Immunodeficienze Congenite

1. Le immunodeficienze Primitive

Simone Baldovino

Universit di Torino

Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica

2. Definizione

Difetti del funzionamento dei sistemi di difesa immunomediati

Solitamente ereditari e secondari a difetti genetici

Possono colpire tutte le componenti del sistema immunitario

Ampio spettro di presentazione clinica

Differenti dalle forme secondarie (HIV, patologie infiltrative, immunosoppressori, patologie metaboliche, malnutrizione

Meccanismi compartimentalizzati

Network di comunicazioni

IMMUNITA INNATA Immunit esistente prima dellingresso del microbo. IMMUNITA ADATTATIVA Immunit attivata dal microbo dopo il suo ingresso. 4.

Immunita Innata

Rapida risposta ai microbi (ore)

Mancanza di memoria

Comune a invertebrati e vertebrati

Recettori codificati nella linea germinale

Non specificit

Immunita Adattativa

Risposta pi lenta (giorni)

Memoria

Solo nei vertebrati

Recettori generati dalle linee somatiche

Elevata specificit

5. Cellule coinvolte nell immunit

Immunit innata

Macrofagi;

Neutrofili;

Cellule Natural-Killer (NK);

Complemento.

Immunit adattativa

Linfociti T;

Linfociti B.

6. Propriet biologiche dei sensori Toll-like Receptors Proteine transmembraniche; Espresse su cellule sentinella (Epiteli, endoteli, DC e PMN); Sentono il nemico riconoscendone i patterns (componenti batterici quali LPS, peptidoglicani, mannani, DNA batterico, RNA virale, Flagellina); Trasmettono il segnale attraverso un complesso sistema di segnali intracellulari/adaptor-proteins che in ultima istanza fa traslocare NF-kB nel nucleo e attiva la trascrizione di geni delle interleuchine infiammatorie. 7. Le 4 Propriet Fondamentalidel Sistema Immunitario 1) La tolleranza immunologica Permette di discriminare in modo organizzato (centrale timo e periferico-Treg) il self dal non-self. 8. Tolleranza Centrale: il Timo Durante lo sviluppo embrionario nel Timo vengono eliminati i linfociti con specificit verso autoantigeni; Autoantigeni sono sintetizzati direttamente nel Timo da cellule epiteliali della midollare (mTEC) con un meccanismo definito promiscuous gene expression; Mutazioni nel geneAIRE(codificante per un fattore trascrizionale specifico delle mTEC) sono presenti in soggetti affetti dalla Sindrome poliendocrina autoimmune modificando i meccanismi di selezione timica, delezione clonale ed induzione di cellule T regolatorie. 9. Limitazioni della Tolleranza Centrale (Timica) Linfociti autoreattivi sono presenti a bassa frequenza nel sangue periferico; Alcuni autoantigeni sono espressi solo dopo la selezione del Repertorio linfocitario; La moltitudine di antigeni tollerati, come quelli della flora intestinale e gli antigeni alimentari. 10. Le 4 Propriet Fondamentalidel Sistema Immunitario 2) La scelta immunologica (Decision making) Capacit di organizzare una risposta qualitativamente distinta in risposta a stimoli diversi (umorale vs cellulare, Th1 vs Th2, tolleranza vs sensibilizzazione). 11. La Scelta Immunologica Il sistema immunitario innato un sofisticato sistema di recettori (sensors) capaci di : Discriminare i patogeni; Attivare segnali di pericolo; Attivare la produzione di sostanze antibiotiche(defensine, catelicidine etc); Innescare i meccanismi della Immunit Adattiva eindirizzarne la qualit della risposta. 12. Le 4 Propriet Fondamentalidel Sistema Immunitario 3) Elevata diversit dei recettori per lantigene, distribuiti clonalmente sui linfociti T e B Riconoscimento (binding) virtuale con tutti gli antigeni possibili con le caratteristiche dellelevata specificit. 13. Le 4 Propriet Fondamentalidel Sistema Immunitario 4) La memoria immunologica Capacit di ricordare lincontro antigenico iniziale mobilitando una risposta piefficace per tempestivit e grandezza. 14. Le immunodeficienze primarie

Aumentata frequenza e gravit degli episodi infettivi

Manifestazioni autoimmuni

Insorgenza di tumori

Disordini congeniti della funzionalit del sistema immune

Frequenza variabile

Deficit di IgA: 1/500-700

XLA: 1/100000

CGD: 1/250000

SCID: 1/50000

Immunit innata (aspecifica) Immunit adattativa (specifica) 15. Fattori associati ad immunodeficienze secondarie

Prematurited epoca neonatale

Malattie ereditarie e metaboliche : anomalie cromosomiche, uremia,diabete mellito, malnutrizione,deficit di vitamine e minerali,enteropatie proteino-disperdenti,sindrome nefrosica, distrofia miotonica, anemia falciforme

Agenti immunosoppressivi : radiazioni, farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi, immunoglobuline anti-linfociti e anti-timociti, anticorpi monoclonali anti-cellule B e T

Malattie infettive : varicella congenita, esantemi virali, infezione da HIV, AIDS, CMV, EBV, infezioni batteriche, fungine, micobatteriche, parassitarie

Malattie infiltrative ed ematologiche : istiocitosi, sarcoidosi, linfoma, leucemia, mieloma, agranulocitosi ed anemia aplastica, linfoma in soggetti trapiantati o immunocompromessi

Chirurgia e trauma : ustioni, splenectomia, anestesia, traumi cranici, ipotermia

Miscellanea : LES, epatite cronica attiva, cirrosi alcolica, et avanzata

16. Altri elementi indicativi di immunodeficienza

Anamnesi familiare

Esame obiettivo

Epoca di comparsa della sintomatologia

Ipo-atrofia linfonodale

Epatosplenomegalia

Alterazioni cutanee, scheletriche, facciali

Disturbi neurologici

17. Agenti infettivi associati con le principali categorie di immunodeficienze No Pcarinii, T gondii G. lamblia Protozoi No A. fumigatus, C. albicans Come per le immunodeficienze cellulari C. albicans, H. capsulatum, A. fumigatus, C. immitis No Funghi No Tutti, incluso BGC Tutti,incluso BGC Tutti,incluso BGC No Mycobatteri Come per deficit anticorpali, in particolare N. meningitidis S. aureus, flora intestinale, P. aeruginosa, S. typhi, N. asteroides Come per ideficit anticorpali, inoltre: L. monocytogenes, S. Typhi, flora intestinale S. typhi S. pneumoniae, H. influentiae, S. aureus, P. aeruginosa, C. fetus, N. menigitidis, M. hominis, U. urealiticum, A. fumigatus Batteri No No Tutti Herpes virus Enterovirus Virus Difetto del complemento Difetto di fagociti Immunodeficienza combinata Deficit cellulare Deficit anticorpale Organismo 18. Classificazione delle immunodeficienze primarie

