Depresion como enfermedad sistemica

DESORDENES DESORDENES AFECTIVOSAFECTIVOS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Instituto de Psiquiatría Biológica Integralwww. ipbi. com. ar

Asociación Argentina de Psiquiatría Biológicawww. aapb. org. ar

En un primer momento En un primer momento históricohistórico

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión eraque la depresión era una una enfermedad psíquica menor.enfermedad psíquica menor.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que no era causa de que no era causa de

muerte, muerte, salvo casos extremos de salvo casos extremos de suicidio.suicidio.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que noque no generaba generaba discapacidad.discapacidad.

Decíamos ayerDecíamos ayer,, que cada episodio se que cada episodio se restituía restituía ad integrumad integrum..

Lopez Mato, 04

Decíamos ayerDecíamos ayer,, que el primer episodio que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. raramente evolucionaba a la cronicidad.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era rara la recurrencia.que era rara la recurrencia.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una

enfermedad psicológica de enfermedad psicológica de comprensión y comprensión y explicación explicación psicodinámica.psicodinámica.

Lopez Mato, 04

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era la resultante de que era la resultante de una una pugna entre estructuras de unpugna entre estructuras de un "aparato "aparato ppsíquico" dividido en síquico" dividido en pronombres.pronombres.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era una distorsión que era una distorsión de de capacidades funcionales capacidades funcionales nombradas nombradas

con con verbos en infinitivo.verbos en infinitivo.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una reacción vivencial.reacción vivencial.

Lopez Mato, 04

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que elque el tratamiento eran solo tratamiento eran solo

por medio por medio dde psicoterapias e psicoterapias llamadas llamadas

“ “profundasprofundas””..

Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la influencia que la influencia de factoresde factores

psicológicos o del entorno lo explicaba todo, psicológicos o del entorno lo explicaba todo,

sin lugar para la vulnerabilidad genética.sin lugar para la vulnerabilidad genética.

Lopez Mato, 04

Pero, también en un segundo Pero, también en un segundo momento históricomomento histórico

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que la depresión era una que la depresión era una enfermedad puramente cerebral.enfermedad puramente cerebral.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era un disbalance cuantique era un disbalance cuanti--cualicualitativo tativo

de neurotransmisores.de neurotransmisores.

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que era puramente genéticaque era puramente genética

Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la genética lo que la genética lo eexplicaría xplicaría ttodo, sin odo, sin lugar para la influencia de factores lugar para la influencia de factores psicológicos o del psicológicos o del entorno.entorno.

Lopez Mato, 04

Decíamos ayerDecíamos ayer, , que el tratamiento que el tratamiento era era sólo biológico.sólo biológico.

Decíamos ayerDecíamos ayer,, que la que la enfermedad enfermedad tenía síntomastenía síntomas psiquiátricos y psiquiátricos y algunas algunas manifestaciones somáticasmanifestaciones somáticas

y que la sintomatología y que la sintomatología psicológica psicológica era solo la consecuencia era solo la consecuencia del mal del mal funcionamiento cerebral funcionamiento cerebral

Lopez Mato, 04

PeroPero... ... contrariamente al contrariamente al ""Dicebamus hesterna die…Dicebamus hesterna die…““

de Fray Luis de Leon de Fray Luis de Leon

en el intervalo de supuestos en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no contradicciones que terminaron no

siendo tan antagónicas.siendo tan antagónicas.

YY comenzamos a descubrir y comenzamos a descubrir y describir complementariedadesdescribir complementariedades

Lopez Mato, 04

Decimos hoyDecimos hoy, , que la depresión,que la depresión, o mejor dicho los o mejor dicho los desordenes afectivos desordenes afectivos,,

SSon on enfermedades biológicas y sistémicas enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo pero con indudable gatillo

y repercusión psicosocialy repercusión psicosocial. .

Aceptamos que sus bases anatómicas, Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen ysíntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y/oson responsables de la recurrencia y/o la cronicidad.la cronicidad. Lopez Mato, 04

Sabemos que se caracterizan por Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas por algias , por síntomas neurodistónicos neurodistónicos que involucran los que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA.somatosensorial y el SNC y SNA.

Es decir, del cuerpo en su totalidadEs decir, del cuerpo en su totalidad Lopez Mato, 04

La depresión no es una La depresión no es una enfermedad cerebral sino enfermedad cerebral sino

multisistémica.multisistémica.

Es la patología de la pérdida de los Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos mecanismos adaptativos u homeostáticos normalesnormales. .

Es una enfermedad Es una enfermedad que comienza o terminaque comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. en la neurona, pero no se limita sólo a ésta.

Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es en su progreso pero es incapacitante desde el incapacitante desde el inicioinicio debido a la minusvalía que produce en debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad.el cuerpo en su totalidad.

