 ml.

O desenho de estudo escolhido possui intrinsecamente vieses de seleção e de

confundimento, por envolver pequenos grupos extremamente selecionados. Devido ao caráter

retrospectivo apresenta pouco valor para estudo de prognóstico e relação de causa e efeito. A

falta do grupo controle para comparação, dificulta conclusões. Entretanto podem-se realizar

comparações quanto às características de subgrupos (p.ex. desfecho favorável ou não).

Outro complicador é a obtenção da informação depender exclusivamente da análise

em retrospecto de prontuários. Desta forma, fica na dependência das impressões e dados

registrados por terceiros em momentos passados sem o compromisso de seguirem protocolos

prévios e unificados, acarretando risco de perda e vieses de interpretação.

A ausência de resultados estatisticamente significantes pode decorrer do número

reduzido de casos avaliados.

Na sepse observa-se resistência à insulina e hiperglicemia, sendo ambas relacionadas

a eventos adversos. A insulina além de controlar a hiperglicemia também tem efeito anti-

inflamatório (Dandona P, et al., 2005), anti-apoptótico e anti-coagulante (Langouche L, et al.,

2006). No outro extremo a hiperglicemia é pró-coagulante, pró-apoptótica, aumenta os riscos

de infecção prejudicando a ação de neutrófilos, além de dificultar a cicatrização (Ling PR, et.,

2005). Em 2001 Van den Berghe et al publicaram um estudo controlado, randomizado sobre o

controle rígido da glicemia (80 a 110 mg%) em unidade de terapia intensiva para pacientes

cirúrgicos e observaram redução significativa de morbidade, representada por menos episódios

de sepse, polimioneuropatia do paciente crítico e falências orgânicas. Também observou

diminuição da mortalidade (4,6 contra 8% nos controles) no subgrupo de pacientes com tempo

45

de internação na unidade de cuidados intensivos maior do que cinco dias. Uma análise

posterior utilizando regressão logística multivariada mostrou maior importância em controlar a

glicemia do que na oferta de insulina (Van den Berghe G, et al., 2003). Algumas limitações do

primeiro estudo são: a inclusão de grande número de pacientes no pós-operatório de cirurgias

cardíacas, a baixa gravidade dos pacientes e a maioria estar recebendo nutrição parenteral em

concomitância ao uso da insulina endovenosa. Mesmo assim o uso intensivo de insulina

ganhou popularidade pelo baixo custo, relativa segurança e resultados satisfatórios. O estudo

de Finney SJ, et al de 2003 também mostrou resultados favoráveis com o uso de insulina para

controle rígido da glicemia. Um segundo estudo de Van den Berghe G, et al em 2006 só

mostrou diminuição da mortalidade em pacientes que permaneceram três ou mais dias na

unidade de cuidados intensivos, com diminuição também da morbidade, esta em todos os

pacientes. A campanha Sobrevivendo a Sepse (Dellinger RP; et al., 2004) preconiza o uso de

insulina contínua para manter os níveis de glicemia menores do que 150 mg%, com

monitorização freqüente a fim de evitar hipoglicemia. No entanto dois estudos que avaliavam o

mesmo tema o VISEP e o GLUCONTROL foram suspensos precocemente por futilidade

(Beishuizen A. 2006). No nosso estudo apenas 62 (63,9%), dos 97 pacientes com descontrole

glicêmico tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa. Na análise

estatística a possível associação deste fator isolado e o desfecho para óbito não teve impacto

significativo com p=0,284. A gravidade dos nossos pacientes aponta para uma permanência

maior do que três ou cinco dias de internamento em unidade de cuidados intensivos, estando

assim no grupo com maior benefício com uso de esquema para controle rígido da glicemia. A

falta de resultado significante estatisticamente pode estar relacionado ao número reduzido de

casos avaliados e/ou a não operacionalização completa do protocolo (uso de doses baixas de

insulina levando a maior tempo para o controle glicêmico). Outro ponto que merece discussão

e que apenas 63,9% dos pacientes com indicação estavam sob esquema terapêutico, o que

pode sugerir uma necessidade de maior atenção por parte das equipes de cuidados intensivos

em adotar uma estratégia de baixo custo e baixo risco, que a despeito de críticas, é efetiva na

redução da morbidade e pode ser efetiva na redução da mortalidade do paciente com sepse.