Immunodeficienze B e T cellulari

Difetti prevalentemente anticorpali

Sindromi da immunodeficienza ben definite

Malattie caratterizzate da disregolazione immune

Difetti congeniti numerici e/o funzionali dei fagociti

Difetti dellimmunit innata

Disordini autoinfiammatori

Difetti del complemento

19. Frequenza delle immunodeficienze primarie Centro di ImmunologiaDipartimento di Scienze Pediatriche dellUniversit di Torino Deficit anticorpali SCID Altro Deficit dei fagociti e del complemento 20. 21. Esame citometrico normale

CD45/CD14: Gate per i linfociti

CD3/CD4: Linfociti T citotossici

CD3/CD8: Linfociti T helper

CD3/CD16&56: linfociti NK

CD3/CD19: linfociti B

CD3/HL-DR: MHC II

22. Agammaglobulinemia 23. Agammaglobulinemia 24. SCID T- NK- B+ 25. SCID T- NK+ B- 26. Bare lymphocyte syndrome 27. Bare lymphocyte syndrome 28. Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta SCID T-B+ a. Deficit di cMarcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK XL Mutazioni della catena dei recettori perIL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 b. Deficit di Jak3 Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK AR Mutazione in Jak3 c. Deficit di IL7R Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite NK normali AR Mutazione nel gene IL7RA d. Deficit di CD45 Marcata diminuzione Normali Diminuite Linfociti T / normali AR Mutazione nel gene CD45e. Deficit di CD3 Diminuzione Normali Diminuite AR Mutazione nel geneCD3DSCID T-B- a. Deficit diRAG 1-2 Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazione VDJAR Mutazione nei geni RAG1 o RAG2b. Deficit di Artemis Diminuzione Diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilit alle radiazioni AR Mutazione nel gene Artemisc. Deficit di ADA Progressiva diminuzione Progressiva diminuzione Diminuite AR Mutazione nel gene ADA,diminuzione dei linfociti T e B causatodalla formazione di metaboliti tossici(dATP, S-adenosil omocisteina) d. Disgenesia reticolare Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Granulocitopenia, trombocitopenia, sordit AR Alterata maturazione dei linfociti T e B e dei mielociti (alterazioni nelle cellule staminali) Immunodeficienze T e B cellulari - I 29. Diagnosi di SCID(Severe Combinated Immunodeficiency)

Diagnosi probabile :

Soggetto di sesso maschile o femminile (et < 2 anni) con:

meno del 20% di linfociti T CD3+

conta linfocitaria assoluta < 3000/mm 3

risposta ai mitogeni inferiore al 10% del controllo

oppure

attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via transplacentare

Diagnosi certa :

Soggetto di sesso maschile o femminile (et < 2 anni) con:

attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via transplacentareoppure

meno del 20% di linfociti T CD3+

Conta linfocitaria assoluta < 3000/mm 3

Almeno unadelle seguenti:

mutazioni del gene c (Cytokine common gamma chain)

mutazioni del gene Jak3

mutazioni di RAG1 o RAG2

mutazioni del gene della catena IL-7R

mutazioni del gene ADA

30. Sindrome di Di George sindrome da delezione 22q11

Microdelezione sul braccio lungo del cromosoma 22

Anomalie cardiache

Aplasia timica

Aplasia paratiroidi

31. 32. Immunodeficienze T e B cellulari - II Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta Sindrome da iper IgM X-linked (HIGM1) Normali Presenti i linfociti che presentanoIgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia, trombocitopenia, anemia emolitica, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche XL Mutazioni nel gene CD40 ligando, difettiva interazione linfociti B/cellule dendriticheDeficit di CD40 (HIGM3) Normali Presenti i linfociti che presentanoIgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia,trombocitopenia, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche AR Mutazioni nel gene CD40, difettiva interazione linfociti B/cellule dendriticheDeficit di PNP Progressiva diminuzione Normali Normali o diminuite Anemia emolitica autoimmune: sintomatologia neurologica AR Mutazione nel gene NP, diminuzione dei linfociti T e B causato dalla formazione di metaboliti tossici (dGTP) Sindrome di Omenn Presenti, eterogeneit ridotta Normali o diminuiti Diminuite, aumento delle IgE Eritrodermia, eosinofilia, epatosplenomegalia AR Mutazioni missense nel gene RAG1 o RAG2Difetto di DNA ligasi IV Diminuiti Diminuiti Diminuite Microcefalia, anormalie faciali, aumentata sensibilit alle radiazioni AR DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ 33. Diagnosi di Ipogammaglobulinemia X-Linked con Iper IgM (XHIGM o HIGM1)

Diagnosi possibile :

