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ESTROGENOS - PROGESTAGENOS Y

OXITOCICOS-TOCOLITICOS

Facultad de Ciencias de la Salud.

FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA

COMPETENCIAS

• Reconoce y explica los efectos farmacológicos producidos por

hormonas sexuales femeninas; oxitócicos y tocolítico.

• Explica los principales usos clínicos y RAM de los hormonas

sexuales femeninas; oxitócicos y tocolítico.

• Describe los cuidados específicos que debe tener el

profesional de enfermería en pacientes a los que se

administran estos fármacos.

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Lugares de Síntesis Endógeno:

Estrógenos

– Células de la granulosa del ovario (fase folicular) ------- 17 B estradiol en plasma desde 50 pg/mL a 350 - 850 ng/mL (mitad del ciclo)

– Piel, hígado, Tejido graso, músculo, endometrio e hipotálamo --------- Estrona

– Testículo, corteza suprarenal– Placenta -------- Estriol (a partir de

la deshidroisoandrosterona fetal)

Progesterona

• Cuerpo amarillo, luteo • Células Trofoblásticas• Corteza suprarrenal• Producción: 2-3 mg/d (fase

folicular); 20-30 mg/d (fase lutea)

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ESTROGENOS: Clasificación

Estrógenos naturales• Estradiol- 17- beta- estradiol

-Benzoato-Valerato -Cipionato o ciclopentilpropanato-Enantato (en combinaciones) -Diundicelinato-Hemisuccinato

• Estrona - Estrógenos conjugados- Estriol- Succinato

Estrógenos semisintéticos y sintéticos• Esteroides (Derivados del estradiol)Etinilestradiol MestranolQuinestrol• No esteroides ( Derivados del

estilbeno)DietilstilbestrolDienestrolClorotrianiseneHexestrolBenzestrolDietildioxistilbestrol

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ESTROGENOSCaracterísticas Farmacocinéticas

• Absorción:– Los estrógenos naturales se inactivan vía intestinal (baja biodisponibilidad VO

5-10%) – Los E sintéticos se absorben bien incluso por la piel y mucosas– Esteres de arilo o alquilo retrasan la absorción parenteral (valerato, cipionato

de estradiol)• Distribución

– UPP: globulina de unión a esteroides sexuales (estradiol, e. naturales), albúmina sérica (etinilestradiol)

– Vm= minutos (E. natural) y 6-20 hrs (E. sintéticos)• Metabolismo

– Metabolismo de primer paso significativo: oxidación, glucoronidación y sulfatación. (60%)

– Sufren recirculación enterohepática (sulfatación hepática, hidrólisis intestinal, resorción)

– Interacción Intestinal: tetraciclinas, ampicilinas, otros– Interacción hepatica: rifampicina, barbituricos, hidantoina; ritonavir

• Excreción: Renal y biliar

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PROGESTAGENOS: Clasificación

1.Derivados del Pregnano (21 átomos de C)

• Progesterona• Hidroxiprogesterona• Medroxiprogesterona ac. (AMP)• Megestrol ac.• Algesterona• Gestonorona• Etisterona• Clormadinona• Nomegestrol• Ciproterona ac

* prodrogas

2.Derivados del androstano (19 noresteroides)

• Noretisterona• Linestrenol• Noretinodrel• Etinodiol• Nestorona &

3. Analogos de Noretisterona (Gonanos)• Norgestrel• Levonorgestrel• Desogestrel*• Etonogestrel (metabolito de desogestrel)• Norgestimato*• Gestodene• Alilestrenol

4. Derivados de Espironolactona• Drospirenona*

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PROGESTAGENOSCaracterísticas Farmacocinéticas

Absorción: via oral, IM, subcutanea, intrauterino. • Los compuestos sintéticos tienen mayor disponibilidad oral: MPA, LNG• Uso intramuscular (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de

medroxiprogesterona).

