Rev Clin Esp. 2009;209(6):303-308

0014-2565/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

www.elsevier.es/rce

Revista ClínicaEspañola

Revista Clínica Española

Publicación Oficial de la Sociedad Española de Medicina Interna

ORIGINALES

265 Factores diferenciales de etiologíatumoral de la anemia ferropénicade probable origen digestivo

J.J. Napal, J.L. Hernández, J. Alonso y E. Casuso

270 Intervenciones farmacoterapéuticasrealizadas mediante un programade prescripción electrónica en unaunidad de medicina interna

M.E. Durán García, C. Pérez Sanz, A.B. Jiménez Muñoz, A. Giménez Manzorro, A. Muiño Miguez, L.A. Álvarez-Sala Walter y M. Sanjurjo Sáez

DOCUMENTO DE CONSENSO

279 Guía Europea de PrevenciónCardiovascular en la Práctica Clínica.Adaptación Española del ComitéEspañol Interdisciplinario parala Prevención Cardiovascular(CEIPC) 2008

J.M. Lobos, M.Á. Royo-Bordonada, C. Brotons, L. Álvarez-Sala, P. Armario, A. Maiques, D. Mauricio, S. Sans, F. Villar, Á. Lizcano, A. Gil-Núñez, F. de Álvaro, P. Conthe, E. Luengo, A. del Río, O. Rico, A. de Santiago, M.A. Vargas, M. Martínez y V. Lizarbe

Incluida en Medline/Index Medicus, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports y Embase/Excerpta Medica

www.elsevier.es/rce

Volumen 209

Número 6

Junio

2009

NOTA CLÍNICA

300 Variante linfoide del síndromehipereosinófilo

A. Roldán Montaud, M.J. Citores Sánchez, I. Perales Fraile, V. Masip Marzá, C. Bellas Menéndez y J.A. Vargas Núñez

MEDICINA EN IMÁGENES

309 Lesiones hepáticas múltiples sugestivasde metastásicas en un paciente concáncer colorrectal

311 Mujer anticoagulada con fenómenosisquémico-trombóticos en miembrosinferiores

313 Focalidad neurológica en una pacientecon lupus eritematoso sistémico

CARTAS AL DIRECTOR

316 Shock séptico por Pasteurella multocida

317 Diferencias en el pronóstico de lospacientes médicos y quirúrgicos querequirieron ventilación mecánica enuna Unidad de Cuidados Intensivos

ISSN: 0014-2565

* Autor para correspondenciaCorreo electrónico: jvargas.hpth@salud.madrid.org (J.A. Var-

gas Núñez).

NOTA CLÍNICA

Variante linfoide del síndrome hipereosinófilo

A. Roldán Montaud a, M.J. Citores Sánchez a, I. Perales Fraile a, V. Masip Marzá a, C. Bellas Menéndez b y J.A. Vargas Núñez a,*

a Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Españab Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España

Aceptado para su publicación el 3 de septiembre de 2008.

PALABRAS CLAVESíndrome hipereosinófilo;Eosinofilia;Enfermedad de Kimura

ResumenFundamento. El síndrome hipereosinófilo (SHE) es un grupo heterogéneo de procesos raros caracterizados por un aumento prominente y sostenido de eosinófilos en sangre y daño orgánico. Se deben excluir otras causas de hipereosinofilia. Avances recientes en biología molecular y citogenética han permitido caracterizar diferentes subtipos. Se des-cribe un caso de la variedad linfoide.Paciente. Varón filipino de 46 años que consulta por lesiones cutáneas, fiebre, conjunti-vitis, adenopatías y eosinofilia prominente.Resultados. El estudio de poblaciones linfocitarias en sangre periférica revela una po-blación aberrante de linfocitos T (LT) CD3-CD4+ productora de interleucina 5 (IL-5). Se confirmó la clonalidad del TCR mediante PCR. Conclusiones. La variedad linfoide del SHE está caracterizada por una expansión clonal de LT no maligna que produce IL-5, de comportamiento indolente, pero que puede evo-lucionar a linfoma T periférico. Se describe el primer caso de variedad linfoide publicada en nuestro país y se revisan las características de esta variedad. © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSHypereosinophilic syndrome;Eosinophilia;Kimura’s disease

Lymphocytic variant of the hypereosinophilic syndrome

AbstractObjectives. Hypereosinophilic syndromes (HSS) are a rare group of heterogeneous disorders characterized by prominent and persistent eosinophilia and organ dysfunction. Secondary causes of eosinophilia must be excluded. Recent advances in molecular biology and cytogenetics have permitted the characterization of different subsets of hypereosinophilic syndrome. We describe a patient with the lymphocytic variant.