Lopez Mato, 04

PatofisiologíaPatofisiología

Alteraciones Alteraciones neurofisiológicasneurofisiológicas

Alteraciones Alteraciones neuroquímicasneuroquímicas

Alteraciones Alteraciones neuroendócrinasneuroendócrinas

Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04






Depresión no psicóticaDepresión no psicótica presentan presentan menor flujo cerebral en corteza frontal menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza superior izquierda y derecha y corteza cingularcingular

Depresión psicóticaDepresión psicótica agrega menor flujo agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y izquierdo y aumento de flujo en corteza aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basalesfrontal inferior y ganglios basales

Alteraciones neurofisiológicas

GGonul AS, .Turkeonul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Prog Neuropsychopharmacol Biol

Psychiatry. 2004Psychiatry. 2004

Alteraciones neurofisiológicas

Depresión resistenteDepresión resistente presentan presentan atrofia atrofia frontoestriatal frontoestriatal y disminución de y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TECnormaliza con TEC Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04

Depresión bipolarDepresión bipolar presenta presenta mayor tamaño mayor tamaño

hipofisario que unipolarhipofisario que unipolar, secundario a , secundario a

mayor compromiso del eje adrenalmayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,,Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 01Biol Psychiatry. 01

Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo


0

50

100

EsteOesteNorte


CASO M E MCASO M E M

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA


PET







a)a) disminución del tono aminérgicodisminución del tono aminérgico b)b) disminución de producción de disminución de producción de FCNFCN c)c) aumento de la neurotoxicidadaumento de la neurotoxicidad d)d) disminución de sinaptogénesis, disminución de sinaptogénesis,

neurogénesis neurogénesis yy aumento de muerte aumento de muerte neuronal.neuronal.

e) alteraciones gliales e) alteraciones gliales

ESTRÉSDEPRESIÓN

INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR

REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS

FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO

FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA

Glutamato

NMDA

Ca2+

PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES

ROS

Cortisol

GR CapacidadEnergética

Litio

trkB

trkB

BDNF

P P

Akt

BAD

Bcl-x

ROS Ca2+

LitioVPA

Bcl-2Citocromo C

RSK-2

Ras GTP

Raf

MEK

ERKCREB

Bcl-2

trkBtrkB

BD

NFP

P

Antidepresivos

GSK-3

Litio

5HT NA

Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR

Reducción de la unión de transportadores de serotonina

plaquetarios

Disminución de síntomasmCPP

Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04

5HT y DEPRESION5HT y DEPRESION

NA y DEPRESION

Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2

Respuesta hormonal Clonidina GH chata

Disminución atenuado deMOPEG

PEPTIDOS y DEPRESIONHiperactividad CRH

Hipoactividad TRH

Hipoactividad GH, GnRH

DDisminuciónisminución del del TTono ono AAminérgicominérgico

Noradrenalina y DepresiónNoradrenalina y Depresión

Reserpina depleciona NA y da depresiónReserpina depleciona NA y da depresión Tricíclicos bloquean recaptación de NATricíclicos bloquean recaptación de NA IMAO bloquean degradación de NAIMAO bloquean degradación de NA Depresivos bipolares eliminan bajas Depresivos bipolares eliminan bajas

cantidades de MOPEG en orina 24 horascantidades de MOPEG en orina 24 horas Depresivos unipolares son heterogéneos Depresivos unipolares son heterogéneos

con eliminación urinaria de MOPEGcon eliminación urinaria de MOPEG Depresivos que eliminan bajas cantidades Depresivos que eliminan bajas cantidades

de MOPEG por orina responden a de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NAbloqueadores de la recaptación de NA

Noradrenalina y DepresiónNoradrenalina y Depresión

Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemiadisminución de MOPEG e hipercortisolemia

Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresiónes marcador de rasgo de depresión

Bloqueo de síntesis de NA en depresivos Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresiónresulta en recaída en la depresión

Receptores Receptores 22 y y 22 aumentados en cerebro de aumentados en cerebro de

suicidassuicidas Fármacos NA dan Fármacos NA dan down-regulationdown-regulation de de 22

Transportador de Transportador de NoradrenalinaNoradrenalina

617 aminoácidos

No presenta variaciones individuales ni predisposición génica

La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4

Serotonina y DepresiónSerotonina y Depresión Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión)Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. IMAO bloquean la degradación de 5-HTIMAO bloquean la degradación de 5-HT Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida,

violencia y conducta impulsivaviolencia y conducta impulsiva Binding de Binding de 33H-Imipramina- y H-Imipramina- y 33H-paroxetina- H-paroxetina-

disminuido en plaquetas de depresivosdisminuido en plaquetas de depresivos SERT alterado en depresiónSERT alterado en depresión 5-HT5-HT2A2A up-reguladoup-regulado en cerebro de suicidas en cerebro de suicidas Depleción dietaria de triptofano da recaída Depleción dietaria de triptofano da recaída

en pacientes eutímicos tratados con ISRSen pacientes eutímicos tratados con ISRS GCs regulan al 5-HTGCs regulan al 5-HT1A1A en cerebro en cerebro

630 aminoácidos, SERT humano es 92% homologo

con SERT de ratas Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion

630 aminoácidos, SERT humano es 92% homologo

con SERT de ratas Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion

Transportador de SerotoninaTransportador de Serotonina

Dopamina y DepresiónDopamina y Depresión

L-dopa y bromocriptina tienen un moderado L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivoefecto antidepresivo

Bloqueantes DA pueden dar depresiónBloqueantes DA pueden dar depresión Inhibidores de recaptación DA son ATDInhibidores de recaptación DA son ATD Depresivos con inhibición motriz pueden Depresivos con inhibición motriz pueden

presentar disminución de AHV en plasma y presentar disminución de AHV en plasma y orinaorina

Depresivos psicóticos pueden tener Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina por actividad dopamina hidroxilasa hidroxilasa disminuida disminuida

Transportador de dopaminaTransportador de dopamina

2 variantes?2 variantes? Moleculas con acción NA pueden Moleculas con acción NA pueden

estimularloestimularlo

Mecanismos transcripcionalesMecanismos transcripcionales

Aumento de CREB y su ARNm Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESISNEUROGENESIS

Aumento de ARNm para MAP2 Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESISSINAPTOGENESIS

GTPGTP

GDPGDP

GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS

RasGTPRasGTP

RafRaf

MEKMEK

ERKERK

Trk BTrk BTrk BTrk BTrk ATrk ATrk ATrk A

NGFNGFNGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF

GSk-3GSk-3

ResilienciResilienciaa

celularcelular

ResilienciResilienciaa

celularcelular

PI3-KPI3-K

AktAkt

CREBCREB

Bcl-2Bcl-2

RSK-2RSK-2

Elk-1

ADsADsADsADs

-catenina-catenina

GR

GCsGCs

NMDANMDANMDANMDA

GluGluGluGlu

BDNFBDNFBDNFBDNF

IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos

Ca

R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

Trk BTrk BTrk BTrk B

CASPASACASPASA 9 9

Apaf 1Apaf 1

Ruta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASASRuta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASAS

mmmm

BAXBAX

Bcl-xBcl-x

BADBAD

Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C

p53p53

Bcl-2

DDisminución isminución dde producción e producción dde e factores de crecimiento neurales factores de crecimiento neurales

(FCN(FCN))

La depresión afecta la producción y regulación La depresión afecta la producción y regulación de de FCN (FCN (reparación neuronalreparación neuronal, s, sinaptogénesis, inaptogénesis, neurogénesis y neurogénesis y cese cese de neurotoxicidad y muertede neurotoxicidad y muerte))

LLa formación de FCN es inducida no sólo por a formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o factores biológicos intrínsecos o extrinsecos extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicioenriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos , vínculos de sosten, etc de sosten, etc

FFactores de crecimiento neurales actores de crecimiento neurales (FCN(FCN))

BDNF/BDNF/NT 4-5NT 4-5 Recep. TrK B + P75Recep. TrK B + P75

NGF NGF Recep. TrK A + P75Recep. TrK A + P75

NTNT33 Recep. TrK C + P75Recep. TrK C + P75 Las neuronas que no reciben FCN mueren porLas neuronas que no reciben FCN mueren por::

– RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES– APOPTOSISAPOPTOSIS– NEUROTOXICIDADNEUROTOXICIDAD

Balance permanente entre FC y TNF Balance permanente entre FC y TNF (dependiente de la PRL, GH y CRH) (dependiente de la PRL, GH y CRH)

Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

Funciones Funciones providaprovida Facilitación de la acción estrogénicaFacilitación de la acción estrogénica Estimulación de la formación de receptores Estimulación de la formación de receptores

colinérgicoscolinérgicos Estimulación de la inducción de stem cellls para Estimulación de la inducción de stem cellls para

neurogénesisneurogénesis Estabilización de ARNm para tubulinaEstabilización de ARNm para tubulina

Funciones Funciones anti muerteanti muerte Supresión de la expresión de genes suicidasSupresión de la expresión de genes suicidas Estabilización homeostática del calcioEstabilización homeostática del calcio Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis)Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) Inducción de proteínas contra el stress Inducción de proteínas contra el stress

oxidativooxidativo Inducción para proteínas anti-apoptóticas Inducción para proteínas anti-apoptóticas

(Bc12)(Bc12) Lopez Lopez

Mato, 00Mato, 00

AAumento umento de de neurotoxicidadneurotoxicidad

EEfecto depresógeno fecto depresógeno dede glutamato, responsable glutamato, responsable de la neurotoxicidad. de la neurotoxicidad.

ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , dependiente sobre el NMDA , con la consecuente con la consecuente disminudisminución de ción de hiperactivación glutamatérgicahiperactivación glutamatérgica y y la neurotoxicidadla neurotoxicidad

DDisminución isminución de de sinaptogénesis, sinaptogénesis,

neurogénesisneurogénesis y y muerte neuronalmuerte neuronal El disbalance entre El disbalance entre neurotoxicidad y neurotoxicidad y

neurogénesisneurogénesis provocan muerte neuronal provocan muerte neuronal con atrofiacon atrofia demostrada en hipocampo demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativasadaptativas PNIE PNIE) y) y atrofia atrofia supuesta en supuesta en relevos neuronales de otros circuitos relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones cerebrales vinculados a las emociones

Atrofia “detenida” por terapeútica ATDAtrofia “detenida” por terapeútica ATD

Alteraciones GlialesAlteraciones Gliales

Alteraciones de sustancia blanca Alteraciones de sustancia blanca ((oligodendrocitosoligodendrocitos))

Aparición de marcadores de daño Aparición de marcadores de daño astrocitariaastrocitaria

Alteración de función macrofágica Alteración de función macrofágica de la de la microgliamicroglia

Pero... Mas allá del cerebro Pero... Mas allá del cerebro

http://images.google.com.ar/imgres?imgurl=http://www.alasbimnjournal.cl/revistas/2/images/circuito_orbitofrontal.gif&imgrefurl=http://www.alasbimnjournal.cl/revistas/2/enrique_galli2.htm&h=416&w=440&sz=14&tbnid=YKVAJKfuD5wJ:&tbnh=116&tbnw=123&hl=es&start=30&prev=/images%3Fq%3Ddepresion%26start%3D20%26svnum%3D10%26hl%3Des%26lr%3D%26sa%3DN





Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas

Eje CLHHPA en Depresión Eje CLHHPA en Depresión DST no supresorDST no supresor Carroll y NemeroffCarroll y Nemeroff

CRH/ACTH con respuesta planaCRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCRAUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84Nemeroff; 84

Aumento en tamaño de hipófisisAumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenalAumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87Amsterdam,87

Alteración ritmo circadianoAlteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00Lopez Mato, Boullosa, 00