Soggetto di sesso maschile

con riduzione della concentrazione di IgG sieriche(al di sotto di due DS dei valori normali per let)

con un numero normale di linfociti T e B circolanti

conuna o pidelle seguenti caratteristiche:

livelli delle IgM sieriche almeno 2 DS al di sopra del valore normale per let

infezione daP. Cariniinel primo anno di vita

anemia aplastica indotta daParvovirus

diarrea daCryptosporidium

colangite sclerosante o altre patologie epatiche gravi

con riduzione della concentrazione di IgG sieriche

contuttele seguenti caratteristiche:

n. di linfociti T normale e normale risposta ai mitogeni

n. di linfociti B normale/elevatosenza IgG ag-specifiche

una o pidelle seguenti infezioni o complicanze:

infezioni batteriche ricorrenti nei primi 5 anni di vita

infezione daP. Cariniinel primo anno di vita

neutropenia

diarrea daCriptosporidium

colangite sclerosante

anemia aplastica indotta daParvovirus

assenza di CD40 lig. sulla superficie dei linfociti T attivati

Diagnosi certa :

con riduzione della concentrazione di IgG sieriche(> 2 DS)

conalmeno unadelle seguenti caratteristiche:

mutazione del gene CD40L

cugini, zii o nipoti materni con diagnosi definitiva di XHIM

34. Diagnosi di Ipogammaglobulinemia Autosomica Recessiva con Iper IgM (ARHIM o HIGM2)

Soggetti di sesso maschile e femminile

Livelli sierici normali/elevati di IgM; bassi di IgG, IgA e IgE

Marcata iperplasia linfonodale con grandi centri germinativi

Sintomatologia simile alla XHIGM:

infezioni batteriche polmonari e gastrointestinali

complicanze e infezioni opportunistiche meno frequenti che nella XHIGM

diagnosi alla seconda/terza decade di vita

Mutazione del gene AICDA

35. Immunodeficienze T e B cellulari - III Deficit di MHCdi classe II Normali, diminuzione dei linfociti CD4 Normali Normali o diminuite AR Mutazione dei fattori di trascrizione (CIITA, RFX5, RFXAP, RFXANK) delle molecole MHC di classe IIDeficit di CD3e CD3 Normali Normali Normali AR CD3D e CD3E:difetti di trascrizione della catena CD3 o CD3Deficit di CD8 Assenza dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni del gene CD8ADeficit di ZAP-70 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni nel gene ZAP-70 chinasiDeficit di TAP-1 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP1:deficit di MHC di classe I Deficit di TAP-2 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP2:deficit di MHC di classe IDeficit di WHN Marcata diminuzione Normali Diminuite Alopecia,atipie nellepitelio timico AR Mutazione nel gene WHNPatologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta 36. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni , Ig, 5, BLNK, LRRC8 Delezione del geneper le catene pesantidelle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4;in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene Normali o diminuitii linfociti che presentano catene Ig() diminuite:risposta anticorpalenomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOSDiminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgGe solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o pi isotipidi IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacit di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali 37. Diagnosi di Agammaglobulinemia X-Linked (XLA)

con meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti

conunadelle seguenti caratteristiche:

esordio delle infezioni ricorrenti entro i primi 5 anni di vita

livelli di tutti gli isotipi delle immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio per et meno due volte la deviazione standard

assenza di isoemoagglutinine e bassa risposta agli antigeni vaccinali

esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia

contuttele seguenti caratteristiche:

esordio delle infezioni ricorrenti entro i primi 5 anni di vita

livelli di tutti gli isotipi delle immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio per et meno due volte la deviazione standard

assenza di isoemoagglutinine e bassa risposta agli antigeni vaccinali

Diagnosi certa :

conalmeno unadelle seguenti caratteristiche:

mutazione del gene BTK

assenza dellRNA messaggero per la BTK nei neutrofili o nei monociti

assenza della proteina BTK nei neutrofili, nei monociti o nelle piastrine

cugini, zii o nipoti materni con meno del 2% di linfociti B circolanti

38. Agammaglobulinemia X-Linked: manifestazioni cliniche

Infezioni delle vie aeree 50 (68.5%)

alte11 (15%)

alte e basse39 (53%)

Infezioni cutanee19 (27%)

Infezioni gastrointestinali9 (13%)

Artrite 7 (10%)

Sepsi 4 (6%)

Meningite 3 (4%)

Linfadenite 3 (4%)

Ascessi 2 (3%)

Paralisi associata al vaccino anti-polio2 (3%)

Neutropenia1 (1%)

Infezioni urinarie 1 (1%)

[modificata Plebani et al., X-Linked Agammaglobulinemia. Clin. Immunol. 2002] 39. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni , Ig, 5, BLNK, LRRC8 Delezione del geneper le catene pesantidelle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4;in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene Normali o diminuitii linfociti che presentano catene Ig() diminuite:risposta anticorpalenomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOSDiminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgGe solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o pi isotipidi IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacit di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali 40. Diagnosi di Agammaglobulinemia Autosomica Recessiva (ARA)

Soggetti di sesso maschile e femminile

Meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti

Sintomatologia simile alla AXL,ma :

infezioni pi frequenti

con decorso pi grave

ad insorgenza pi precoce

Difetti nel recettore del pre-linfocita B:

mutazioni nella catena pesante , 5, molecola Ig

41. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni , Ig, 5, BLNK, LRRC8 Delezione del geneper le catene pesantidelle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4;in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene Normali o diminuitii linfociti che presentano catene Ig() diminuite:risposta anticorpalenomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOSDiminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgGe solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o pi isotipidi IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacit di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali 42. Diagnosi di Immunodeficienza Comune Variabile (CVID)

Soggetti di sesso maschile o femminile

con riduzione (al di sotto di due DS dei valori normali per let) dialmeno unaclasse di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM)

con tutte le seguenti caratteristiche:

esordio dei sintomi oltre i due anni di et

assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta agli antigeni vaccinali

Soggetto di sesso maschile o femminile

con riduzione (al di sotto di due DS dei valori normali per let) dialmeno dueclasse di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM)

con tutte le seguenti caratteristiche:

esordio dei sintomi oltre i due anni di et

assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta agli antigeni vaccinali

Diagnosi certa :

Impossibile porre una diagnosi di certezza a livello molecolare, in quanto non stato ancora individuato il gene responsabile dellimmunodeficienza.