Introducción

El síndrome hipereosinófilo o síndrome hipereosinófilo idio-pático (SHE) está constituido por un grupo heterogéneo de procesos raros caracterizados por un aumento prominen-te y sostenido del recuento de eosinófilos en sangre con in-filtración de tejidos y daño orgánico1-3. Se deben excluir otras causas conocidas de hipereosinofilia. En los últimos años, investigaciones en biología molecular y celular han permitido caracterizar dos subtipos bien definidos. En 1994 Cogan et al describieron, en un paciente con SHE, una pro-liferación clonal de linfocitos Th24. Esta observación ha sido confirmada posteriormente por varios autores delimitando la forma o variedad linfoide del SHE (l-SHE)5-7. Por otra par-te, en el año 2003, Cools et al describen en un paciente con SHE que había respondido a imatinib una deleción cromosó-mica en 4q12 conducente a la fusión de los genes FIP1L1 y PDGFRA, lo que originaba un aumento sostenido de la acti-vidad de una tirosincinasa8. La publicación subsiguiente de varias series ha definido las características de esta variedad mielocítica, que quizá podría denominarse más propiamen-te leucemia eosinófila crónica FIP1L1-PDGFRA+9,10. Esta dis-tinción tiene importancia clínica, ya que ambos subtipos se acompañan de características clínicas y de respuesta al tra-tamiento diferenciadas10-14. Se describe el primer caso de la variedad linfoide publicado en nuestro país.

Observación clínica

Se trata de un varón filipino de 46 años que ingresa para un estudio de eosinofilia. Vive en España desde hace 21 años y viajó a Filipinas por última vez en el año 2001. Es jardinero de profesión y tiene contacto con perros. No refiere alergia a medicamentos ni hábitos tóxicos. Desde 1997 presenta epi-sodios de rinitis, tos, pitos y disnea leve en primavera que son controlados por su médico de Atención Primaria con for-moterol y budesonida inhalados. Es alérgico al polen de gramí- neas. En abril de 2002 se realizó una lobectomía del lóbulo superior izquierdo (LSI) por un hamartoma endobronquial. En ese momento no presentaba eosinofilia. La espirometría previa era entonces: volumen espiratorio máximo por segun-do (FEV1): 59%, capacidad vital forzada (FVC): 66%, FEV1/FVC: 74, siendo la prueba de broncodilatación negativa. La medicación actual consiste en ebastina oral, crema de metil-prednisolona y un colirio de azelastina. En abril de 2006 con-

sulta por un cuadro de fiebre alta, inyección conjuntival y edema facial con prurito de 3 días de evolución. Se detecta eosinofilia importante (3.700 eosinófilos/mm3), ingresando para su estudio. Desde hacía 18 meses presentaba lesiones cutáneas en ambas manos consistentes en pápulas con erite-ma y prurito que evolucionaba a ampollas. Posteriormente se abrían y luego descamaban mejorando con cremas de cor-ticoides. Unos meses más tarde se añaden lesiones papula-res, eritematosas y pruriginosas, diseminadas, de predominio en raíz de miembros, para lo que recibió antihistamínicos con escasa mejoría. No refiere síntomas generales, artralgias, disnea, tos, dolor torácico o síntomas digestivos o urinarios. En la exploración física se aprecia un varón con sobrepeso, orientado, colaborador y con estado general aceptable. Las constantes vitales son las siguientes: tensión arterial (TA): 135/80, frecuencia cardíaca (FC): 110 latidos por minuto (lpm), frecuencia respiratoria (FR): 14 respiraciones por mi-nuto (rpm), temperatura 39,8 ºC. Destaca un edema facial y palpebral eritematoso, de predominio en las mejillas. Existe conjuntivitis bilateral. La mucosa orofaríngea es normal. En las palmas de las manos se aprecian lesiones pápulo-vesicu-losas, con ulceraciones y descamación. En el tronco y las extremidades hay lesiones pápulo-eritematosas, confluyen-tes, de predominio en la raíz de los miembros (fig. 1), con lesiones hiperpigmentadas residuales. En los codos se obser-van lesiones eritemato-descamativas. Presenta varias ade-nopatías inguinales de 1-2 cm de diámetro mayor, no adheri-das ni dolorosas. El resto de la exploración de cabeza y cuello, tórax, abdomen y sistema nervioso es normal. Las pruebas complementarias se resumen a continuación. San-gre elemental: 19.600 leucocitos/mm3 (12.200 neutrófilos/mm3, 2.600 linfocitos/mm3, 3.700 eosinófilos/mm3, 100 ba-sófilos/mm3); frotis de sangre periférica: linfocitos activa-dos, no se observan células de Sézary. Hemoglobina (Hb) 15,2 g/dl; plaquetas: 258.000. Velocidad de sedimentación globular (VSG): 6 mm/hora, coagulación normal. Bioquími-ca: glucosa, iones, calcio, ácido úrico, lípidos, creatincinasa (CK) y lacticodeshidrogenasa (LDH) normales. GOT: 24 U/l, GPT: 59 U/l, GGT: 124 U/l, fosfatasa alcalina (FA): 169 U/l. Albúmina: 3,9 g/dl, proteínas totales: 7,8 g/dl. Espectro electroforético (EEF): hipergammaglobulinemia policlonal; IgG: 1.920, IgA: 600, IgM: 393, IgE > 5.000 U/ml. Orina ele-mental y gasometría arterial, anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y monocitos (ANCA), enzima conversora de la angiotensina (ECA), C3, C4, triptasa, Mantoux, coprocultivo,