Disminución de receptores de CRH en cortezaDisminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidasfrontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88Nemeroff; 88

Desensibilización GCS R centrales Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc EwenNemeroff, Mc Ewen

Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02

DST POSITIVO según NemeroffDST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto en depresión endógena del adulto (1995)(1995)

DST POSITIVO según NemeroffDST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto en depresión endógena del adulto (1995)(1995)

14% en sintomatología depresiva en gral14% en sintomatología depresiva en gral

48% en depresión mayor sin melancolía48% en depresión mayor sin melancolía

78% en depresión mayor con melancolía78% en depresión mayor con melancolía

95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica

14% en sintomatología depresiva en gral14% en sintomatología depresiva en gral

48% en depresión mayor sin melancolía48% en depresión mayor sin melancolía

78% en depresión mayor con melancolía78% en depresión mayor con melancolía

95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica

DST positivoDST positivoDST positivoDST positivo

Mayor frecuencia en pacientes :Mayor frecuencia en pacientes :

De menor edad De menor edad Con mayor inhibición Con mayor inhibición Con síntomas psicóticosCon síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio)Con agresividad (riesgo de suicidio)

Mayor frecuencia en pacientes :Mayor frecuencia en pacientes :

De menor edad De menor edad Con mayor inhibición Con mayor inhibición Con síntomas psicóticosCon síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio)Con agresividad (riesgo de suicidio)

RITMO CIRCADIANO DE RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICOCORTISOL PLASMÁTICORITMO CIRCADIANO DE RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICOCORTISOL PLASMÁTICO

Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ngMatinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL/dL

Ritmo normalRitmo normal: : Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PMsiendo 50 % menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo o falta de ritmo

Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ngMatinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL/dL

Ritmo normalRitmo normal: : Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PMsiendo 50 % menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo o falta de ritmo

Lopez Mato, 04

PRUEBA CRH/ACTHPRUEBA CRH/ACTH

RESPUESTA NORMAL: RESPUESTA NORMAL:

Aumento ACTH tras estímulo con CRHAumento ACTH tras estímulo con CRH

RESPUESTA en CUSHING: RESPUESTA en CUSHING: Aumento ACTH basal con aumento pos estímuloAumento ACTH basal con aumento pos estímulo RESPUESTA en DEPRESIVOS: RESPUESTA en DEPRESIVOS: Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:

Respuesta plana. Respuesta plana.

Lopez Mato, 04

CRH: Efectos CRH: Efectos FisiológicosFisiológicos

Anorexígeno. Anorexígeno. Levine; 83Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico Disminución de la producción de ácido clorhídrico

y del vaciamiento gástrico.y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Disminución de sexualidad Sirinath; 83Sirinath; 83 Aumento de la agresión.Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86Britton; 86

Disminución del tiempo de sueño. Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83Ehlers; 83

Aumento utilización de catecolaminas. Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87Dunn; 87

Ansiogénico. Ansiogénico. Butler; 90Butler; 90

Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.

ANTAGONISTAS: ANTAGONISTAS: CorticostatinasCorticostatinas

CSF CRH(pg/ml)

120

80

40

0

160

Contro

lAlz

heim

er

Man

íaDep

resi

ónEsq

uizo

freni

aAlz

heim

er y

Dep

resi

ón

CRH LCR en distintos CRH LCR en distintos Trastornos PsiquiátricosTrastornos Psiquiátricos

Reducción en las concentraciones Reducción en las concentraciones de CRH en LCR después de TECde CRH en LCR después de TEC

*

0

20

40

60

80

100

CRF (pg/mL ± SEM)

Pre-TEC

Post-TEC

Tratamiento crónico con Tratamiento crónico con venlafaxina en monos reducevenlafaxina en monos reduce CRH CRH en LCRen LCR

*p0.05

320

160

0

CSF CRH (pg/mL)

Vehículo Venlafaxina(15 mg/kg/día)n=12

n=12

*

Kalin et al. Observaciones no publicadas.

¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? ¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? Ruptura del feedback hipotalámico?Ruptura del feedback hipotalámico?

La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la puede ser secundaria a la desensibilización de desensibilización de

receptores a glucocorticoidesreceptores a glucocorticoides en hipocampo en hipocampo

Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995

Hipocampo, Hipocampo, Nemeroff 95Nemeroff 95

Prefrontal,Prefrontal, Nemeroff 02Nemeroff 02

Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebeloTodas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, , Mc Ewen 03Mc Ewen 03

Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo IICuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo II

Receptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides CentralesReceptores a Corticoides Centrales

GcR o tipo IIGcR o tipo IIStress (confrontamiento)Stress (confrontamiento)= alarma = alarma

McR o tipo IMcR o tipo ICoping(Coping(afrontamientoafrontamiento))=conducta cotidiana=conducta cotidiana

En condiciones En condiciones fisiológicasfisiológicas ( (homeostasis, cambios homeostasis, cambios circadianos) más activado el circadianos) más activado el II; ;

En condiciones En condiciones patológicaspatológicas (situación aversiva, (situación aversiva,

sobrecarga, stress agudo) más activado el sobrecarga, stress agudo) más activado el IIII ipbi 2000ipbi 2000

GcR o tipo IIGcR o tipo IIStress (confrontamiento)Stress (confrontamiento)= alarma = alarma

McR o tipo IMcR o tipo ICoping(Coping(afrontamientoafrontamiento))=conducta cotidiana=conducta cotidiana

En condiciones En condiciones fisiológicasfisiológicas ( (homeostasis, cambios homeostasis, cambios circadianos) más activado el circadianos) más activado el II; ;

En condiciones En condiciones patológicaspatológicas (situación aversiva, (situación aversiva,

sobrecarga, stress agudo) más activado el sobrecarga, stress agudo) más activado el IIII ipbi 2000ipbi 2000

Hormonas EsteroideasHormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta

Niveles Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación receptores)(sin activación receptores) no no permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana.permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana.

