Trabajo de investigacion farmacologia Mariane monteiro

FARMACOLOGIA - MEDICINA

1. INTRODUCCION

Las prostaglandinas son sustancias químicas similares a las hormonas que

sintetizan dentro de las células del cuerpo humano. Existen 10 receptores de

prostaglandina conocido situados en varios tejidos que ayudan a las

prostaglandinas de proceso. Los receptores permiten las prostaglandinas que

actúan sobre una amplia gama y tipo de células. Las prostaglandinas tienen una

corta vida funcional y son localmente activos o actuar en la misma celda dentro de

los cuales son sintetizados. Incluyen los principales tipos de prostaglandinas PGI2,

PGE2 y PGF2, cada uno llevando a cabo diferentes funciones.

Las prostaglandinas se producen cuando el tejido está lesionado y glóbulos

blancos corriendo al sitio para minimizar los efectos de la lesión. Función de las

prostaglandinas para activar una respuesta inflamatoria, que es la forma del

cuerpo de neutralizar una infección causada por estímulos internos o externos

(quemaduras, toxinas, congelación, radiación y astillas). Las respuestas

inflamatorias típicas incluyen fiebre, la sensación del dolor y la hinchazón. En

ausencia de las prostaglandinas, heridas no sanarían nunca, haciendo que el

cuerpo susceptible a una serie de enfermedades e infecciones.

Las prostaglandinas desempeñan un papel vital en el parto. Facilitan la actividad

uterina y la maduración cervical.

Entre otras funciones, las prostaglandinas están involucradas en la acción

efectiva, aumentando el flujo sanguíneo renal. Hay muchos tipos de

prostaglandinas que existen en los riñones, el más común que la prostaglandina

E2, o PGE2.

Los Leucotrienos son las prostaglandinas que contribuyen a la condición de asma.

Se sueltan cuando el cuerpo entra en contacto con un alérgeno y resultado en

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síntomas como ojos escurrimiento y congestión nasal. Inhibidores de leucotrienos

son medicamentos usados para tratar las alergias y el asma. Disminuyen los

síntomas de una alergia y ayuda en el control del asma persistente. Son también

conocidos como los bloqueadores de los leucotrienos, modificadores de

leucotrienos y modificadores de leucotrienos vía.

1.1. Antecedentes del problema

Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas cuya función y efectos

en los sistemas biológicos son muy amplios y aún no han sido aclarados en su

totalidad. Actúan como potentes reguladores intracelulares participando en gran

medida en los procesos inflamatorios y en la respuesta inmune.

El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933 Goldblatt en

Inglaterra y Euler en Suecia descubrieron propiedades en el líquido seminal y en el

plasma sanguíneo.

En 1957 Bergstrón y Sjoval aislaron prostaglandinas de la próstata de donde

surgió el nombre de Prostaglandina, y determinaron que estas sustancias son

ácidos grasos poliinsaturados, también se estudió su síntesis enzimática la cual

consta por lo menos de dos sistemas subsecuentes.

Sus efectos no se conocen todavía con precisión pero ya se establecieron dos

características generales:

1) muchas células blanco controladas por prostaglandinas contienen proteínas

receptoras específicas de membrana, mismas que se fijan a prostaglandinas

individuales y

2) las prostaglandinas incrementan o reducen, dependiendo del tejido, las

concentraciones celulares de AMP cíclico, GMP cíclico o ambos.

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Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse en los leucocitos y además

porque contienen tres dobles enlaces conjugados, éstos son constrictores del

músculo liso, y se relacionan con las dificultades respiratorias de los asmáticos.

El estudio de la síntesis de los eicosanoides y su relación con los procesos

Fisiológicos normales y anormales en el organismo ha sido de gran valor, sobre

todo para la creación de nuevos productos terapéuticos que controlan la

inflamación y el dolor.

1.2. Identificación del problema

¿Las prostaglandinas son inactivadas segundos o pocos minutos luego de su

producción, debido a su inestable naturaleza química y biológica, es por ello que

actúan como mediadores locales (autocrinos o paracrinos) en el mismo ambiente

en donde han sido sintetizadas?