Patient. A 46-year old male Philippine patient presented skin lesions, fever, red eyes, enlarged lymph nodes and marked eosinophilia.Results. Lymphocytic phenotyping by flow cytometry analysis was performed on peripheral blood and an aberrant population of T lymphocytes CD3-CD4+ producing interleukin 5 was found. TCR gene rearrangement using PCR amplification confirmed T cell clonality.Conclusions. The lymphocytic variant of the hypereosinophilic syndrome is a primitive lymphocytic disorder characterized by a non-malignant T cell population expansion producing eosinophilopoietic cytokines, with an indolent clinical course but that can transform into a peripheral T lymphoma. We report the first case of such a variant published in our country and review the characteristics of this variety.© 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

304 A. Roldán Montaud et al

Variante linfoide del síndrome hipereosinófilo 305

hemocultivos, parásitos y huevos en heces en tres muestras, serología para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), RPR, Toxoplasma, Echinococcus, Schistosoma, Trichinella, Fasciola, Strongyloi-des y RAST para Anisakis normales o negativos. Serología para Toxocara (ELISA IgG) positiva (1,17), compatible con in-fección pasada. La radiología de tórax muestra una pérdida de volumen en hemitórax izquierdo. En la tomografía com-putarizada (TC) de tórax y abdomen se observa una adeno-patía axilar izquierda de 1,5 cm, masa hiliar izquierda de 3 cm polilobulada con punteado cálcico en su interior, no infiltrante, compatible con hamartoma. No presenta adeno-patías en hilios o mediastino, observándose adenopatías in-guinales bilaterales de 2 cm de diámetro mayor. El hígado es de tamaño normal, de bordes lisos y densidad homogénea, el resto es normal. El electrocardiograma (ECG) y el ecocardio-grama son normales. Espirometría: FEV1: 62,7%; FVC: 72,4%; FEV1/FVC: 71%. La prueba de broncodilatación es negativa. Difusión normal. Broncoscopia: muñón de lobectomía del LSI sin alteraciones, distorsión en el bronquio del lóbulo inferior izquierdo (LII) pero permeable. En la biopsia transbronquial se observan ocasionales células inflamatorias con eosinófilos y abundantes células respiratorias sin atipia citológica. En la citología del bronco-aspirado (BAS) se encuentran células epiteliales sin atipia, macrófagos alveolares y componente inflamatorio leve de tipo polinuclear. En la médula ósea se observa eosinofilia de aspecto citológico reactivo e hiperpla-sia granulocítica. La biopsia de piel exhibe en la dermis un denso infiltrado linfomonocitario con algún eosinófilo en tor-no a los vasos sin necrosis, leucocitoclastia ni extravasación hemática, sugerente de urticaria sin vasculitis. En la biopsia de un ganglio linfático inguinal se observa una arquitectura ganglionar preservada con hiperplasia folicular, intenso infil-trado eosinófilo y proliferación de vénulas poscapilares (fig. 2). Se acompaña de frecuentes depósitos de material protei-náceo en centros germinales. No se demostró genoma del virus de Epstein-Barr. Se realiza estudio de poblaciones linfo-citarias mediante citometría de flujo en sangre periférica, observándose una población clonal de linfocitos T CD3-CD4+: 45,7%, siendo productores de interleucina 5 (IL-5) un 77,4% y de IL-4 un 23,8% (tabla 1), tras la estimulación in vitro con