Niveles Niveles normalesnormales (activación de McR o tipo I)(activación de McR o tipo I) permiten ritmo diario y afrontamiento.permiten ritmo diario y afrontamiento.

Niveles Niveles altosaltos (activación de GcR o tipo II):(activación de GcR o tipo II): respuesta aguda de STRESS con adaptaciónrespuesta aguda de STRESS con adaptación

Niveles Niveles muy altosmuy altos (sobreactivación de GcR tipo II):(sobreactivación de GcR tipo II): respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas. respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas.

Ruptura de equilibrio Ruptura de equilibrio Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

Hormonas EsteroideasHormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta

Niveles Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación receptores)(sin activación receptores)ADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSDADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSD..

Niveles Niveles normalesnormales (activación de McR o tipo I)(activación de McR o tipo I) AFRONTAMIENTO.AFRONTAMIENTO.

Niveles Niveles altosaltos (activación de GcR o tipo II):(activación de GcR o tipo II): STRESS CON ADAPTACIÓNSTRESS CON ADAPTACIÓN

Niveles Niveles muy altosmuy altos (sobreactivación de GcR tipo II):(sobreactivación de GcR tipo II):

CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO

O DISTRESSO DISTRESS Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

Disfunción Adrenal IDisfunción Adrenal I

Hiperactividad CLHHAHiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRHcon aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados

no dan shut-off normal ante el exceso de cortisolno dan shut-off normal ante el exceso de cortisol

Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02

Stress vs. DepresiónStress vs. Depresión

((Lopez Mato, 99)Lopez Mato, 99)

STRESSSTRESS STRESSSTRESS

AGUDOAGUDO CRÓNICOCRÓNICO

PTSDPTSD DEPRESIÓNDEPRESIÓN

PTSD y SFC:PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHAHipoactividad CLHHA

El El stress postraumáticostress postraumático sería la respuesta sería la respuesta de stress aguda ante una situación de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.forma crónica.

La La fatiga crónicafatiga crónica sería un PTSD gatillado sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, por un situación amenazante física, inmune o infecciosa. inmune o infecciosa.


Disfunción Adrenal IIDisfunción Adrenal II

Hiperfunción del tono de vasopresinaHiperfunción del tono de vasopresina ( (conductas conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos) de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)

Disminución de secreción de ocitocinaDisminución de secreción de ocitocina (conductas de apego, de la adherencia vincular e (conductas de apego, de la adherencia vincular e

indispensable para permitir el afrontamiento positivo) indispensable para permitir el afrontamiento positivo) Disminución global o alteración circadiana del Disminución global o alteración circadiana del

ritmo de DHEAritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)

VasopresinaVasopresinaVasopresinaVasopresina

Nonapéptido SNC y SNANonapéptido SNC y SNA Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con

proyecciones a todo el cerebro.proyecciones a todo el cerebro. Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DAControlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA

Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::

Balance hidroelectroliticoBalance hidroelectrolitico Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Estimula tareas de aprendizaje y memoria.Estimula tareas de aprendizaje y memoria. Mediador de respuesta agresiva al stressMediador de respuesta agresiva al stress

Nonapéptido SNC y SNANonapéptido SNC y SNA Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con

proyecciones a todo el cerebro.proyecciones a todo el cerebro. Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DAControlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA

Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::

Balance hidroelectroliticoBalance hidroelectrolitico Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Estimula tareas de aprendizaje y memoria.Estimula tareas de aprendizaje y memoria. Mediador de respuesta agresiva al stressMediador de respuesta agresiva al stress

VasopresinaVasopresinaAccionesAcciones

VasopresinaVasopresinaAccionesAcciones

La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre: MemoriaMemoria Sueño REM Sueño REM Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor Ritmos biológicosRitmos biológicos Respuesta al stressRespuesta al stress Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la Su acción PNIE más importante es la potenciaciónpotenciación

de los efectos del CRH sobre la secreción de de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.ACTH.

La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre: MemoriaMemoria Sueño REM Sueño REM Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor Ritmos biológicosRitmos biológicos Respuesta al stressRespuesta al stress Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la Su acción PNIE más importante es la potenciaciónpotenciación

de los efectos del CRH sobre la secreción de de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.ACTH.

Vasopresina Vasopresina en depresiónen depresiónVasopresina Vasopresina en depresiónen depresión

Hiperfunción del tono de VP segregada por el Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemiaCRH contribuye a la hipercortisolemia

Hipofunción global del tono de VP dependiente Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos del SON, relacionada con los estímulos osmóticososmóticos

Gold; 1983Gold; 1983

Hiperfunción del tono de VP segregada por el Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemiaCRH contribuye a la hipercortisolemia

Hipofunción global del tono de VP dependiente Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos del SON, relacionada con los estímulos osmóticososmóticos

Gold; 1983Gold; 1983

Oxitocina Oxitocina The touch hormoneThe touch hormone

Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO ejeInteractúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezonLiberado por estimulación de pezon Liberado por caricias (mucosas, piel)Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivasLiberado en respuesta a emociones positivas

MAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERASMAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS

Oxitocina Oxitocina en desórdenes afectivosen desórdenes afectivos

Su deficiencia contribuye a la depresiónSu deficiencia contribuye a la depresión

Deja de liberarse en las situaciones de stress Deja de liberarse en las situaciones de stress en las cuales no existe afrontamiento posible. en las cuales no existe afrontamiento posible.