43. Immunodeficienza comune variabile: manifestazioni cliniche

Malattie infettive

bronchiti, sinusiti, otiti ricorrenti

polmonite

epatite virale

herpes zoster

enterite da Giardia Lamblia

infezione da P. Carinii

polmonite da micoplasma

candidiasi mucocutanea

enterite da Salmonella

enterite da Campylobacter

Patologie autoimmuni porpora idiopatica trombocitopenica anemia emolitica autoimmune artrite reumatoide cirrosi biliare primitiva alopecia anemia perniciosa tiroidite autoimmune neutropenia autoimmune sindrome nefrosica LES vasculiti Neoplasie linfomi non-Hodgkin (in particolare linfomi B a grandi cell) linfoma di Hodgkin macroglobulinemia di Waldestrom adenocarcinoma dello stomaco adenocarcinoma del colon Patologie gastrointestinali iperplasia linfoide nodulare malattia di Crohn rettocolite ulcerosa enteropatia proteino-disperdente malassorbimento linfoangectasia intestinale malattia granulomatosa cronica 44. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni , Ig, 5, BLNK, LRRC8 Delezione del geneper le catene pesantidelle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4;in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene Normali o diminuitii linfociti che presentano catene Ig() diminuite:risposta anticorpalenomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi ecentri germinali ingranditiAR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOSDiminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgGe solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o pi isotipidi IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacit di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali 45. Diagnosi di Deficit di IgA

Soggetto di sesso maschile o femminile (et > 4 anni)

con livelli sierici di IgA minori di almeno 2 DS rispetto ai valori normali per let,ma

livelli siericinormalidi IgG e IgM

esclusione delle altre cause di ipogammaglobulinemia

Diagnosi certa :

Soggetto di sesso maschile o femminile (et > 4 anni)

con livelli sierici di IgA < 7 mg/dlma

livelli siericinormalidi IgG e IgM

esclusione delle altre cause di ipogammaglobulinemia

46. Deficit di IgA

Atassia-teleangectasia

Deficit di sottoclassi Ig

Somministrazione di farmaci:

idrossiclorochina

D-penicillamina

fenitoina

sulfasalazina

Alcune anomalie cromosomiche

Il deficit di IgA pu essere associato a: 47. Diagnosi di Deficit di sottoclassi IgG

Diminuzione al di sotto di 2 DS rispetto al valore normale per let diunaclasse di Ig

Nei bambini prevale il deficit di IgG 2 , negli adulti il deficit di IgG 3

Il 15-20% dei pazienti con deficit di IgA presenta un deficit di sottoclassi

Occorre valutare la risposta anticorpale specifica verso antigeni polisaccaridici

48. Sindromi associate ad immunodeficienza - I Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) Mutazione del gene per l'elicasi AR Instabilit cromosomica, pancitopenia da insufficienza midollare, leucemie, linfomi, bassa statura, anomalie facciali, ipersensibilit ai raggi solari, teleangiectasie Ridotte T e B normali f. Sindrome di Bloom DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ AR Microcefalia, anomalie facciali, aumentata sensibilit alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti e. Difetto di DNA ligasi IV Mutazione nel gene ArtemisAR Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilit alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti d. Deficit di Artemis Mutazione in NBS1 (Nibrina), alterazioni del ciclo cellulare e dei processi di riparazione delle rotture del DNA a doppia elica AR Microcefalia, linfomi,aumentata sensibilit alle radiazioni ionizzanti, instabilit cromosomica Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali c. Nijmegen breakage syndrome Mutazione in Mre 11 AR Moderata atassia, severo aumento della sensibilit alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali b. Sindrome Atassia-like Mutazione del gene ATM, alterazioni del ciclo cellulare che conducono ad instabilit cromosomica AR Atassia, teleangiectasia, aumento dell' fetoproteina, patologie linforeticolari e altre neoplasie, aumentata sensibilit alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delle IgM monomeriche T Diminuiti; B Normali a. Atassia-teleangiectasia (AT) Difetti di riparazione del DNA Mutazioni nel gene WASP, alterazioni nel citoscheletro delle cellule staminali ematopoietiche XL Microtrombocitopenia con deficit di adesione, eczema, linfomi, patologie autoimmuni Diminuzione delle IgM,soprattutto verso antigeni polisaccaridici;spesso aumentate IgA e IgE Progressiva diminuzione T; B Normali Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditariet Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia 49. Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditariet Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia Mutazioni nel gene WHN AR Alopecia, atipie nellepitelio timico Diminuite Marcatadiminuzione T; B normali b. Deficit di Winged helix nude Difetto in geni contigui nel 90%, difetti nello sviluppo del timo Mutazionide novo o AD Ipoparatiroidismo, malformazioni cardiovascolari, anomalie facciali,del22q11 o 10p Normali o diminuite T diminuiti o normali; B normali Difetti timici Sindromi associate ad immunodeficienza - II a. Anomalia di DiGeorge 50. Sindrome di Di George sindrome da delezione 22q11

Dismorfismi facciali

micrognatia

attacco basso delle orecchie

filtro accorciato

ipertelorismo

51. Anomalie cardiache

Arco aortico destroposto

Arco aortico interrotto

Tronco aortico arterioso

Tetralogia di Fallot

Difetti settali atriali o ventricolari

52. Patogenesi

Sviluppo anomalo del III e IV arco faringeo

53. 54. The critical region was established by generating mice with comparable deletions 55. Sindrome di di George

60-77% dei pazienti presenta difetti quantitativi dei linfociti T

Ridotta produzione di linfociti T qualitativamente normali

Netta riduzione delle cellule CD4/CD25 T

Possibile riduzione secondaria della produzione anticorpale

Solo lo 0.5-1.0% presenta una mancanza totale di linfociti T

La proliferazione delle cellule T risulta normalmente normale

2-4% deficit di IgA

10% ha una produzione ritardata di IgG

56. Il ruolo del timo nella sindrome di Di George 15-20% dei pazienti ha un'assenza anatomica del timo Il tessuto timico si trova in locazioni aberranti 57. Caratteristiche clinico-infettivologiche