Figura 1 Lesiones cutáneas pápulo-eritematosas confluyentes en brazo izquierdo.

Figura 2 Biopsia de ganglio linfático mostrando cambios Ki-mura-like. En la imagen superior vénula con endotelio promi-nente e intenso infiltrado eosinofílico. HE, 10X. En la imagen inferior centro germinal con cambios regresivos e intenso infil-trado eosinofílico. HE,10X.

Tabla 1 Producción de citocinas por la subpoblación CD3-CD4+

Sin prednisona Con prednisona (mayo 2006) (octubre 2006)

* CD3-CD4+ 45,7 19,8IL-2 12,3 1,9TNF-alfa 21,3 5IFN-gamma 1 1IL-4 23,8 1,9IL-5 77,4 9IL-6 0,1 0,1IL-10 0,9 4

* Porcentaje de células CD3-CD4+ con respecto al total de linfocitos. El resto de los datos indican el porcentaje de célu-las CD3-CD4+ que expresan la citocina correspondiente.IFN: interferón; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.

306 A. Roldán Montaud et al

PMA/Ionomicina. Además, fenotípicamente esta población clonal presentaba una expresión de CD5 de alta densidad (100%), CD95 (100%) y no expresaba receptor de células T (TCR) αβ o γδ en superficie. Se confirmó la clonalidad de esta población mediante análisis molecular con reacción en cade-na de la polimerasa (PCR) del gen TCR en linfocitos T en sangre periférica. El paciente presenta una respuesta clínica incompleta con glucocorticoides tópicos y antihistamínicos y recidiva al reducir la frecuencia de aplicaciones tópicas. La eosinofilia alcanza la cifra de 7.900/mm3. Se decide iniciar tratamiento con prednisona oral 1 mg/kg con respuesta clíni-ca completa y desaparición de la eosinofilia e hipergammag-lobulinemia. Persiste, aunque disminuida, la población clonal de linfocitos T (19,8%), así como los niveles de IL-5 (9%) e IL-4 (1,9%), responsables de la respuesta Th2 (tabla 1 y fig. 3)

Discusión

Los criterios diagnósticos de SHE fueron establecidos ini-cialmente por Chusid et al1 en 1975. Desde el principio era evidente que se trataba de un grupo heterogéneo de proce-sos, que la afectación orgánica variaba entre afectación cutánea menor y grave afectación sistémica y que la afec-tación cutánea estaba presente en más del 50% de los ca-sos2,3. Nuestro paciente presenta afectación hematológica, cutánea, probablemente hepática y quizá pulmonar. Las causas secundarias han sido razonablemente excluidas14. Las infecciones por parásitos constituyen la primera causa de eosinofilia en el mundo15. La procedencia del paciente obliga a un estudio detenido en este sentido. Sin embargo, la eosinofilia elevada suele ocurrir en la infección aguda o con el desplazamiento tisular de parásitos. No presentaba lesiones cutáneas características ni otra afectación orgáni-ca (biliar, urinaria o pulmonar) sugerente de infección cró-nica por parásitos. Además, la ausencia de parásitos o hue-vos en las muestras de heces y los estudios serológicos negativos la descartan razonablemente. La toxocariasis afecta fundamentalmente a los niños. En este paciente la

