Inotropicos y vasopresores. farmacologia clinica

Inotrópicos y vasoactivos

Norberto Ordoñez Gómez Residente Medicina critica y cuidado intensivo

Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaUniversidad de la Sabana

Contracción

Heart 2003;89:371–376

Contracción

Heart 2003;89:371–376

Contracción • POTENCIAL DE ACCION

Heart 2003;89:371–376

Contracción • Acople excitación contracción

Heart 2003;89:371–376

Contracción

Heart 2003;89:371–376

Contracción Canal de liberación de calcio Calcicuestrina

ATP asa de calcio (SERCA)2 Ca por ATP Fosfolamban

Contracción

Contracción

Contracción

Contracción

Contracción

Musculo liso Actina miosina No Troponina Calmodulina Actina se fija a los cuerpos densosPuentes cruzados ciclado lento ahorro de energía

Contracción musculo liso



Receptores de membrana

Asociados a proteina G Familia de receptores 1000 Median varias respuestas celulares Polipeptido Siete dominios transmembrana Carboxilo intracelular


• Proteína G• GTP proteínas de unión • βγα • Hidroliza el GTP – GDP • Actúan por segundos

mensajeros • Proteína I, Q, S

PGsEstimula

adenilto ciclasa

Estimula fosfodiesterasa

PGqEstimula

fosfolipasa c

AMP – AMPc PKA

GMPc – GMP

DG IP3


AMPc PKA Fosforilacion de proteínas

Canales, receptores, proteínas

señalización

PI3 Receptor calcio RS

Aumenta concentració

n de Ca

Calcio calmodulina

act proteínas

Calcio y DAG Estimula PKC

Fisiología Funciones

Excitación contracciónInotropia y

cronotropia

PLC/DAG/IP3/ PKCAC/cAMP/PKA

Cacontractilidad y

relajación

sitios de unión Actina y miosina

Tono vascular

Y CaΑ Y β

Y Pos carga y retorno venoso

Flujo micro-vascular

Metabólicos

Tasa metabólica, Producción de

sustancias

Segundos mensajeros

Lipolisis, Gluconeogénesis,

proteólisis, resistencia insulina

Inmunológico

Activación de células inmunes

Órganos hematopoyéticos

1rios y 2rios

Fisiología

Fisiología

Receptores adrenérgicos




• Recibe señales de la adrenalina y noradrenalina

• 1948 se clasifico según su función • α Adrenalina > noradrenalina > isoprenalina • Inhibición Pre sináptica α1 y vasoconstrictores α2 • β Isoprenalina > adrenalina >noradrenalina • β 1 corazón β2 periférico • Familia de proteínas unión a prot G




Receptores

α1 α2 β

Gq Gi Gs

PLC AC

PIP2 IP3

DAG

ATP AMPc

++ −

Receptor dopaminergico

• D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs• D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi

Receptores

D2, 3, 4

D1- 5

Gi Gs

AC AC

ATP

AMPc

+-

Función de las catecolaminas

Adrenalina

Agonista de los receptores

adrenérgico

FC, GCRVS y P

Pos carga, consumo de oxigeno

Lipolisis, Gluconeogénesis, proteólisis, resistencia

insulina , lactato

Noradrenalina

Agonista receptores adrenérgico

RVS y P

Pos carga, consumo de oxigeno

Circulación coronaria cerebral protegidos

Dopamina

Receptores adreno y dopaminergicos

Dosis dependiente

Vasodilatación, RVS, GC, FC, Flujo renal, Consumo de oxigeno

PL, T3y 4 GHglucocorticoides

Síntesis de catecolaminas

• Adrenalina, Noradrenalina y la dopamina • Sustancias naturales • Grupo aromático o catecol y un etilamino • Se requieren 4 enzimas• No se expresan en todas la células excepto en las