1.2.1. Delimitación espacial

En la Universidad Nacional Ecológica de Santa Cruz de la Sierra, con

información recopilada de bibliografía de autores a nivel mundial.

1.2.2. Delimitación temporal

El estudio se realiza en la Universidad Nacional Ecológica, desde el mes de

abril al mes de junio de 2014

1.2.3. Delimitación sustantiva

Las prostaglandinas y leucotrienos son compuestos secretados por el

organismo que se comportan como las hormonas de acción local. Las

prostaglandinas son una clase de hormonas o de substancias asimiladas a las

hormonas que son sintetizadas por el tejido en el que ellas actúan (o en un

medio celular local). Se unen a receptores celulares específicos y actúan como

moduladores importantes de la actividad celular en muchos tejidos. Se

3


considera que estas familias químicas (derivados del ácido araquidónico)

tienen acción hormonal.

1.3. Pregunta de investigación

¿Las prostaglandinas y leucotrienos tienen un papel importante en la fisiología

normal y se pueden describirlos como protectores, porque son mediadores de la

formación de las prostaglandinas constitutivas producidas por muchos tejidos,

entre ellos las células gastrointestinales, las plaquetas, las células endoteliales y

las células renales?

1.4. Justificación de la Investigación

1.4.1. Social

Las prostaglandinas se usan por sus características a nivel del sistema

cardiovascular, reproductor y gastrointestinal. También son muy importantes en

los procesos inflamatorios porque actúan dando vasodilatación y edema y

extravasación de plasma y migración de células en el tejido inflamado y se

libera por células que participan en respuesta inflamatoria.

Los leucotrienos dan la señal al sistema inmune y se asocian con respuestas

útiles, tales como la producción de glóbulos blancos e inflamación, situación

que contribuye a evitar enfermedades.

1.4.2. Práctica

Mediante la investigación conocimos que el uso de las prostaglandinas se pone

en práctica, para la inducción del trabajo de parto, donde se utiliza oxitocina,

medicamento que provoca contracciones regulares, una vez el propio cuerpo y

el útero entren en acción.

1.4.3. Académica

A través de las investigaciones llegamos a conocer que las prostaglandinas y

leucotrienos, son mediadores celulares y sustancias con actividad biológica,

distribuidas por todo el organismo, que en condiciones fisiológicas se

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encuentran en concentraciones muy bajas, pero tienen una gran importancia

en condiciones patológicas.

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2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo General

Conocer la estructura, función y mecanismo de acción de las prostaglandinas y

leucotrienos como mediadores celulares biológicamente activas.

2.2. Objetivos Específicos

- Identificar la estructura y función de las prostaglandinas y leucotrienos

- Describir los antagonistas y agonistas de las prostaglandinas y leucotrienos

- Relacionar el mecanismo de acción de las prostaglandinas y leucotrienos así

como su relación en el sistema inmune

- Conocer la actividad biológica de las prostaglandinas y leucotrienos

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3. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA

3.1. Prostaglandinas

Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiológicas y patofisiológicas

Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc. Se sintetizan a partir de

ácidos grasos mono carboxílicos insaturados de 20 carbonos.

Son un tipo de compuestos lipídicos así denominados porque se descubrieron

como secreciones glandulares prostáticas. Hoy el nombre se mantiene a pesar de

ser inapropiado, ya que son producidas por todo tipo de células.

Son producidas, secretadas por las células (no existe almacenamiento), actúan

desde fuera, e inmediatamente se degradan.

Tienen todas características estructurales comunes:

1) Todas tienen 20 átomos de carbono.

2) Son hidroxiácidos grasos (al menos tienen un grupo OH).

3) Tienen carácter insaturado.

4) Todas tienen un ciclo pentano en su estructura.

Se pueden considerar derivadas estructurales de lo que se llamaría ácido

prostanoico. Este ácido no existe pero se considera precursor estructural de las

prostaglandinas.