Distribución:• Se une principalmente a la albúmina plasmática y SHBG• Los progestágenos sintéticos tienen vm prolongada • Acumulación en tejido graso• Sufre recirculación enterohepática considerable

Metabolismo y excreción: • La progesterona natural metaboliza significativamente por primer paso hepático

(inactiva VO)• Los metabolitos se conjugan con ácido glucorónico principalmente y la mayor parte

se elimina por riñón• Metabolitos: pregnenolona, pregnanodiol

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HORMONAS SEXUALES EN EL CICLO MENSTRUAL

En el endometrioE: Proliferación de mucosa uterina y vaginal, aumento de secreción de moco cervical.P: Limitación del efecto proliferativo del E. Estimulación de las secreciones del epitelio, aumento de vascularidad (Reacción decidual). Atrofia glandular (útero no estrogenizado). Disminuyen la secreción de moco.

En el miometrioE: aumentan la contractibilidadP: Disminuyen la exitabilidad

En el tejido mamario: E: estímulo trófico y de proliferación de los conductos mamarios, estroma, vascularización y tejido grasoP: Proliferación de acinos mamarios

En el hipotálamo:Modifican la frecuencia pulsátil de GnRH (Progesterona) y LH - FSH (feed back negativo). Los estrógenos inhiben la prolactina (dosis altas)

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ESTROGENOS: Acciones Metabólicas

A nivel oseo– Acción anti-osteoclastica: disminuye el numero y actividad de osteoclastos

(inhibición IL1, IL6, TNF), evita la diferenciación de osteoclastos (incrementan síntesis de OPG), incrementan la síntesis marcadores de osteoblastos (colágeno I, osteonectina, osteopontina, fosfatasa alcalina), antagonista de HPT

A nivel Hepatico– Modifican lípidos de plasma (↑VLDL, ↓LDL, ↑TG, ↑HDL). Aumenta secreción de

colesterol. – Altera la compocisión de la bilis (formación de cálculos)– Favorece la síntesis de varios factores de coagulación (VII, XII) y plasminogeno;

disminuye síntesis de antitrombina III, aumenta agregación plaquetaria (procoagulante)

– Disminuye la síntesis de renina, ECA y endotelina -1– Altera la tolerancia de glucosa a dosis altas. Acción anabólica y mineralocortoide:

retención de nitrógeno, sal, agua

A nivel vascular– Endotelio: producción de NO, PGI2, estimula crecimiento de células endoteliales y

disminuye las células musculares

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PROGESTAGENOS: Acciones Metabólicas

• Interaccionan con receptores progesterona, estrógeno, corticoides y mineralocorticoide en diferente magnitud

• Metabólico:• Disminución de tolerancia a la glucosa (mayor en progesterona

con acción androgenica) • Aumenta los depósitos de lípidos. LDL, HDL, favorece la

aterogénesis (derivados de19- nor)• SNC:– Aumento de Tº corporal 0.56 ºC a mitad del ciclo– Depresor del SNC (sueño); modula receptores GABA-a

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INDICACIONES “ANTICONCEPTIVAS”

• Combinados (oral, deposito)– Estrógeno inhibe la liberación de FSH: supresión de desarrollo folicular

en el ovario– Progestageno inhibe la liberación de LH: evita la ovulación – Modificación del transporte de oocito por la trompa– Alteración del endometrio– Producción de un moco espeso y viscoso

• Progestagenos solos (oral, deposito, DIU)– Altera moco cervical, motilidad– Inhibición de la ovulación es variable e irregular (<50%)– Indicados en anticoncepción post parto y cuando se contraindique

estrógenos• Anticonceptivos orales postcoitales

– Dentro 72 hrs post coito. (Ef=95%) – Levonorgestrel 750 ug , repetir 12 horas después o monodosis de 1.5

mg– Aprobado FDA

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Tipos de anticoncepción hormonal:Otras vías

3 meses (AMP) 5 años (LNG)En Ensayo desde 20043 años (LNG) 12

PARCHE HORMONAL• Ortho Evra® Aprobado por FDA en 2001• El parche consta de tres capas, una de ellas adhesiva,

que es la que libera lentamente norelgestromin y etinilestradiol a través de la piel hacia la circulación.

• El tratamiento consiste en 1 parche semanal durante 3 semanas del ciclo y 1 semana de descanso

• Pueden ser menos eficaces en mujeres con más de 90 kg de peso.

RAMs• Desprendimiento (5%)• Irritación de la piel • Sensibilidad en los senos • Dolor de cabeza • Náuseas • Dolores menstruales • Dolor abdominal • Eventos tromboembolicos venosos (2005)

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Anillo vaginal • Nuva Ring ® Aprobado por FDA en 2001• El anillo insertado en el fondo de vagina,

libera etonogestrel/ethinyl estradiol 0.120 mg/0.015 mg/dia

• El anillo se usa durante 21 días, se deja fuera por 7 días y luego se inserta un anillo nuevo.