Factor endógeno de afrontamiento y apego Factor endógeno de afrontamiento y apego socialsocial

Gráfico del colesterolGráfico del colesterol

11841184

DHEA : DHEA : CaracterísticasCaracterísticas

Es el esteroide suprarrenal más Es el esteroide suprarrenal más abundante.abundante.

Precursora de estradiol y testosterona.Precursora de estradiol y testosterona. Posee ritmo circadiano, con valores Posee ritmo circadiano, con valores

mínimos por la mañana.mínimos por la mañana. Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19

años en mujeres.años en mujeres. Disminuye entre los 40-50 años, Disminuye entre los 40-50 años,

proporcionalmente con la prolactina.proporcionalmente con la prolactina.

DHEA: efectos DHEA: efectos

CardiovascularCardiovascular: protector: protector MetabólicoMetabólico: estimulación de glucogenolisis; : estimulación de glucogenolisis;

control lipídico, glucémico e insulínicocontrol lipídico, glucémico e insulínico DermatológicoDermatológico: control crecimiento piloso y : control crecimiento piloso y

secreción seborreicasecreción seborreica Tejido óseoTejido óseo: aumento de la densidad ósea: aumento de la densidad ósea EndocrinológicoEndocrinológico suprarrenal y gonadalsuprarrenal y gonadal InmunitarioInmunitario: : antiglucocorticoideoantiglucocorticoideo CerebralCerebral: crecimiento neuronal, estimulación y : crecimiento neuronal, estimulación y

síntesis glial, aumento flujo cerebral. síntesis glial, aumento flujo cerebral. Neuroprotección y sensación de bienestar.Neuroprotección y sensación de bienestar.

DHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y Depresión

Aumento plasmático matinal en depresivos Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticosmayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96

Alteración en su ritmo circadianoAlteración en su ritmo circadiano Heuser, 98Heuser, 98

generalmente invertidogeneralmente invertido Posligua-Balseca, 95Posligua-Balseca, 95

Aumento de excreción (u) diaria totalAumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90Tollefson, 90

Aumento plasmático matinal coincidente con falta Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertinavespertina López-Mato, Boullosa; 99López-Mato, Boullosa; 99

Aumento plasmático matinal en depresivos Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticosmayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96

Alteración en su ritmo circadianoAlteración en su ritmo circadiano Heuser, 98Heuser, 98

generalmente invertidogeneralmente invertido Posligua-Balseca, 95Posligua-Balseca, 95

Aumento de excreción (u) diaria totalAumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90Tollefson, 90

Aumento plasmático matinal coincidente con falta Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertinavespertina López-Mato, Boullosa; 99López-Mato, Boullosa; 99

LA ENERGIA DE LOS LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSOPUESTOS

NORADRENALINA - SEROTONINA NORADRENALINA - SEROTONINA

CORTISOL - DHEA CORTISOL - DHEA

ADH (VP)ADH (VP) - OCITOCINA- OCITOCINA

CRH - FNACRH - FNA

CRH - OCITOCINACRH - OCITOCINA

Eje C-L-H-H-TiroideoEje C-L-H-H-Tiroideo

Eje Eje C-C-L-H-H-TiroideoL-H-H-Tiroideo

CCurva plana TRH-TSH en unipolares como urva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo marcador de rasgo Prange,82Prange,82

CCurva de hiperrespuesta en bipolares urva de hiperrespuesta en bipolares Nemeroff, 83- Nemeroff, 83- Lopez Mato Lopez Mato ,95,95

MMenor TSH plasmática nocturna enor TSH plasmática nocturna Bartalena,90Bartalena,90

AAumento de TRH en LCR de pacientes umento de TRH en LCR de pacientes suicidas suicidas Nemeroff,89Nemeroff,89

CCurva normal TRH-prolactinaurva normal TRH-prolactina ipbi 98ipbi 98

Eje C-L-H-H-ProlactinicoEje C-L-H-H-Prolactinico

Eje prolaEje prola

EjeEje C- C-L-H-H-ProlactinicoL-H-H-Prolactinico

PProlactina aumentada en depresiones rolactina aumentada en depresiones por stresspor stress

RRespuesta normal TRH-Prolactinaespuesta normal TRH-Prolactina CCurva plana fenfluramina-prolactina urva plana fenfluramina-prolactina

en depresión endógenaen depresión endógena Stalh,92Stalh,92

ipbi 98ipbi 98

Eje C-L-H-H-SomatotróficoEje C-L-H-H-Somatotrófico

EjeEje C- C-L-H-H-L-H-H-SoSomatrmatróóficofico

MMenor GH nocturna en depresión del adultoenor GH nocturna en depresión del adulto Shillkraut,75Shillkraut,75

MMayor GH nocturna en depresión ayor GH nocturna en depresión adolescenteadolescente Mendelewicz,85Mendelewicz,85

CCurva plana clonidina-GH como marcador urva plana clonidina-GH como marcador de estadode estado Matussek,80Matussek,80

CCurva plana hipoglucemia inducida como urva plana hipoglucemia inducida como marcador de rasgomarcador de rasgo Mendelewicz,85Mendelewicz,85