Todas las prostaglandinas tendrán en el C15 un grupo hidroxilo, y dependiendo de

los sustituyentes del ciclo pentano en las posiciones 9 y 11 tendremos las

diferentes familias de prostaglandinas. La más importante es la familia E. Las

prostaglandinas tipo E tienen un oxígeno en posición 9 y un hidroxilo en posición

11.

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Dentro de cada clase de prostaglandinas todas son insaturadas, pero

dependiendo del nº de dobles enlaces que presenten en las cada cadena lateral,

pertenecerán a las series 1, 2 ó 3. Las prostaglandinas importantes son de serie 2,

es decir, tienen 2 insaturaciones.

Insaturación en posición Insaturación en Posición

5=6 (cis) 13=14 (trans)

La clase la definen los sustituyentes en el ciclo pentano mientras que la serie la

definirán los dobles enlaces.

La prostaglandina más importante en el organismo es la prostaglandina de clase

E, serie 2.

3.1.1. Biosíntesis de las prostaglandinas

Los estudios de cristalización de Bergström y Sjövall (1960a; 1960b) y

Bergström y col. (1964) permitieron demostrar que las Prostaglandinas

derivan del Acido Araquidónico. La estructura básica de todas las

Prostaglandinas corresponde a la de un hidroxi-ácido monocarboxílico

insaturado formado por un anillo de cinco carbonos en un esqueleto de 20

átomos de carbono.

Los carbonos se numeran del 1 al 20 comenzando por el grupo carboxilo y

terminando por el grupo metilo. Las distintas prostaglandinas difieren

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solamente en pequeños cambios tales como la metilación u oxidación de

sus cadenas carbonadas dando origen a PGs de las series D, E y F.

Así, por ejemplo, las Prostaglandinas de la serie E (PGE) se diferencian de

las PGs de la serie F (PGF) únicamente por la presencia de un radical

cetónico en el noveno carbono de la PGE, mientras que, en la PGF existe

un radical α-hidroxilo en la misma posición. La designación de la serie 1, 2 ó

3 se refiere únicamente a la presencia de menor o mayor número de

enlaces dobles en la cadena lateral alifática. Las PGs de la serie 2 son las

más abundantes en la naturaleza (Lauderdale, 1974)

Representación esquemática de la biosíntesis de Prostaglandina – PGs.

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3.1.2. Origen, Química y Clasificación

Las prostaglandinas son ácidos cíclicos no saturados, que tienen su origen en

el ácido graso esencial llamado linoleico, que por reacción se convierte en

araquidónico y éste en protanoico para llegar a prostaglandina. Deben su

nombre a Von Euler por encontrarse primeramente en el líquido seminal y

considerar su producción sólo á ese nivel. Hoy se conoce que se producen en

diferentes órganos tanto en el hombre como en otras especies animales, por

ejemplo: útero, pulmones, cerebro, timo, páncreas, riñón, tiroides, bazo,

mucosa gástrica, líquido amniótico y está presente en la sangre menstrual

humana.

Químicamente todas tienen un esqueleto de 20 átomos de carbono, ciclizados

con un anillo de 5 miembros, un grupo carboxilo en el carbono 1, una doble

ligadura entre los carbonos 13 y 14, y un grupo hidroxilo en posición 15.

Se ha agrupado en cuatro grupos principales las 14 prostaglandinas aisladas:

A, B, E, F, de acuerdo con los sustituyentes seto o hidroxilo en el anillo y la

posible existencia de otros grupos alcohólicos y dobles ligaduras en la

molécula.

El número de dobles ligaduras está indicado por un subíndice, por ejemplo

PGE2.

Se ha demostrado que se encuentran en fracciones de las terminaciones

nerviosas de homogenizados de encéfalo y que sor: liberadas en la corteza,

cerebelo y médula espinal.

El ácido araquidónico es almacenado en las membranas fetales y la decidua

en su forma esterificada, continúa como glicerofosfolípido. La progesterona

actúa estabilizando la fosfolipasa A2 lisosómica localizada en las membranas

fetales, decidua o ambas; cuando baja la progesterona, la fosfolipasa A2 es

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liberada ya su vez cataliza la hidrólisis de fosfolípidos, liberando araquidonato

no esterificado que sirve como precursor de prostaglandinas en la decidua.