serología es compatible con infección antigua16. Tiene es- pecial interés descartar la infección por Strongyloides en pacientes que puedan ser tratados con corticoides u otros inmunosupresores, con el fin de prevenir el síndrome de hiperinfestación17. El asma bronquial alérgica se asocia con eosinofilia pero no con lesiones cutáneas. Generalmente hay una correlación entre la gravedad de los síntomas res-piratorios y la cifra de eosinófilos. Nuestro paciente induda-blemente era atópico (test cutáneo positivo para polen de gramíneas) y presentaba rinitis y asma estacional (clínica-mente) leves. Sin embargo, llaman la atención los hallazgos de obstrucción franca y no reversible inconsistente con este estadio de la enfermedad y para los que no tenemos expli-cación convincente. Por otro lado, la asociación de asma con el SHE es rara3. Sin embargo, es de notar que ya estaban presentes cuando no había eosinofilia y no mejoraron con prednisona oral. Una larga lista de enfermedades raras cur-san con eosinofilia14. También puede acompañar de forma inusual a otros procesos más frecuentes, como las neoplasias. En este caso no hay datos clínicos o de pruebas comple- mentarias que sustenten estos diagnósticos. La enfermedad de Churg-Strauss debe considerarse por los antecedentes de asma. Pero el tipo de afectación cutánea y la ausencia de datos de vasculitis sistémica (especialmente de neuropa-tía), junto a la negatividad de los ANCA la descartan con seguridad. La enfermedad de Kimura (EK) es un proceso muy raro de causa desconocida que afecta a varones jóve-nes asiáticos, aunque se ha descrito en todas las razas. El curso clínico, generalmente benigno, se caracteriza por la presencia de masas subcutáneas en la cabeza y el cuello (70%), infiltración de las glándulas parótidas, eosinofilia (80%) y linfadenopatías18-23. La anatomía patológica se ca-racteriza por hiperplasia folicular linfoide, infiltración por eosinófilos y proliferación de las vénulas poscapilares18-20. La extensa afectación cutánea y las alteraciones citogené-ticas no forman parte de esta entidad clínico-patológi- ca. Pensamos que los hallazgos en la biopsia ganglionar son consistentes con EK, y que ésta estaría asociada al proceso linfoproliferativo (l-SHE). Recientemente la EK se ha clasifi-cado como una forma localizada de SHE24, por lo que se podría especular que, en nuestro paciente, el SHE es la con-secuencia de una generalización sistémica de una EK previa asintomática.

Variedad linfoide

Los eosinófilos maduros son liberados al torrente sanguíneo, desde donde migran a los tejidos. En ausencia de determi-nadas citocinas (IL-5, IL-3 y GM-CSF) rápidamente sufren apoptosis. La expansión clonal de una población de linfoci-tos T productores de IL-5 causa y permite la persistencia de la hipereosinofilia, que a través de la liberación tisular de mediadores citotóxicos y pro inflamatorios causaría el daño orgánico. Los criterios propuestos por Roufosse et al para establecer el diagnóstico de variedad linfoide en un pacien-te con SHE12 se recogen en la tabla 2. Las anomalías fenotí-picas descritas con mayor frecuencia son CD3-CD4+CD8- y CD3+CD4-CD8-. El SHE es una enfermedad rara. Se calcula en EE. UU. una prevalencia de 5.000 casos por año, aproxi-madamente la tercera parte que la leucemia mieloide cró-

Abr-06

Jul-06

Oct-06

Ene-07

Abr-07

Jul-07

Oct-07

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

10/200612/2006

03/2007

08/2007

CD3-CD4

IL-5

05/2006

Figura 3 Evolución de la población clonal de linfocitos T y de la producción de citocina IL-5 en respuesta al tratamiento con glucocorticoides. IL: interleucina.