MayorMayor GHIF en LCR GHIF en LCR Rubinov,86Rubinov,86

ipbi ipbi 9988

Eje C-L-H-H-GonadalEje C-L-H-H-Gonadal

647647

Estrógenos y SNCEstrógenos y SNCEstrógenos y SNCEstrógenos y SNC Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala

y corteza que colocalizan con NGF y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación(neuromodulación)) Desplazan triptofano de unión a la albúmina Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)(ATD) Altas concentraciones inhiben a MAO Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)(IMAO) Producen Producen down-regulationdown-regulation receptor 5-HT receptor 5-HT2 2 (SSRI)(SSRI) Incrementan liberación catecolaminas Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)(estimulante) Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico)promnesico) Modulan positivamente receptores NMDA Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)(CA1) EstimulanEstimulan factores transcripcionales para BDNF y NGFfactores transcripcionales para BDNF y NGF

(sinaptogénesis,neurogénesis) (sinaptogénesis,neurogénesis)


Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación(neuromodulación))

Desplazan triptofano de unión a la albúmina Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)(ATD) Altas concentraciones inhiben a MAO Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)(IMAO) Producen Producen down-regulationdown-regulation receptor 5-HT receptor 5-HT2 2 (SSRI)(SSRI) Incrementan liberación catecolaminas Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)(estimulante) Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico)promnesico) Modulan positivamente receptores NMDA Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)(CA1) EstimulanEstimulan factores transcripcionales para BDNF y NGFfactores transcripcionales para BDNF y NGF

(sinaptogénesis,neurogénesis) (sinaptogénesis,neurogénesis)


Eje C-L-H-H-gonadalEje C-L-H-H-gonadal

Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderadaAN moderada

Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN severasseveras

Curvas de hiperrespuesta en depresiones Curvas de hiperrespuesta en depresiones climatéricas o con compromiso hormonal.climatéricas o con compromiso hormonal.





Alteraciones sistémicas Alteraciones sistémicas

DEPRESION

TRASTORNOS AFECTIVOS

• HPA• SNA • COMPORTAM. ALTERADOS

CLHHA

REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS STRESWSORES

•Disfunción SNA

•Resistencia insulina

•Obesidad central

•Inflamación

. Activación plaquetaria

•Disf. Endotelial

• densidad ósea

•Efectos somáticos

•Hipertensión

. Disfuncion ovárica

. Disfunción inmune

Rozansky, 99

La combinación de stress crónico o depresión La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de con altos niveles de GCs parecen estimular la GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono.en grasa e hidratos de carbono. Dallman Dallman M.F., 04M.F., 04

Los GC afectan la Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica transmisión Dopaminérgica enen la áreas cerebrales correspondientes a la la áreas cerebrales correspondientes a la motivación y a la recompensamotivación y a la recompensa.. Lindley S.E., Lindley S.E., 9999

Depresión y MetabolismoDepresión y Metabolismo


Hipercortisolemia, en asociación con la Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la crecimiento y sexuales, favorecen la obesidadobesidad..

Weber-Hamann B., Weber-Hamann B., 0202

La La insulinoresistencia insulinoresistencia y DBT se desencadenan y DBT se desencadenan en depresión, dando además mayor frecuencia en depresión, dando además mayor frecuencia de de complicaciones DBTcomplicaciones DBT..

De Groot M, De Groot M,

0101.. Desencadena Desencadena alt. Plaq., alt. Plaq., ß-tromboglobulina y ß-tromboglobulina y

factor 4 plaquetariofactor 4 plaquetario, y aumento de receptores de , y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa. glicoproteína IIb/IIIa. De Groot M, De Groot M,

0101..

Depresión Y MetabolismoDepresión Y Metabolismo

Asociada con Asociada con disminución de la disminución de la mineralización óseamineralización ósea, como resultado del , como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatoriasproteínas inflamatorias..

Lopez Mato, Lopez Mato, 0303


LLa hipocolesterolemia predispone al suicidioa hipocolesterolemia predispone al suicidio por por aumentar la disponibilidad de albúminaaumentar la disponibilidad de albúmina que disminuye que disminuye el triptofano disponibleel triptofano disponible

Galli 92Galli 92

LLa hipoglucemia predispone a hipoglucemia predispone a a las conductas las conductas impulsivas con autoimpulsivas con auto--héteroagresionhéteroagresion YaryuraYaryura 8080

LLa hipercalcemia predispone a la depresión psicótica a hipercalcemia predispone a la depresión psicótica o ansiosao ansiosa

LLa hipomagnesemia predispone a la depresión a hipomagnesemia predispone a la depresión

inhibidainhibida ipbi 98ipbi 98

Patofisiología DepresiónPatofisiología Depresión

Hipoactividad o hiperactividad del SERT Hipoactividad o hiperactividad del SERT y y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HTaumento de repuesta plaquetaria a 5-HT.. Schins A., Schins A., 0303

Aumento proteína C reactivaAumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, IL-6, TNF, y otras , y otras proteinas inflamatoriasproteinas inflamatorias . .