7% di tutte le et presenta infezioni gravi

9% presenta patologie autoimmuni

I bambini pi anziani e gli adulti continuano ad avere infezioni ricorreti

27% sinusiti ricorrenti

25% otite ricorrenti

7% bronchiti ricorrenti

4% polmoniti ricorrenti

58. Diagnosi di certezza: FISH 59. Normali CASP8: via intracellulare dellapoptosi e attivazioneAR Adenopatia, splenomegalia, deficit attivazione e apoptosi, infezioni batteriche e virali ricorrenti Normali o diminuite Normali, lieve aumento CD4- CD8-d. Difetto di Caspasi 8, ALPS tipo2b CASP10: via intracellulare dellapoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, aumento cellule dendritiche, deficit apoptosi, patologia autoimmune Normali Normali, aumento CD4- CD8-c. Difetto di Caspasi 10, ALPS tipo 2a TNFSF6: ligando di CD95AR Adenopatia, deficit di apoptosi mediata da FAS-ligando, autoimmunit, lupus Normali Normali, aumentoCD4- CD8-b. Difetto di CD95L (Fas ligando), tipo 1b TNFRSF6: recettoredi superficie per lapoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, deficit di apoptosi, citopenia autoimmune, aumentato rischio di lnfomaNormali o aumentate Normali, aumento CD4- CD8-confenotipo attivato a. Difetto di CD95 (Fas), tipo 1a Sindromi con autoimmunit ( ALPS) SAP/SH2D1A: proteina che regola i segnali intracellulari XL Manifestazioni cliniche e immunologiche indotte da infezioni da EBV, epatiti, anemia anaplastica, linfomi Normali, raramente ridotte T normali; B normali oridotti XLP MUNC13-4: proteina necessaria per lesocitosi di granuli citotossici AR Diminuita attivit di NK e CTLNormali Normali b. Deficit di MuncPRF1: perforin major cytolytic protein AR Diminuita attivit di NK e CTLNormali Normali a. Deficit di Perforina Linfoistiocitosi emofagocitiche familiari RAB27A: secretoy vescicle GTPase AR Parziale albinismo,reazioni della fase acuta, bassa attivit di NK e CTL, progressiva encefalopatia nei casi gravi Normali b. Sindrome di Griscellitipo 2 LYST: alterato traffico lisosomiale AR Parziale albinismo, reazioni di fase acuta, bassa attivit di NK e CTL, lisosomi giganti, fase accelerata Normali Normali a. Sindrome di Chediak Higashi Immunodeficienza con albinismo Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditariet Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti T Patologia Malattie da disregolazione immune 60. Difetti dei fagociti - I SBDS AR Pancitopenia insufficienza pancreatica esocrina, condrodisplasia Chemotassi N Shwachman-Diamond Syndrome C/EBPE: fattore di trscrizione mieloide AR N con nucleo bilobato Chemotassi N Deficit di granuli specifici CTSC: Catepsina C attivazione di serina proteasi AR Periodontite ipercheratosi palmoplantare Chemotassi N+M Sindrome di Papillon-LefvreFPR1: recettore chemochinico AR Solo periodontite Chemotassi indotta da formilpeptide N Periodontide localizzata giovanile ACTB: actina citoplasmatica AD Ritardo mentale Bassastatura Motilit N+M Deficit di -actinaRAC2: regolazione del citoscheletro actinico AD Difettosa guarigione delle ferite leucocitosi Adesione Chemotassi produzione diO2-N Deficit di Rac 2Rap1: attivazione di integrine AR LAD tipo 1 pi tendenza al sanguinamento Adesione N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo III FUCT1 GDP trasportatore del fucoso AR Caratteristiche del tipo 1 pi gruppo hh e ritardo mentale Rolling, chemotassi N+M Deficit di adesione linfocitaria di tipo II INTG2: proteina di adesione AR Ritardo nella caduta del moncone ombelicale, ulcere cutanee, periodontite, leucocitosi Adesione, chemotassi, endocitosi nei linfociti T, citotossicit NK N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo I WASP: disregolazione del citoscheletro actinico XL ? N+M Neutropenia X-linked/mielodisplasia ELA2: mistrafficking of elastasi AD Variabile conta leucocitaria e piastrinica ? N Neutropenia Ciclica GFI1: repressione del gene dell'elastasi AD Linfopenia Differenziazione della linea mieloide N ELA2: mistrafficking di elastasiAD Mielodisplasia Differenziazione della linea mieloide N Sindrome di Kostmann (Neutropenia congenita severa) Difetto genetico Ereditariet Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia 61. Difetti dei fagociti - II Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico Malattiagranulomatosa cronica X-linked CGDAutosomal CGD's N+M+N+M Killing (difettosa produzione di O2 -) in entrambe le formeSottogruppo:fenotipo McLeodXL AR CyBA:proteina trasportatrice di elettroni (gp91phox) CYBB proteina trasportatrice di elettroni (p22phox) NCF1 proteina adattatrice (p47phox) NCF2 proteina attivatrice (p67phox) Deficit di G-6PDdei neutrofili N + M Killing (difettosa produzione di O2 -) Anemia emolitica XL G-6PD: generatore di NADPHDeficit dimieloperossidasi N Killing di Candida Si trova in soggettti sani AR MPO:protezione antioosidativa di Catepsina G e Elastasi Deficit del recettoredi IL-12 e IL-23L + NK Secrezione di IFN-Suscettibilit a Mycobacterie Salmonella AR IL-12R1:catena 1 del recettore di IL12 e IL23. Deficit di IL-12p40M Secrezione di IFN-Suscettibilit a Mycobacterie SalmonellaAR IL-12p40 subunit di IL12/IL23: produzione di IL12/IL23Deficit del recettore dellIFN-M + L Legame o segnalimediati da IFN-Suscettibilit a Mycobacterie Salmonella AR, AD AR IFN-R1: catena che lega IFN-R IFN-R2:catena che attiva il segnale di IFN-RDeficit di STAT1(2 forme) M + L Segnalimediati daIFN //; segnalimediati daIFN-Suscettibilit a Mycobacteri, Salmonella, e virus; suscettibilit a Mycobacteri e Salmonella AR AD STAT1 STAT1 62. 63. Difetti dellimmunit innata Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditariet Difetto genetico Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFB Displasia ectodermica anidrotica, deficit anticorpale specifico (mancata risposta ai polisaccaridi), suscettibilit alle infezioni (Micobatteri e piogeni) XR NEMO Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFB Displasia ectodermica anidrotica, deficit T-linfocitario, suscettibilit alle infezioni AD IKBA Deficit di IRAK (IL-1 receptor associated kinase 4) Linfociti e monociti Via di signaling di TIR-IRAK Infezioni batteriche (piogeni) AR IRAK4 Sindrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia infections, myelokathexis) Granulociti e (?) monociti Aumento della rispostadel recettore CXCR4al suo ligando CXCL12 (SDF-1) Ipogammaglobulinemia, riduzione dei linfociti B, neutropenia severa, verruche, infezioni da HPV AD CXCR4 Epidermodisplasia verruciforme Cheratinociti ? Infezioni da HPV (gruppo B1) e neoplasie cutanee AR EVER1, EVER2 Deficit di MBP(Mannose binding protein) Monociti Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso, Difettosa attivit emolitica della via della lectina Infezioni da piogeni a bassa penetranza AR MBP Deficit di MASP 2(MBP associatedserine protease 2) Monociti Difettosa attivit emolitica della via della lectina Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni AR MASP2 64. Disordini autoinfiammatori NOD2 (CARD15) AD Uveite, sinovite granulomatosa, camptodattilia, rash, neuropatia, il 30% sviluppa il Morbo di Crohn Mutazioni nel sito di legame per i nucleotidi di CARD15, alterate interazioni nelle vie di signaling di LPS e NFB Monociti Sindrome di Blau PSTPIP1 (C2BP1) AD Artrite destruente, rash cutaneo infiammatorio, miosite L'alterata riorganizzazione dell'actina compromette le vie di signaling durante la risposta infiammatoria Tessuti emato-poietici, iperstimolati dai linfociti T attivati Sindrome PAPA (Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) CIAS1 AD Rash ad esordio neonatale, meningite cronica, artropatia con febbre e infiammazione sistemica responsive agli antagonisti di IL-1R (anakinra) Come sopra PMN, condrociti NOMID o CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular s.) CIAS1 AD Orticaria non pruriginosa, artrite, brividi, febbre e leucocitosi dopo esposizione al freddo Come sopra PMN, monociti Sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo CIAS1 (PYPAF1, NALP3) AD Orticaria, SNHL, amiloidosi Difetti nella criopirina, coinvolta nell'apoptosi dei leucociti, nel signaling di NFB e nella processazione di IL-1 Leucociti periferici Muckle-Wells syndrome MVK AR Febbre periodica e leucocitosi con alti livelli di IgD Il deficit di Mevalonato chinasi colpisce la sintesi del colesterolo. La patogenesi rimane incerta Sindrome da iper IgD TNFRSF1A AD Febbre ricorrente, sierositi, rash, patologia oculare o articolare La mutazione di 55-kD del recettore del TNF porta a diminuzione dei recettori citochinici solubili disponibili per legare il TNF PMN, monociti TRAPS(TNF recepto-associated periodic syndrome) MEFV AR Febbre ricorrente, sierositi e infiammazione sistemica responsive alla colchicina. Predispone a vasculiti e MICI La diminuita produzione di pirina induce ASC, vi aumentata secrezione di IL1 eridotta apoptosi dei macrofagi Granulociti maturi, monociti attivati da citochine Febbre familiare mediterranea Difetto genetico Ereditariet Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia 65. Difetti del complemento MASP2 AR Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni Difettosa attivit emolitica della via della lectina Deficit di MASP2 MBP AR Infezioni da piogeni a bassa penetranza Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso,difettosa attivit emolitica della via della lectina Deficit di MBP Properdina XL Infezioni da Neisseria Assente attivit emolitica della via alterna Deficit di Properdina Fattore D AR Infezioni da Neisseria Assente attivit emolitica della via alterna Deficit di Fattore D Fattore H AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore H Fattore I AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore I C1 AD Angioedema ereditario Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C4/C2 Deficit di C1 inibitore C9 AR Infezioni da Neisseria Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C C8 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C8 C8 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C8 C7 AR Infezioni da Neisseria, LES, vasculiti Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C7 C6 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C6 C5 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C5 C3 AR Ricorrenti infezioni da piogeni Assente attivit emolitica del C, Difettosa attivit battericida Deficit di C3 C2 AR Sindrome Lupus-like, vasculiti, polimiosite, infezioni da piogeni Assente attivit emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C2 C4 AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attivit emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C4 C1r AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attivit emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1r C1q AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attivit emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1qDifetto genetico Ereditariet Manifestazioni associate Difetto funzionale Patologia 66. Immunodeficienze primarie non convenzionali