células cromafin• Enzimas se producen en el ribosoma

Síntesis de catecolaminas

Fenilalanina dieta

TH estimular por suprarrenal, PCA Y

C Ca calmodulina

Se requiere piridoxal

A: ascórbico y oxigeno

Se requiere adenosilmetionina

Neurotransmisores y hormonas

Terminales nerviosas y

células entero-cromafines

Altera la afinidad por el receptor y el metabolismo

Metabolismo de catecolaminas

100% de la producción

10-20% circulación

80-90% recaptados

Absorción Captación

MetabolismoMAO

60% libre en plasma

40% proteínas o eritrocitos

Duración de 5

minutos COMT

Duración de un mes

ClearanceHígado y pulmón

Riñón Sin

cambios

Otras hormona endógenas

Vasopresina

V1 V2 V3

Gq Gs Gs

PLC AC

PIP2 IP3

DAG

ATP AMPc

++ +

Cerebral

Liberación ACTH

V2 Vasodilatación dependiente de ON e integridad

del endotelio

Inotrópico y vasopresores

exógenos

Dobutamina

Catecolamina sintética

Β1,β2,α1

RVS, GC, FC, consumo de oxigeno

Dopexamina

Análogo estructural sintético de la

dopamina

Β2 > β1

Crono trópico, inotrópico,

vasodilatación(mesentérico, renal)

Simpaticomiméticos

Fenilefrina

α1adrenergico selectivo

Vasoconstricción arterial,

RVS,RVP,Flujo renal y esplénico

Metaraminol

α adrenergiconoradrenalina hendidura sinapticaResistencia a la MAO y

COMT

Vasoconstricción arterial, RVS,RVP

Efedrina

Α1 Adrenérgico, β1 leve

Vasoconstricción arterial, RVS,RVP, GC

por FC

Inhibidor de la fosfodiesterasa

Milrinone, amrinone

PDEIII

RVP y RVP, menor consumo de

oxigeno, disminuye estrés de la pared, GC

Enoximinona

< inotropia y cronotropia que el milrinone pero

>lusitropia

Metabolismo de la grasa

Aminofilina

PDEIII no selectivo

Inotrópico suave

Metilxantinas (teofilina, aminofilina) PDEII no selectivo

Mejoran niveles de AMPc, PKA, vasodilatadores pulmonares

Inhibidor de la fosfodiesterasa

Levosimendan Estimulador de calcio

Inotrópico

Sin aumento del AMPc

Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo energético del corazón

Se une a porción N- terminal de la troponina C en sístole

Vasodilatador por disminución de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca, y activación canales de

potasio

Características hemodinámicas

Características farmacocinéticas

Consideraciones

Fármacos beta y alfa adrenérgicos

Estimula los diferentes tipos de receptores dependiente de dosis

Adrenalina Norepinefrina Isoprenalina

Dopamina


• Farmacocinética o Mala absorción oral o Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado o COMT y MAO o Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones

nerviosas o Subcutánea o Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina o Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina

Adrenalina Inicio de acción:

Intravenoso inmediato

Intratraqueal 5-15 segundos

Subcutáneo 5-15 min

Inhalada 1-5 min

Intramuscular variable

Duración del efecto

Intravenoso 10 min

Intratraqueal: 15-25 min

Subcutáneo 4-6 h

Inhalada 1 hora

Intramuscular 1-3 h

Adrenalina

Efecto β2 Dosis de 0,01 – 0,1 Ug/kg/min

Efecto α1α2 Dosis 0,1Ug/k/min Piel, mucosa, esplácnica y

renal, vasoconstricción venosa

Adrenalina

Estimulante α y β

Mayor sensibilid

ad por Beta

frecuencia

cardiaca

velocidad de la

conducción

Fuerza de

contracción

pendiente de la

despolarización en la fase

4

fase 0 y el

periodo refractar

io

Norepinefrina • Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα• Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal

arteriolas y vénulas • No produce vasodilatación α2 • Aumento de resistencia vascular periférica y PAS • Cardiaco es similar • Facilita metabolismo anaerobio • A dosis por debajo de 0.04 µg/kg/min predomina

el efecto estimulante cardiaco• Duración del efecto 1 a 2 minutos

Isoprenalina

• Actividad β1 y β2• En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min

por vía intravenosa) se combina la estimulación cardíaca, que produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilatación de amplios territorios vasculares.