O trabalho de Bollaert PE et al de 1998 mostrou que doses baixas de hidrocortisona em

pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas provocavam melhora significativa

46

na hemodinâmica com efeito benéfico também na sobrevida. Posteriormente Annane D, et al

em 2002 em trabalho controlado multicêntrico e randomizado mostraram novamente melhora

significativa na hemodinâmica com redução da mortalidade em pacientes com choque séptico

e insuficiência adrenal relativa (elevação ≤ 9μg/dl no cortisol após 30 a 60 minutos da

administração de 250 μg de ACTH - hormônio adrenocorticotrófico). A partir do conceito de

que a insuficiência adrenal relativa esta presente em elevada porcentagem de pacientes com

choque séptico (Chrousos GP, 1995. Prigent H, et al 2004), o uso de corticóide voltou a ser

apontado como possivelmente benéfico nestes pacientes. Assim a campanha Sobrevivendo a

Sepse recomenda o uso de 200 a 300mg de hidrocortisona ao dia, dividido em quatro ou três

doses, em pacientes com choque séptico. A necessidade de teste de estímulo com ACTH para

avaliar a resposta das adrenais é sugerida, mas não enfatizada. Trabalho de Kortgen A, et al

de 2006 descreve o uso de hidrocortisona sem o teste de estímulo com o ACTH. Dos nossos

98 pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas apenas 60 (61%) utilizaram

hidrocortisona nas doses preconizadas. Nos que utilizaram o corticóide a mortalidade foi de

48,3%, nos que não utilizaram a mortalidade foi de 70%. Na avaliação da possível associação

de cada fator isolado e o desfecho para óbito o não uso de corticóide foi significativamente

associado ao óbito com p=0,032, porém na análise multivariada não se observou mais

diferença significativa. Este resultado muito provavelmente se deve ao número reduzido de

pacientes em nossa amostra. Outro dado importante a o uso relativamente baixo (61%) de

utilização da hidrocortisona no choque séptico em nossa amostra, o que pode ser devido às

dúvidas ainda existentes quanto a sua efetividade e riscos. Inicialmente o conceito de

insuficiência adrenal é controverso. Estudo recente (Hamrahian AH, et al., 2004) mostra que o

cortisol livre (fisiologicamente ativo) em pacientes com hipoalbuminemia (p.ex. sépticos)

responde com níveis normais ou elevados ao teste de estimulação com ACTH, enquanto que o

cortisol total, utilizado como parâmetro nos estudos anteriores, apresenta níveis subnormais.

Este achado aponta para a necessidade de novos trabalhos que avaliem o cortisol livre e não o

cortisol total em pacientes sépticos. O segundo ponto de questionamento é que apenas dois

trabalhos (Briegel J, et al., 1999 e Annane D, et al., 2004), com número pequeno de casos,

mostraram benefício do uso de corticóide reduzindo a demanda por vasopressores e apenas

um trabalho (Annane D, et al., 2002) com poder adequado apontou para benefício do

47

tratamento com corticóide apenas em pacientes que não responderam ao estímulo com ACTH

((elevação ≤ 9μg/dl no cortisol após 30 a 60 minutos da administração de 250 μg de ACTH).

Alteração da função miocárdica na sepse é comum. A prevalência varia conforme os

critérios adotados para diagnóstico. Cerca de 40 a 50% dos pacientes com sepse grave têm

alguma forma de disfunção aguda do ventrículo esquerdo (Krumar A, et al., 2000; Krumar A, et

al. 2001). Esta alteração é mediada por fatores presentes na circulação e ainda não bem

definidos. Alguns possíveis mediadores são: fator de necrose tumoral alfa e interleucina 1-β