Definizione : gruppo di patologie caratterizzato da un ristretto spettro di infezioni opportunistiche, limitate ad un solo genere o specie microbica possibilmente (ma non necessariamente), ricorrenti in pazienti che non presentano anomalie evidenziabili ad un primo screening immunologico

Infezioni da micobatteri con alterazione dellasse IL12/23-IFN

Infezioni ricorrenti ed invasive da Neisseria spp.

Candidiasi muco-cutanea cronica

Epidermodisplasia verruciforme

Sindrome linfoproliferativa X linked da EBV

Casanova et al. From idiopathic infectious diseases to novel primary immunodeficiencies

J Allergy Clin Immunol 2005; 116

67. Immunodeficienze non classificate

Linfocitopenia idiopatica di tipo CD4+: sindrome clinicamente eterogenea definita da persistente diminuzione dei linfociti T CD4+ (nelladulto inferiori a 300/mm 3o meno del 20% T CD3+, nel bambino inferiori a 500-750/mm 3 ) in assenza di infezione da HIV o di altre cause di immunodeficienza

Sindrome da Iper IgE: immunodeficienza caratterizzata da ricorrenti ascessi da Stafilococco, ed IgE > 2000 UI/l. Molti casi sono sporadici, ma sono stati descritte trasmissioni AR e AD

68. Esami di laboratorio per la diagnosi Di ricerca Secondo livello Primo livello Fenotipo B cellulare avanzato, biopsia, sintesi Ig in vitro, analisi di attivazione cellulare, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, sottoclassi IgG, livelli di IgD e IgE, titolo Ab naturali (es. ASLO), risposta vaccinale allo pneumococco o al tifo, RX laterale del faringe IgG, IgA, IgM, titolo delle isoagglutinine, risposta vaccinale (tetano, difterite, HBV) Deficit B-cellulari Citofluorimetria avanzata, dosaggio citochine e loro recettori,attivit citotossica (NK, CTL), dosaggi enzimatici (ADA, PNP), analisi del recettoreT-cell, apoptosi, biopsie, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, risposta proliferativa a mitogeni, antigeni e cellule allogeniche, tipizzazione HLA, analisi cromosomica Conta e morfologia linfocitaria, RX torace (timo), test di immunit ritardata (risposta al tetano) Deficit T-cellulari Molecole di adesione (CD11b/CD18, ligando della selectina), metabolismo ossidativo, dosaggi enzimatici (G6PD, NADPH ossidasi), ricerca mutazioni Riduzione in vitro con diidrorodamina, motilit e chemiotassi, fagocitosi e batteriocidia Conta e morfologia dei WBC, NBT test, livelli di IgE Deficit dei fagociti Deficit del complemento Via alternativa, test funzionali (fattori chemotassi, aderenza) Test della opsonizzazione, dosaggio dei singoli fattori, test dellattivazione (C3a, C4a, C4d, C5a) Attivit del CH50, livelli di C3 e C4 69. Terapia