• Nuevos anillos: Anillos solo de progestinas

RAMs• Dolor de cabeza • Náuseas • Infecciones e irritación vaginal • Flujo vaginal • Sensibilidad en los senos • Sangrado vaginal irregular • Eventos tromboembolicos venosos

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Tasa de eficacia de Anticonceptivos hormonales

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Indicaciones“No contraceptivos”

– Hormonoterapia de reposición: • Osteoporosis• Síntomas vasomotores• Protección de ECV

( estudio HERS)• Reduce atrofia urogenital

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Otras indicaciones no contraceptivas

– Hipogonadismo primario, disgenesia ovarica, hipopituitarismo (combinados + androgenos, GH)

– Dismenorrea, amenorrea y menorragia (combinados o progestageno solo)

– Sindrome pre menstrual, endometriosis: progestageno solo (MPA, noretindrona)

– Hiperandrogenismo: ovario poliquistico (combinados: ciproterona ac+EE2; drosperinona+EE2)

– Carcinoma prostático dependiente de testosterona: etinilestradiol (supresión de LH)

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ESTROGENOSReacciones Adversas

• Efectos metabólicos– Aumento de TG– Aumento de colesterol biliar (RR=2-3 de enfermedad biliar)

• Efectos Cardiovasculares– Mayor riesgo de tromboembolia venosa– Mayor riesgo de ACV (RR= 1.35)– Riesgo se triplica en antecedentes de enfermedad CV

• Otros– Nauseas, vómitos, mastodinea, edema, hemorragia abundante

por supresión, amenorrea, aumento de peso, migraña, reactivación de endometriosis, alopecia, aumento de pigmentacion piel (cloasma), deficiencia de ac. Folico, vit B6

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PROGESTAGENOSReacciones Adversas

• Efecto androgénico: acne, hirsutismo, aumento de peso, retención de sodio, agua (menos con NGM, DSG, drosperinona)

• Efectos en endometrio: Alteraciones menstruales, retrasos menstruales, spotting, hipomenorrea, amenorrea, atrofia de la mucosa vaginal (candidiasis)

• Desordenes disforicos: cefalea, depresión, ansiedad, labilidad emocional, irritabilidad, tendencia al sueño, disminución de libido

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Contraindicaciones de estrógenos

Absolutas• Tromboembolia• ECV• IM• Arteriopatía coronaria• Enf hepática grave• Hiperlipidemia congénita• Carcinoma mamario• Neoplasias estrógeno dependiente• Hemorragia anormal no dx• Embarazo• Fumadoras> 35 años

Relativas• Migrañas• Desordenes depresivos• HTA• Diabetes• Enfermedad vesícula biliar• Lactancia (Anticonceptivos

combinados)

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FARMACOS OXITOCICOS

I. OXITOCINAII. PROSTAGLANDINAIII. ALCALOIDES DERIVADOS DEL CORNEZUELO

DE CENTENOIV. Otros: Antiprogestinas (epostane,

mifepristona); Estrogenos, DHE, relaxina, NO

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I. OXITOCINA

• Sintetizada en 1953 (Vincent Du Vigneaud)

• Hormona Peptidica producida en los núcleos supraopticos y paraventriculares del hipotalamo

• Almacenada en la neurohipofisis• Liberación en forma pulsatil y por

estímulos• Gq/PLC/Ca2+

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• Absorción y vía de administración– Destrucción gástrica– Vías administración: parenterales (Intravenosa: infusión o

Bolus, intramuscular); intranasal, sublingualInfusión: 10 UI en 1000 ml de Glucosa o NaCl 9/oo (Se inicia desde 6 mU/min)Ventajas:• Regulación de la velocidad de administración • Permite el control minucioso del efecto• Ofrece un control instantaneo de la dosificación

• Distribución: Vm= 5-12 minutos • Metabolismo: – Hepático y por oxitocinasa placentaria

FARMACOCINÉTICA:

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Acciones fisio-farmacológicas:

• En utero– Estimulación uterina: produce “contracciones

uterinas ritmicas” con un adecuado periodo de relajación (aumento del tono y frecuencia)