Variante linfoide del síndrome hipereosinófilo 307

nica. La frecuencia de la variedad linfoide es difícil de de-terminar, ya que las series publicadas varían mucho según sean pacientes estudiados en servicios de Hematología o de Medicina Interna. Podría representar entre el 25 y el 31% de todos los casos de SHE5,10. El cuadro clínico de la varie-dad linfoide es bastante homogéneo y se diferencia con cla-ridad de la variante mieloproliferativa12. La afectación cu-tánea es predominante y se encuentra presente en todos los pacientes. Pueden cursar con prurito, eccema, eritroder-mia, urticaria o angioedema en distintas combinaciones. La ausencia de cardiopatía es la regla. Puede haber afectación pulmonar o digestiva y rara vez neurológica. Es frecuente la historia previa de atopia. No existe predominio en varones. En los estudios de laboratorio encontramos, en concordan-cia con el perfil Th2 de las citocinas secretadas por la pobla-ción aberrante de linfocitos, elevación de IL-5, IgG, IgA, IgM e IgE (esta última inducida por IL-4). El pronóstico a corto plazo es bueno. Aunque está descrita la transformación en linfoma T periférico25-28. Se ha descrito deleción en q6 como anomalía cromosómica precoz en pacientes con transfor-mación posterior a linfoma27. Se ha recomendado el segui-miento con FDG PET scan y biopsia de cualquier ganglio sospechoso12. En la biopsia cutánea se describen acúmulos de eosinófilos sin vasculitis, no habiendo sido bien caracte-rizada la población linfoide12. Los objetivos del tratamiento son, por un lado, impedir la producción, por los linfocitos aberrantes, de citocinas eosinopoyéticas o interferir con sus efectos y, por otro, controlar la expansión de este clon de linfocitos T con la esperanza de prevenir su transforma-ción a linfoma. El tratamiento de elección, en los pacientes sintomáticos, son los glucocorticoides. Son capaces de inhi-bir la producción de citocinas Th2 y pueden disminuir la proliferación de la población clonal de linfocitos T, a través de la reducción de IL-2 y de la expresión de CD2529. Tienen también un efecto directo sobre los eosinófilos. Aunque las manifestaciones clínicas se controlan bien, la población clonal suele persistir en la mayoría de los pacientes. No hay en este momento datos suficientes que permitan definir el papel de otros tratamientos clásicos del SHE, como la hidroxicarbamida y otros fármacos citotóxicos, o los inmu-nomoduladores como el interferón-α aunque ambos se con-sideran tratamientos de segunda línea, para casos de resis-tencia o por el efecto ahorrador de glucocorticoides24. El desarrollo reciente de anticuerpos monoclonales frente a IL-5 (mepolizumab) y frente al antígeno CD52 (alemtuzu-mab), que se expresa tanto en los linfocitos T como en los

eosinófilos, ha creado fuertes expectativas sobre su papel en l-SHE24,30,31.

En resumen, en los últimos años se han descrito subtipos diferenciados dentro del SHE. La llamada variedad linfoide que presenta nuestro paciente se puede definir como un desorden linfoide primitivo caracterizado por una expan-sión no maligna de una población de células T, capaz de producir citocinas eosinofilopoyéticas (IL-5), con un com-portamiento indolente, pero que en un porcentaje de casos evoluciona a un linfoma T periférico. La utilización del cri-terio de dependencia a IL-5 y el estudio citogenético puede cambiar el modelo patogénico y la aproximación al diagnós-tico de manera similar al papel de la eritropoyetina y de la mutación JAK2 en el manejo de la poliglobulia32.

Bibliografía

1. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the litera-ture. Medicine. 1975;54:1-27.

2. Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjor-nson BH. NIH conference. The idiopathic hypereosinophilic syn-drome. Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considera-tions. Ann Intern Med. 1982;97:78-92.

3. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syn-drome. Blood. 1994;83:2759-79.

4. Cogan E, Schandene L, Crusiaux A, Cochaux P, Velu T, Goldman M. Brief report: clonal proliferation of type 2 helper T cells in a man with the hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 1994;330:535-8.

5. Simon HU, Plotz SG, Dummer R, Blaser K. Abnormal clones of T cells producing interleukin-5 in idiopathic eosinophilia. N Engl J Med. 1999;341:1112-20.

6. Roufosse F, Schandene L, Sibille C, Willard-Gallo K, Kennes B, Efira A, et al. Clonal Th2 lymphocytes in patients with the idio-pathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol. 2000; 109:540-8.

7. Bank I, Amariglio N, Reshef A, Hardan I, Confino Y, Trau H, et al. The hypereosinophilic syndrome associated with CD4+CD3- help-er type 2 (Th2) lymphocytes. Leuk Lymphoma. 2001;42:123-33.

8. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1201-14.

9. Pardanani A, Brockman SR, Paternoster SF, Flynn HC, Ketterling RP, Lasho TL, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: prevalence and clin-icopathologic correlates in 89 consecutive patients with mode-rate to severe eosinophilia. Blood. 2004;104:3038-45.

10. Roche-Lestienne C, Lepers S, Soenen-Cornu V, Kahn JE, Lai JL, Hachulla E, et al. Molecular characterization of the idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) in 35 French patients with normal conventional cytogenetics. Leukemia. 2005;19:792-8.

11. Tefferi A. Blood eosinophilia: A new paradigm in disease classi-fication, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80:75-83.

12. Roufosse E, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogen-esis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy. 2004;59:673-89.