• Dilatación bronquial


Eventos adverso

s

Hiperactividad adrenérgica

Hipertiroidismo aumenta la

respuesta

Taquicardia por

efecto β

Fenómenos

necróticos locales

Hemorragia

cerebral

Ansiedad, tensión, miedo, cefalea

Halotano, éter y

ciclopropano

Agonistas α• Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina

y cirazolina

• Vasoconstricción intensa • Bradicardia refleja • Se absorben por vía oral

• Local • propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina,• xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y

clorobutanol

Dopamina • Precursor de la noradrenalina• Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D)• Liberación de noradrenalina en las terminales

nerviosas • Semivida de 1- 3 min • Rápido metabolismo • Efecto dependiente de dosis

Reacción adversa • Nauseas, emesis • Cefalea, vértigo, insomnio, temblor • Taquiarritmias• Flebitis • Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia • Hipertensión, taquiarritmia ventriculares• Aumento de las demandas de oxigeno • Aumentar la isquemia periférica

• Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina, haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e hipertensión

Agonistas β

Dobutamina • Amina simpaticomimético

o Estimula los receptores β1 del corazón o Aumento de frecuencia cardiaca o Aumento de la contractilidad o Aumento de la relajación o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio o Aumento del consumo de oxigeno o Vida media de 2 minutos o Metabolismo renal

Inconvenientes de la dobutamina y

dopamina• Taquifilaxia por disminución de la densidad de

receptores β1y alteración de los mecanismo de acople

• Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta • Aumentan la mortalidad

IPDIII

[AMPc] intracelul

ar

Inodilatador

contractilidad y VM

cardíacos

PTDVI presión capilar

pulmonar

resistenci

as vasculare

s periférica

s

Efecto aditivo

dopamina y

dobutamina

• Milrinona.• Por vía intravenosa efecto inmediato• Máximo al cabo de 10 min y persiste durante• 0,5-2 h• Unión a proteínas 10-40%• Se biotransforma en el hígado 10-40% del

fármaco aparece en orina • No debe mezclarse milrinona con furosemida o

bumetanida (se forma un precipitado)• No diluirse en soluciones que contengan

bicarbonato sódico

Inhibidores de la fosfodiesterasa

• Eventos adversos o hipotensión, taquiarritmias,o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominalo Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas,

fiebre, prurito y o dolor en el punto de inyeccióno Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar

la FC ventricular en pacientes en FA

• Contraindicada o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas

relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.

Estimulante de calcio • Se une al dominio N-terminal de la troponina C• Prolonga los cambios conformacionales • Acelérala formación de enlaces cruzados entre

actina y miosina • Aumenta la fuerza contráctil • No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno • Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador • Activa los canales de K sensibles ATP `produce

vasodilatación • Aumenta la salida de calcio de la célula

Estimulante de calcio • Vía intravenosa efectos inmediatos• 98% se une a proteínas plasmáticas • Volumen de distribución de 0,19 L/kg • Biotransforma casi en su totalidad en el hígado

semivida = 1 h• OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se

eliminan por vía renal

Estimulante de calcio • Eventos adversos

o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos

o Hipotensión arterial, palpitacioneso Disminución de las concentraciones de hemoglobina e

hipopotasemia

• Precaución o Insuficiencia hepática o renal graveo Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertróficao Por incompatibilidad química, no se administrará a través del

mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida, bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan metabisulfito sódico

Bibliografia • Jesus Florez. Farmacologia humana. Quinta edicion. • Lasse A. Lehtonen,1 Saila Antila2 and Pertti J. Pharmacodynamics of

Intravenous Inotropic Agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (3): 187-203

• Taka-aki Koshimizu, Akito Tanoue, Akira Hirasawa, Junji Yamauchi, Gozoh Tsujimot. Recent advances in a1-adrenoceptor pharmacology. Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 235–244

• Michael Grimm ⁎, Joan Heller Brown. β-Adrenergic receptor signaling in the heart: Role of CaMKII. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48 (2010) 322–330

• Gregory A. Michelottia, David T. Priceb, Debra A. Schwinn. a1-Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications. Pharmacology & Therapeutics 88 (2000) 281± 309

• Timothy J. Ellender, MDa,b,*, Joseph C. Skinner, MD. The Use of Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment of Shock. Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 759–786

Education

Inotropicos y vasopresores. farmacologia clinica