– Promueve la liberación de AA prostaglandinas de la decidua y miometrio

– Maduración cervical indirecta (ablandamiento y dilatación)

– Es más eficaz en la última etapa de la gestación

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En tejido mamario– Contracción de células mioepiteliales del conducto alveolar por un reflejo hormonal/neurogenico – La eyección se produce en 30 segundos

Otros efectos • Efecto natriurético, Estimula liberación del ANP• Aumenta liberación de b endorfinas y encefalinas• Atenúa el proceso de aprendizaje y memoria (NMDAr)• Inicio del comportamiento maternal• «hormona del amor» se asocia con la generosidad, afectividad, la ternura y

habilidad para mantener relaciones interpersonales saludables.

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OxitocinaEfectos Adversos

Ocasionales: náuseas, vómitos, hipotensión transitoria, taquicardia refleja, rubor, inducción fallida, taquifilaxia Raras: intoxicación hídrica (hiponatremia, convulsiones, edema pulmonar), hemorragia posparto, reacciones de hipersensibilidad, arritmias cardíacas, hiperbilirrubinemia neonatal y hemorragia retinal. Altas dosis: hipertonia uterina, ruptura uterina, laceración extensiva de tejidos blandos, desprendimiento placentario, bradicardia fetal, arritmia fetal, asfixia fetal, muerte materna y fetal.

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II. Prostaglandina: Farmacocinética

Son autacoides 20 C derivados del ácido araquidónico Receptor Gq/11 Vida media: 30 a 60 minutos. Vías de administración: vía parenteral, oral y local (intravaginal

-intracervical - extraovular - intraamniótica). Clasificación: – PGE2: Dinoprostona (gel o comprimido vaginal)– 15-metil PGF2α: Carboprost, derivado sintético, vm larga

(IM) – PGE1: Misoprostol, Gemeprost (vaginal, cervical,

intraovular, oral, sublingual)PGE2 y E1 son 8-10 veces mas potentes que PGF2α

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En Útero Estimula la contracción uterina en cualquier etapa de la

gestación (PGF2a y PGE); y en útero no gestante (PGF2a) Reduce las oxitocinasas plasmaticas: sinergismo con oxitocina Bloqueo de la bomba ATPasa Ca++-Mg++

Receptor Nuclear: estimula la enzima prostaglandin sintetasa

En Intestino Incremento del tono músculo liso intestinal

Acciones Fisio-farmacológicas

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Acción maduradora cervical de Prostaglandinas

Acción maduradora cervical (dilatación del cuello, borramiento): Liberación de IL-8, infiltración neutrófila y de macrófagos (IL-1, TNFa) en el estroma cervical. Liberación de metaloproteinasas, colagenasa y elastasa

Aumentan la actividad colagenolítica en el cervix y alteran la relación GAG/proteoglicanos (dispersión del colágeno).

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Frecuentes: diarreas, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, nauseas, vómitos, aumento de la contractilidad uterina, hemorragia vaginal anormal, (spotting intermenstrual).

Raros: hipotensión, broncoespasmo, fiebre, retención placentaria????

Teratogénesis: El síndrome de Moebius (parálisis congénita del VII par craneal, III, VI, IX, epicantus, microftalmía, microtia, micrognatia, aplasia o hipoplasia unilateral del músculo pectoral mayor, atelia, defectos por reducción de extremidades superiores, sindactilia, pie varo equino y escoliosis)

ProstaglandinasEfectos adversosProstaglandinasEfectos adversos

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Son derivados del Claviceps purpurea, hongo conocido como cornezuelo del centeno.

Son Agonistas parciales adrenergicos alfa1, y estimulan receptores dopaminergicos o serotonergicos

Clasificación:

Amidas simples: maleato de ergonovina u ergometrina (mayor efecto uterotonico)

Peptídicos: ergotamina (agonistas y antagonistas en la misma proporción)

Semisintéticos: dihidroergotamina

III. Alcaloides del Ergot

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Farmacocinética• Su efecto dura de 4 a 6 horas. Son farmaceuticamente

inestables• Metilergometrina: vía oral (0.125 mg) y parenteral (0.2

mg)