13. Wilkins HJ, Crane MM, Copeland K, Williams WV. Hypereosino-philic syndrome: an update. Am J Hematol. 2005;80:148-57.

14. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol. 2006;133:468-92.

15. Leder K, Weller PF. Eosinophilia and helminthic infections. Bai-llieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000;13:301-17.

Tabla 2 Criterios diagnósticos de la variedad linfoide del síndrome hipereosinófilo idiopático

1. Demostrar la presencia de una población de linfocitos T con inmunofenotipo anormal mediante citometría de flujo en sangre periférica o en médula ósea2. Demostrar la clonalidad de esa población mediante re-ordenamiento del receptor de células T (TCR) utilizando técnicas de PCR o southern blot3. Demostrar la producción de citocinas Th2 (IL-5, IL-4)

IL: interleucina; PCR: reacción en cadena de la polimerasa. Modificada de: Roufosse E, et al12.

308 A. Roldán Montaud et al

16. Despommier A. Toxocariasis: clinical aspects, epidemiology, medical ecology, and molecular aspects. Clin Microbiol Rev. 2003;16:265-72.

17. Newberry AM, Williams DN, Stauffer WM, Boulware DR, Hendel-Paterson BR, Walker PF. Strongyloides hyperinfection present-ing as acute respiratory failure and gram-negative sepsis. Chest. 2005;128:3681-4.

18. Chen H, Thompson LD, Aguilera NS, Abbondanzo SL. Kimura dis-ease: a clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg Pathol. 2004;28:505-13.

19. Gao Y, Chen Y, Yu GY. Clinicopathologic study of parotid in-volvement in 21 cases of eosinophilic hyperplastic lympho-granuloma (Kimura’s disease). Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102:651-8.

20. Hui PK, Chan JK, Ng CS, Kung IT, Gwi E. Lymphadenopathy of Kimura’s disease. Am J Surg Pathol. 1989;13:177-86.

21. Yuen HW, Goh YH, Low WK, Lim-Tan SK. Kimura’s disease: a diagnostic and therapeutic challenge. Singapore Med J. 2005;46:179-83.

22. Wang TF, Liu SH, Kao CH, Chu SC, Kao RH, Li CC. Kimura’s disease with generalized lymphadenopathy demonstrated by positron emission tomography scan. Intern Med. 2006;45: 775-8.

23. Khoo BP, Chan R. Kimura disease: 2 case reports and a litera-ture review. Cutis. 2002;70:57-61.

24. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, Nutman TB, Rothenberg ME, Simon HU, et al. The Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syn-dromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:1292-302.

25. O’Shea JJ, Jaffe ES, Lane HC, MacDermott RP, Fauci AS. Peri-pheral T cell lymphoma presenting as hypereosinophilia with vasculitis. Clinical, pathologic, and immunologic features. Am J Med. 1987;82:539-45.

26. Kim CJ, Park SH, Chi JG. Idiopathic hypereosinophilic syndrome terminating as disseminated T-cell lymphoma. Cancer. 1991;67:1064-9.

27. Ravoet M, Sibille C, Roufosse F, Duvillier H, Sotiriou C, Schan-dene L, et al. 6q- is an early and persistent chromosomal aber-ration in CD3-CD4+ T-cell clones associated with the lympho-cytic variant of hypereosinophilic syndrome. Haematologica. 2005;90:753-65.

28. Bagot M, Bodemer C, Wechsler J, Divine M, Haioun C, Capesius C, et al. Nonepidermotropic T lymphoma preceded for several years by hypereosinophilic syndrome. Ann Dermatol Venereol. 1990;117:883-5.

29. Braun CM, Huang SK, Bashian GG, Kagey-Sobotka A, Lichtens-tein LM, Essayan DM. Corticosteroid modulation of human, an-tigen-specific Th1 and Th2 responses. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:400-7.

30. Simon D, Braathen LR, Simon HU. Anti-Interleukin-5 antibody therapy in eosinophilic diseases. Pathobiology. 2005;72:287-92.

31. Rothenberg EM, Klion AD, Roufosse FE, Kahn JE, Weller PF, Si-mon HU, et al, for the Mepolizumab HES Study Group. Treat-ment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;38:1215-28.

32. Tefferi A. JAK2 mutations in polycythemia vera-molecular me-chanisms and clinical applications. N Engl J Med. 2007;356: 444-5.