(Parillo JE, et al., 1985 e Kumar A, et al., 1996). Inicialmente Parker MM, et al. em 1984,

descreveram a queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a tentativa de compensar

esta alteração pela dilatação deste ventrículo em pacientes com choque séptico, com melhor

prognóstico para os que apresentaram dilatação. Este melhor prognóstico foi questionado

pelos achados de Poelaert J, et al em 1997, porém o número reduzido de pacientes e diferença

de metodologia torna a comparação difícil. Há consenso de que a disfunção miocárdica esta

relacionada a pior sobrevida dos pacientes com sepse grave ou choque séptico, incluindo a

elevação de troponina como fator de mal prognóstico (Maeder M, et al 2006), sendo

preconizado o uso de droga inotrópico positivo para melhorar o desempenho ventricular

(Dellinger et al., 2004). A droga mais utilizada para tratamento da disfunção miocárdica pela

sepse é a dobutamina, sendo seu uso preconizado pela campanha Sobrevivendo a Sepse

(Dellinger et al., 2004). Há poucos trabalhos, com pequena casuística, que estudaram o uso de

levosimedan para tratamento da disfunção miocárdica na sepse, a maioria relata boa resposta

(Faivre V, et al., 2005 e Morelli A, et al 2006). Neste trabalho 30% dos pacientes (todos com

choque séptico) apresentaram disfunção miocárdica documentada por ecocardiograma ou

cateteres em artéria pulmonar, destes todos fizeram uso de dobutamina. Pode-se questionar a

porcentagem relativamente pequena quando observado a gravidade do grupo e o alto índice de

mortalidade, esta pode ser decorrente do baixo número de cateteres de artéria pulmonar

utilizado bem como a não realização de rotina do ecocardiograma para pacientes com choque

séptico.

O trabalho de Rivers E, et al. em 2001 demonstrou a importância da reposição hídrica

para pacientes com sepse grave, baseada em objetivos (pressão venosa central de 8 a 12

mmHg, pressão arterial média de ≥ 65 mmHg, débito urinário ≥ a 0,5 ml/kg/h e saturação

48

venosa central ≥ 70%) mostrou também a relevância da reposição precoce (primeiras 6h). O

nosso trabalho só avaliou o delta hídrico total das primeiras 24h de choque séptico, o que

dificulta a comparação com a estratégia de reposição hídrica agressiva e precoce preconizada

por Rivers E, et al. em 2001 e pela campanha Sobrevivendo a Sepse de 2004 (Dellinger et al.,

2004). Também não diferenciou a utilização de substâncias cristalóides ou colóides o que

prejudica as comparações internas. O que pode ser observado é a grande variação com

ganhos hídricos nas 24h que oscilaram de 600 a 9400ml. Esta amplitude de valores tanto pode

estar relacionada a heterogeneidade dos pacientes da amostra, como também a uma falta de

padronização na condução de reposição hídrica.

A revisão da literatura necessária a discussão e análise deste trabalho demonstra a

necessidade de continuar avançado nas pesquisas. Porém a análise dos dados obtidos traz

também o questionamento sobre o quanto os pacientes estão se beneficiando de estratégias

terapêuticas relativamente novas que apontam para benefícios com baixo custo e risco. Outros

autores já descreveram a não aplicação das estratégias terapêuticas da campanha

Sobrevivendo a Sepse (De Miguel-Yanes JM, et al. 2006). Quais seriam os motivos deste

atraso entre os resultados das pesquisas publicadas e a prática a “beira do leito”? Seria a

heterogenicidade de nossos pacientes? Seria a dúvida quanto à efetividade destas

estratégias? Ou seria a dificuldade de operacionalizar estas estratégias? No momento não se

pode responder a estas perguntas, mas elas devem gerar desconforto, pois as equipes de

terapia intensiva podem estar perdendo tempo e os seus pacientes podem estar perdendo uma

chance de melhora.

49

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Alberti C, Brun-Buisson C, Chevret S, et al: Systemic inflammatory response and progression to severe sepsis in critically ill infected patients. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(5): 461-8.

Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288(7): 862-71.

Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al: Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2004; 329(7464): 480.

Annane D, Sébille V, Bellissan E: Effect of low doses of corticosteroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006; 34(1): 22-30.