Trapianto di cellule staminali

Terapia sostitutiva con Immunoglobuline

Terapia di supporto

70. Generazioni di immunoglobuline per uso endovenoso PRIMA GENERAZIONE: Frammentazione enzimatica con pepsina-plasmina Frammento Fab intatto Frammento Fc distrutto SECONDA GENERAZIONE: Trattamento chimico con betapropiolattone,sulfonazone e alchilazione Frammento Fab intatto Frammento Fc parzialmente compromesso TERZA GENERAZIONE: Rimozione selettiva degli aggregati mediante pH 4,glicole polietilenico, resine a scambio ionico Frammento Fab intatto Frammento Fc intatto 71. Criteri indicati dallOMS per la produzione di un preparato immunoglobulinico per uso endovenoso

Ciascun lotto deve derivare da un pool di almeno 1000 donatori

Assenza di enzimi vasoattivi, aggregati anticomplementari, pirogeni

Assenza di patogeni microbici e virali e di contaminanti potenzialmente pericolosi

Emivita fisiologica (>20 giorni)

Struttura nativa e funzionale delle Ig conservate

Distribuzione fisiologica delle sottoclassi di IgG

Concentrazioni sufficienti di attivit anticorpale contro 4 patogeni: difterite, polio,morbillo, HBV

Minimi effetti collaterali

Preparazioni stabili, prontamente solubili

Per quanto riguarda la sicurezza degli emoderivati nel corso degli anni sono stati fatti graduali progressi:-

1975 = le donazioni del sangue erano testate per la ricerca degli anticorpi dellepatite B;-

1985 = le donazioni del sangue vengono testate anche per la ricerca del virus HIV;

-1995 = le donazioni del sangue vengono testate anche per la ricerca dellepatite C;-

1999 = viene utilizzata una metodica diversa per lindividuazione degli anticorpi e per la ricerca dei virus dellepatite B, dellepatite C e del virus dellHIV.

Fonte:I. Quinti La terapia sostitutiva con Immunoglobuline

Ogni flacone contenente immunoglobuline ha un lotto ed una data di scadenza; per la produzione di un lotto sono necessari 15.000 donatori. In Europa sono ammessi solamente donatori volontari mentre in alcuni paesi extraeuropei i donatori possono essere pagati.Nel 2001 i produttori di plasma si sono asociati formando la PPTA(Plasma Protein Therapeutics Association) in modo che tutti loro possano garantire gli stessi standard qualitativi.

Fonte: I. Quinti, La terapia sostitutiva con Immunoglobuline

74. Come praticare linfusione di IGEV? Se il paziente ha un peso inferiore ai 20 Kg la velocit di infusionenon deve superarei 60 ml/h

Dosaggio consigliato

400/800 mg/kg ogni 3-4 settimane

Mantenere i livelli pre-infusionali di IgG > 500 mg/dl

Prima ora: 30 ml/h Seconda ora: 60 ml/h Terza ora: 90 ml/h Quarta ora: 120 ml/h Ore successive: 120 ml/h Schema di infusione 75. Reazioni avverse durante IGEV

Reazioni lievi :

Cefalea

Flushing

Dolori muscolari

Tremori o brividi

Nausea

Prurito

Agitazione e irritabilit

Scompaiono con la riduzione della velocit di infusione

Reazioni moderate :

Tutte le precedenti, pi:

Dolore toracico

Dispnea

Occorre sospendere immediatamente linfusione

Reazioni gravi :

Edema della glottide

Cefalea severa con brividi

Dispnea

Sensazione di oppressione toracica

Collasso cardiocircolatorio

Richiedono spesso somministrazione

di adrenalina e sostegno delle funzioni vitali

76. Profilassi delle reazioni avverse

Nei pazienti che iniziano la terapia sostitutiva, per le prime due infusioni

Nei pazienti che hanno presentato una reazione avversa moderata o grave

In corso di infezione

idrocortisone ev (immediatamente prima dellinfusione)

antistaminici, paracetamolo o aspirina (unora prima dellinfusione)

77. Follow-up dei pazienti in terapia con IGEV

Ogni 3 mesi

emocromo, sideremia

dosaggi pre-infusionali IgG, IgA, IgM

transaminasi

azotemia, creatininemia

elettroforesi proteica

Ogni 12 mesi

C3, C4

HCV RNA

Ecografia epato-splenica

Ogni 5 anni (dopo i 10 anni di et e su indicazione clinica)

TC polmonare ad alta risoluzione

TC dei seni nasali e paranasali

78. Le immunoglobuline sottocute

Luso delle SCIG ha oramai alcuni anni di esperienza (pi di 20 anni se si considerano gli studi pilota svolti in Italia). La maggior parte degli studi clinici di efficacia sono stati effettuati nei Paesi del Nord-Europa.

Fino ad oggi sono stati trattati circa 200- 300 pazienti per periodi di tempo variabili.

79. Studi Clinici con Vivaglobin Risultati di Sicurezza

Nessun SAE correlato al farmaco

Gran parte degli eventi avversi correlati sono stati transitori, lievi reazioni locali al sito di iniezione, inevitabili con trattamento sottocutaneo

Vivaglobin s.c. sicuro per il trattamento dei pazienti con PID

Questi dati confermano lesperienza clinica dalle nazioni dove il prodotto usato sottocute da tempo

Attualmente il farmaco in oggetto non commercializzabile in Italia; ammesso il suo utilizzo solo per uso compassionevole, dopo importazione estera, nel caso in cui un paziente abbia gravi reazioni alle infusioni endovenose (es. shock anafilattico) i medici fanno richiesta al Ministero della Sanit per ottenere lautorizzazione nominale a nome del paziente per effettuare questo tipo di terapia. Lutilizzo stato comunque autorizzato solo in ambito ospedaliero.