Acciones Farmacológicas• Todos los alcaloides del ergot estimulan el útero (Alfa 1)• Producen contracciones uterinas irregulares, de gran

intensidad, con aumento del tono. La sensibilidad del utero con el progreso de la gestación

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Alcaloide del Ergot Efectos adversos

EFECTOS ADVERSOSFrecuentes: náuseas, vómitos, calambres uterinos, HTA (administración i.v. rápida).Ocasionales: dolor abdominal, diarreas, cefalea, mareos, diaforesis, disgeusia, congestión nasal, broncospasmo, ergotismo. Raros: palpitaciones, bradicardia, arritmias, dolor precordial, infarto miocardio, reacciones de hipersensibilidad, shock anafiláctico, paro cardiorrespiratorio.

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USOS CLINICOS DE LOS FARMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD UTERINA

PRUEBA DE ESTIMULACION CON

OXITOCINA (O)

INDUCCION DE TRABAJO DE PARTO (O, P)

ABORTO TERAPEUTICO (P)

TERCERA ETAPA DE TRABAJO DE PARTO: Hemorragia, atonía

uterina (O, P, E)

INTENSIFICACION DEL TRABAJO DE

PARTO (O, P)

(O) OXITOCINA / (P) PROSTAGLANDINA / (E) ERGONOVINA

FARMACOS TOCOLITICOS

I. Agonistas B-2 AdrenérgicosII. CalcioantagonistasIII. Sulfato de magnesioIV. AINESV. Antagonistas de oxitocinaVI. Anticitoquinas: IL-10,

Inhibidores TNFr, IL-1VII. Estimulantes de canales K+

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• Se absorbe rápido aunque incompleto por vía oral.• El uso intravenoso es común para el comienzo de la terapia

tocolítica, seguida de mantenimiento por vía oral.• Los más empleados son: Fenoterol, Ritodrina, Salbutamol y

Terbutalina. Ritodrina es el tocolitico mas efectivo• Dosis:

– Rescate: 60 - 80 mg /1000cc de ClNa 9%o EV (50-350 ug/min revalorar a los 20 min)

– Mantenimiento: 10 - 20 mg c/ 6h V.O.

• Inicio de Acción: 5 min. / 30 - 60 min.• Duración del efecto: 3 h (VO), 45 min. (EV)• Retrasan el T.P. por 48 hrs

I. AGONISTAS B2Farmacocinética

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Efectos adversos

Materna Taquicardia Angina HipotensiónHipokalemia HiperglicemiaAnsiedad Edema PulmonarTaquifilaxia

Fetal Hipoglicemia Cardiovasculares

(semejantes a los maternos)

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II.- CALCIO ANTAGONISTAS: Nifedipino, Isradipino

Inicio de Acción: 5 min. Duración del efecto: 4 - 8 h. Según Metaanálisis controlado retrasa el parto 7 días

Dosis: 10 mg sublingual c/ 20 min x 4 dosis. Luego 20 mg VO cada 4-8/hrs

La ventaja sobre los agonistas b2 es q no inducen taquifilaxia y no efectos CV

Efectos Adversos: Hipotensión, taquicardia, nauseas, cefalea, flushing, infarto placentario

*Las bajas dosis de nifedipino y B adrenérgicosMejoran la relajación uterina y con menos efectos adversos*Las bajas dosis de nifedipino y B adrenérgicosMejoran la relajación uterina y con menos efectos adversos

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IV. AINES: Ibufrofeno, indometacina, nimesulida, sulindac

• AINES inhiben la cicloxigenasa, sintesis de PG y la actividad uterina

• Efectos AdversosMaternos:– Sangrado materno y TGI (nauseas, reflujo, gastritis)Fetales– Cierre Prematuro del ductus arterioso (PGI2) &

hipertensión pulmonar fetal (uso >48 hrs)– Daño de funcion renal- oligohidramnios

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Usos Clínicos de TocoliticosUsos Clínicos de Tocoliticos

Antenatal• Trabajo de Parto

Prematuro: 22-37 s; >4 contr/1 hr, >3cm

• Cirugía fetal• Cerclaje cervical• Gestación múltiple• Amenaza de aborto?

Intraparto• Hipertonía uterina• Desprendimiento

prematuro placentario • Prolapso de cordón• Distress fetal agudo• Mala presentación

fetal

Post parto• Inversión uterina

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