Arts DG, Keizer NF, Vroom MB, et al: Reliability and accuracy of Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scoring. Crit Care Med 2005; 33(9): 1988-93. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998; 26(4): 645-50 . Briegel J. Forst H, Haller M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999; 27(4): 723-32. Beishuizen A, Groeneveld J: Implementing strict glucose control: it is not that simple..., Crit Care Med 2006; 34(12): 3050-1. Chrousos GP. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston: The Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis and Immune-Mediated Inflammation. N Engl J Med 1995: 332: 1351-1362. Cunnion RE, Parrillo JE:Myocardial dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 1989; 5(1): 99-118. Dandona P: Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabtes, and inflammation. Circulation 2005; 111(11): 1448-54 Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32(3): 858-73. De Miguel-Yanes JM, Andueza-Lillo JA, González-Ramallo VJ: Failure to implement evidence-based clinical guidelines for sepsis at the ED. Am J Emerg Med 2006; 24(5): 553-9. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL: Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. N Engl J Med 2006; 355(16): 1640-2. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, et al: Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 2003; 290(15): 2041-7. Faivre V, Kaskos H, Callebert J, et al: Cardiac and renal effects of levosimendan, arginine vasopressin, and norepinephrine in lipopolysaccharide-treated rabbits. Anesthesiology 2005; 103(3): 514-21. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al:A Trial of Goal-Oriented Hemodynamic Therapy in Critically Ill Patients.N Engl J Med 1995; 333: 1025-32. Hamrahian AH Oseni TS; Arafah BM: Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med 2004; 350(16): 1629-38.

50














http://home.mdconsult.com/das/journal/view/66880661-4/O/8484259?sid=556133048&source=MI&SEQNO=41














Hayes M A,. Timmins A C, Yau E, et al: Elevation of Systemic Oxygen Delivery in the Treatment of Critically Ill Patients. N Engl J Med 1994; 330: 1717-22. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, et al: APACHE II: A severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818–829. Kumar A, Thota V, Dee L, et al: Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med 1996; 183(3): 949-58 Kumar A, Haery C, Parrillo J E: Myocardial dysfunction in septic shock. Crit Care Clin 2000; 16(2): 251-87. Kumar A; Haery C; Parrillo JE: Myocardial dysfunction in septic shock: Part I. Clinical manifestation of cardiovascular dysfunction. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001; 15(3): 364-76. Kumar A; Haery C; Parrillo JE: Myocardial dysfunction in septic shock: Part II. Role of cytokines and nitric oxide. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001; 15(4): 485-511. Kortgen A, Niederprüm P, Bauer M, et al:Implementation of an evidence-based "standard operating procedure" and outcome in septic shock. Crit Care Med 2006; 34(4): 943-9. Langouche L , Van den BergheG: Glucose metabolism and insulin therapy. Crit Care Clin 2006; 22(1): 119-29, vii. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31(4): 1250-6. Ling PR; Smith RJ; Bistrian BR. Hyperglycemia enhances the cytokine production and oxidative responses to a low but not high dose of endotoxin in rats.Crit Care Med 2005; 33(5): 1084-9. Maeder M, Fehr T, Rickli H, et al:Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides. Chest 2006; 129(5): 1349-66 Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al: The epidemiology of sepsis in the United States from 1979through2000. N Engl J Med 2003; 348(16): 1546-54. Moran JL, Chapman MJ, O'Fathartaigh MS, et al: Hypocortisolemia and adrenocortical responsiveness at onset of septic shock. Intensive Care Med 1995; 20:489-495. Morelli A, Teboul JL, Maggiore SM, et al: Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome: a pilot study. Crit Care Med 2006; 34(9): 2287-93. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al: Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100(4): 483-90. Parrillo JE Cardiovascular dysfunction in septic shock: new insights into a deadly disease. Int J Cardiol 1985; 7(3): 314-21. Poelaert J, Declerck C, Vogelaers D, et al: Left ventricular systolic and diastolic function in septic shock. Intensive Care Med 1997; 23(5): 553-60. Prigent H, Maxime V, Annane D, et al: Science review: mechanisms of impaired adrenal function in sepsis and molecular actions of glucocorticoids. Crit Care 2004; 8(4): 243-52. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early Goal -Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377.