Fonte: I. Quinti, La terapia sostitutiva con Immunoglobuline

81. A che punto siamo in Italia?

Per quanto riguarda lattuale situazione normativa in Italia in corso il mutuo riconoscimento del farmaco necessario per linfusione sottocutanea presso lAIFA (Agenzia Italiana del Farmaco); questo procedimento dovrebbe essere semplificato dal fatto che lItalia fa parte dellUE e molti paesi che vi appartengono hanno gi approvato lassunzione di questo farmaco. In caso di autorizzazione dellAIFA sar necessario per il paziente qualche seduta con il proprio medico per imparare ad effettuare da s la terapia; con un rapporto periodico di training e di monitoraggio.

Fonte: I. Quinti La terapia sostitutiva con Immunoglobuline

Sempre in caso di approvazione da parte dellAIFA saranno necessari per linfusione:

pompa/e per linfusione;

materiale sanitario per linfusione.

Nel frattempo i medici hanno ipotizzato quali potrebbero essere i pazienti candidati a questo tipo di terapia:

pazienti con gravi reazioni alle IVIG;

pazienti in buono stato di salute che non necessitano di uno stretto continuo monitoraggio clinico;

pazienti fortemente motivati garantendo un adeguato trattamento a domicilio;

pazienti che hanno gravi difficolt logistiche di spostamento per effettuare linfusione.

83. Vivaglobin Confronto con le IVIG 8,9 g/L 8,6 g/L Livello Ig nadir medio (adulti) 9,2 g/L 7,8 g/L Livello Ig nadir medio (bambini) +++ +/- Qualit della vita correlato allo stato di salute dei pazienti > 85% < 15% Possibilit Trattamento Domiciliare 1% 5 14 % Eventi Avversi Sistemici +++ +/- Tollerabilit SCIG IVIG 84. Pro e contro

Terapia sottocutanea

Manualit del paziente;

No accesso venoso;

No ospedalizzazione;

Assorbimento graduale;

Effetti collaterali locali frequenti e transitori;

Volumi dinfusione piccoli.

Terapia endovenosa

Infusione consentita con volumi maggiori;

Accesso venoso;

Minor frequenza delle infusioni;

Maggior intervallo tra una infusione e laltra;

Ospedalizzazione.

Fonte:I. Quinti La terapia sostitutiva con immunoglobuline

85. Come viene somministrata la terapia sottocutanea?

Metodo di somministrazione sottocute avviene con pompa da infusione:

Velocit dinfusione iniziale: 5-10 ml/h per pompa;

La velocit pu essere aumentata di 1 ml/h per pompa fino ad un massimo di 10-20 ml/h;

Per ogni sito dinfusione possibile somministrare un massimo di 10 ml nel bambino, 15 ml nelladolescente e 25 ml nelladulto;

E possibile utilizzare pi siti dinfusione contemporaneamente.

86. Vivaglobin - dosaggio

Gli studi clinici, soprattutto quello europeo, hanno dimostrato che per mantenere un livello sierico di Ig intorno a 9 g/L sufficiente somministrareVivaglobin sottocute settimanalmente ad un quarto della dose di IVIG precedentemente infusa .

Esempio:

Dose IVIG: 400 mg/kg p.c. ogni 4 settimane

Dose Vivaglobin: 100 mg/kg p.c. ogni settimana

La prima dose di Vivaglobin va somministrata lo stesso giorno programmato per linfusione IVIG

87. Vivaglobin - infusione

Linfusione di Vivaglobin pi agevole mediante impiego di una pompa per infusione.

Nella sperimentazione stata fornita una pompa a batteria (Medis Infusa T1) con siringhe da 10 o 20 mL e un set da infusione con ago da 0,5mm/25G.

La velocit iniziale fu settata a 10mL/h ma ben presto molti si portarono alla velocit massima consentita di 22mL/h.

PER QUESTO MOTIVO LA VELOCITA MASSIMA DI INFUSIONE CONSIGLIATA E DI22 mL/h

88. http:// www.medis.it/products.asp 89. Link utili: http://www.microjet.it/superpid.htm 90. Caratteristiche cliniche generali

Abnorme numero di infezioni

Infezioni di durata abnorme

Infezioni di tipo inusuale

91. Storia

Bruton: 1952 -> Agammaglobulinemia X linked

Difetti cellulari

Difetti del complemento

Difetti di fagocitosi

Terapia mediante trapianto

Terapia genica

92. Sistema immunitario 93. Classificazioni

Difetti dell'immunit cellulare

Difetti dell'immunit umorale

Difetti delle cellule fagocitarie

Difetti del sistema del complemento

Sindromi a coinvolgimento multiorganico

Immunodeficienze severe combinate (SCID)

Immunodeficienze combinate

Deficit prevalentemente anticorpali

Altre immunodeficienze chiaramente identificate

Deficit del complemento

Deficit della fagocitosi

Difetti delle citochine Th1

94. Difetti dell'immunit cellulare

Sono colpiti primitivamente i linfociti T

Alterazione dei timociti

Alterazioni del milieu timocitico

Presenza di linfociti T periferici anomali

Alterazione della comunicazione fra i linfociti T e gli altre cellule

Presenza principalmente di infezioni virali o da patogeni endocellulari

95. Difetti dell'immunit umorale

Sono colpiti primitivamente i linfociti B

Alterata maturazione dei linfociti B

Alterata funzionalit dei linfociti B

Alterata sintesi di anticorpi

Infezioni virali e batteriche ricorrenti

Deficit di IgA

Agammaglobulinemia

96. Difetti delle cellule fagocitiche

Anomalie numeriche

Deficit di IgA

Agammaglobulinemia

97. Approccio diagnostico

Anamnesi

Anamnesi familiare

Analisi di laboratorio

Analisi strumentali

Education

Immunodeficienze Congenite