Anisman H, 02Anisman H, 02

El mecanismo potencial de dicha asociación El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un un sinergismosinergismo inducido por efectos inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemiaperiféricos (ej: hiperglucemia)) Esposito K, 02Esposito K, 02

Depresión eDepresión e inmunidad inmunidad

Aumento plasmático Aumento plasmático de de IL - 1 BetaIL - 1 Beta

IL - 6IL - 6TNFTNF

Disminución plasmática Disminución plasmática de de NKNK

ipbi 2000ipbi 2000

Depresión y SueñoDepresión y Sueño

MMenor latencia REM enor latencia REM enen endógena endógena MMayor densidad REM ayor densidad REM en la en la primera mitad primera mitad

dede nochenoche RReducción etapas 3 y 4 NOREMeducción etapas 3 y 4 NOREM DDisminución excrisminución excrecióneción melatonina melatonina

nocturnanocturna DDismisminución inución de recde rec.. ß adrenérgico pineal ß adrenérgico pineal

ipbi 98ipbi 98

Resumen Depresión Resumen Depresión como enf. sistémicacomo enf. sistémica

HIPERACTIVIDAD EJE ADRENALHIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL HIPOFUNCION TIROIDEAHIPOFUNCION TIROIDEA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION GONADAL HIPOFUNCION GONADAL DISFUNCIÓN DEL SNADISFUNCIÓN DEL SNA INSULINORESITENCIAINSULINORESITENCIA OBESIDAD CENTRALOBESIDAD CENTRAL Lopez Lopez

Mato, 00Mato, 00

Resumen Depresión Resumen Depresión como enf. sistémicacomo enf. sistémica

HTAHTA INFLAMACIÓNINFLAMACIÓN ACTIVACIÓN PLAQUETARIAACTIVACIÓN PLAQUETARIA DISFUNCIÓN OVÁRICADISFUNCIÓN OVÁRICA DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEADISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA DISFUNCIÓN INMUNEDISFUNCIÓN INMUNE Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES

vs FACTORES TRADICIONALESvs FACTORES TRADICIONALES

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

edad

HTA (estdío 2)

tabaquismo

DBT

LDL >160

HDL <35

ANIMO DEPR

Depr. Clínica

Rozansky, 99

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPAHiperactividad NA

Disminucion neurogénesisAumento neurotoxicidad

Predisposición genética Eventos adversos tempranos

Vulnerabilidad al Stress anteEventos Vitales

Alteraciones BiológicasCambios Conductuales

y Emocionales

- Depresión- Ansiedad

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Nemeroff

Fenotipo vulnerableFenotipo vulnerable

Lesión Primaria

Sistema CRH

NA y 5HT

Neuropéptidos

Sistema Inmune

DA ?ACh ?

TRH / GH ?

Lopez Mato, 04

Fenotipo vulnerable


Disminucion neurogénesisAumento neurotoxicidad




y Emocionales



Adultez

INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a

Polymorphism in the 5-HTT Gene

Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2*Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2

Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3

1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK.2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ

SERT: Ansiedad y DepresiónSERT: Ansiedad y Depresión

847 hombres de una población total de 1300 estudiantes 847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)neozelandeses (multicultural)

Determinación genética de diferentes alelos de SERT Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)(l-l; l-x; x-x)

Sometidos a escalas de Sometidos a escalas de eventos stressanteseventos stressantes entre 21 y 27 entre 21 y 27 añosaños

2 alelos largos (32%): no depresión post stress2 alelos largos (32%): no depresión post stress

2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress Science, 2003Science, 2003

Resumen EstudiosResumen Estudios SERTSERT

Casi el 70% de la población nace con gen Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtosSERT de alelos cortos o mixtos

El SERT hipofuncionante El SERT hipofuncionante predispone a predispone a hacer depresión ante el stresshacer depresión ante el stress

El SERT hipofuncionante se observa en El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología varias patologías con síntomatología depresivadepresiva

La transcripción del SERT se vincula a La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos factores gonadales y esteroideos

El SERT hipofuncionante es El SERT hipofuncionante es predictor de predictor de pobre respuesta a IRSS pobre respuesta a IRSS

Predisposición Genética

Mutación del gen MAO-AMutación del gen MAO-A en varones en varones impulsivos violentosimpulsivos violentos con CI bajo con CI bajo Brunner, 95Brunner, 95

Alteraciones en la codificacón de Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasatriptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT)(hipotono 5-HT) en en impulsivos suicidas violentosimpulsivos suicidas violentos

Nielson, 98Nielson, 98

Polimorfismo del 5-HT1BPolimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98Lappalainen, 98

Baja actividad del alelo de la COMTBaja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violenciacorrelaciona con violencia

Siever, ooSiever, oo

Fenotipo vulnerable


Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad




y Emocionales



Adultez

Eventos adversos tempranosEventos adversos tempranos

Los abusos o Los abusos o neglect neglect en los tres en los tres primeros años de vida primeros años de vida

(época de mielinización activa del SNC (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) y de maduración de todas las vías PNIE)

dejan trazas o huellas de alteración dejan trazas o huellas de alteración de por vida, de por vida,

que se traducen en tendencia que se traducen en tendencia a la depresión o al stressa la depresión o al stress

CONCLUSIONES ICONCLUSIONES I La depresión endógena es una enfermedad La depresión endógena es una enfermedad

crónica, recurrente y evolutiva que afecta a crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismotodo el organismo y no solo al cerebro y no solo al cerebro

Todos los sistemas se deprimen en su Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidadfuncionalidad. Se pierden las respuestas . Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externoadaptativas hacia el medio interno y externo

Aumenta la percepción y la interocepciónAumenta la percepción y la interocepciónLopez Mato, 02

CONCLUSIONES IICONCLUSIONES II

Se origina en Se origina en disbalances de varios órganosdisbalances de varios órganos (entre ellos, pero no exclusiva(entre ellos, pero no exclusiva--mente en el mente en el cerebro)cerebro)..

El cerebro, recibe “biológicamente” y El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunciónexpresa “psicológicamente” la disfunción

La depresiLa depresióón es sistémican es sistémica.. Lopez Mato, 05Lopez Mato, 05

Education

Depresion como enfermedad sistemica