51

















http://home.mdconsult.com/das/journal/view/66880661-4/O/7377372?sid=556133048&source=MI&SEQNO=90







Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG: Cortisol response to corticotropin and survival in septic shock. Lancet 1991; 337:582-583. Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM, et al: Adrenal insufficiency occurring during septic shock: Incidence, outcome and relationships to peripheral cytokine levels. Am J Med 1995; 98:266-271. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al:Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345(19): 1359-67. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31(2): 359-66. Van den Berghe G, Wouters PJ, Kesteloot K, et al: Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in critically ill patients. Crit Care Med 2006; 34(3): 612-6. Van den Berghe G, Wilmer A, Bouillon R, et al: Evidence-based medicine, or how to apply results of clinical trials to patient care. Crit Care Med 2006; 34(9); 2512-2513. Vincent JL, Mendonca A, Cantraine F, et al: Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: Results of a multicenter, prospective study.Crit Care Med 1998; 26(11): 1793-800.

52









CONCLUSÃO

O primeiro trabalho (Resposta Terapêutica à Drotrecogina Alfa (Ativada) em Pacientes

com Sepse Grave nas Unidades de Terapia Intensiva da Região Metropolitana do Recife)

mostrou o perfil dos pacientes que fizeram uso de drotrecogina alfa (ativada) na região

metropolitana da cidade do Recife. A análise dos resultados não permitiu indicar diferenças

entre os grupos com desfecho favorável ou não, assim como não permitiu uma avaliação

definitiva quanto à efetividade da drotrecogina alfa (ativada). Entretanto este trabalho ao

mostrar a manutenção de elevadas taxas de mortalidade, esperadas para o tipo de pacientes

da amostra, aponta para uma não efetividade da droga.

O segundo trabalho (Estratégias Terapêuticas Utilizadas em Pacientes com Sepse

Grave que Fizeram Uso de Drotrecogina Alfa (Ativada) nas Unidades de Terapia Intensiva da

Região Metropolitana do Recife) descreveu a aplicação ou não de algumas estratégias

terapêuticas preconizadas por diversos autores para tratamento de pacientes com sepse grave.

O trabalho mostrou que uma grande parcela dos pacientes com sepse grave analisados não

fez uso destas estratégias. Ficando o questionamento de qual o motivo desta situação.

OPINIÃO A análise destes dois trabalhos nos permite conhecer parte da realidade da terapia

intensiva na cidade do Recife e extrapolar para regiões próximas e com condições sociais e

econômicas semelhantes. Pode ser questionado o pequeno número da amostra, porém pela

gravidade apresentada pelos pacientes aqui descritos, podemos afirmar que eles compõem um

grupo especial. Esta particularidade advém de serem, estes pacientes, os que mais

provavelmente receberam os maiores aportes de atenção da equipe de cuidados intensivos,

recursos tecnológicos e financeiros. Embora o desenho destes estudos não se preste para

afirmações definitivas, seus resultados apontam para a necessidade de uma melhor utilização

de estratégias terapêuticas já bastante discutidas. Em parte este problema pode ser

conseqüência da falta de resultados que possam ser chamados definitivos em terapia

intensiva, porém é improvável que algum dia se tenha unanimidade na aprovação de todas as

condutas utilizadas em uma unidade de cuidados intensivos. Sempre haverá dúvida e se

dependerá bom senso a “beira do leito”. São estas dúvidas as responsáveis pela evolução do

53

conhecimento. Por outro lado, deve-se questionar o quão preparados os serviços estão para

operacionalizar estas estratégias seja na questão de recursos humanos, seja na logística.

PROPOSTAS

Obviamente o lugar comum da demanda por mais trabalhos aqui se repete.

Há indiscutivelmente poucos trabalhos em terapia intensiva na região Nordeste do

Brasil. Esta realidade dificulta a crítica e prejudicando a evolução. É necessário fomentar as

pesquisas que permitam conhecer a realidade e superar a dependência de importar todos os

dados utilizados para uma análise.

Há necessidade de incentivar a valorização da terapia intensiva, a qual pelo volume de

conhecimento específico que possui carece de profissionais com dedicação e formação

especializada.

54

ANEXO I - APROVAÇÃO NO COMITE DE ÉTICA

55

ANEXO II - INSTRUMENTO DE PESQUISA

56

57

58