Se ha hablado que el efecto contráctil sobre la musculatura uterina se debe a

que aumentan el transporte de Ca, principalmente la PGE2.

Se cree que los estrógenos aumentan la producción de prostaglandinas y en

un estudio en monos Rhesus tratados con estrógenos los 7 días posteriores a

la ovulación y luego se extrajo el cuerpo lútea y se encontró aumento de la

PGF2.

En otro estudio se comprobó que en Sangre de la vena ovárica los niveles de

ésta prostaglandina eran mayores en la vena del lado que estaba el cuerpo

lúteo. Se ha encontrado disminución de la Prostaglandina F durante el

embarazo se cree por estímulo de la progesterona.

Se ha demostrado en estudio de tejido placentario en la pre eclampsia que

hay aumento de la PGF que es vasoconstrictora y disminución de la PGE que

es vasodilatadora.

3.1.3. Catabolismo

Las prostaglandinas son sintetizadas en el mismo sitio en el que ejercen su

acción o en un sitio muy cercano a él (Chan y col., 1998). Las PGs

extracelulares son catabolizadas in situ en cuestión de segundos antes de que

puedan alcanzar la circulación general (Ferreira y col., 1967). Durante este

proceso, las PGs son reincorporadas a las células para su oxidación a través

de moléculas que pertenecen a la familia de los transportadores de iones

orgánicos (Schuster, 1998).

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3.1.3.1. Receptores de prostaglandinas

Estudios bioquímicos han demostrado que las acciones de la mayoría de

las Prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α y prostaciclina o PGI2) están

mediadas por receptores de membrana acoplados a proteína G.

Los estudios de propiedades de unión de ligandos indican que distintas

PGs pueden interactuar con diferentes receptores sugiriendo una

similaridad estructural entre los mismos (Ichikawa y col., 2010). Existen al

menos ocho receptores de membrana para prostanoides, cada uno

codificado por un gen diferente. Son altamente conservados en mamíferos

y las variantes de corte y empalme alternativo que se han descripto sólo

divergen en el extremo C-terminal (Narumiya y FitzGerald, 2001).

Los receptores de Prostaglandinas identificados a la fecha incluyen dos

receptores para prostaglandina D2 (DP1 y DP2; Hirai y col., 2001;

Monneret y col., 2001), cuatro subtipos de receptores para prostaglandina

E2 (EP1, EP2, EP3 y EP4), el receptor para prostaglandina F2α (FP) y el

receptor para PGI2 (IP) (FitzGerald, 2001).

Las vías de señalización acopladas a cada receptor de PG han sido

estudiadas examinando los cambios en los niveles de segundos

mensajeros (AMPC, Ca2+ intracelular, inositolfosfato) inducidos por

distintos agonistas a identificando la proteína G involucrada.

Así, se ha reportado que los receptores DP1, EP2, EP4 e IP transducen la

señal mediante un incremento en los niveles de AMPC, mientras que los

receptores EP1 y FP inducen la movilización de Ca2+ (Narumiya y

FitzGerald, 2001). A cada subgrupo de receptores mencionado se le ha

dado la denominación de receptores relajantes y receptores contráctiles,

respectivamente.

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El receptor DP2 pertenece a un subgrupo diferente y se lo considera

miembro del subgrupo de receptores quimioatractantes (Hirai y col., 2001;

Monneret y col., 2001). No todas las PGs ejercen sus efectos a través de

receptores de membrana.

Éste es el caso de la 15d-Δ12,14-PGJ2, un agonista endógeno del receptor

nuclear activador de proliferadores de peroxisoma γ (PPARγ). Este

receptor constituye un factor de transcripción activado por la unión de su

ligando que regula la transcripción de genes blanco específicos (Nosjean y

Boutin, 2002).

3.1.4. Metabolismo

Las prostaglandinas no son almacenadas en el organismo, sino que son

producidas según se requieran en un momento dado. Actúan en

concentraciones muy bajas y son destruidas rápidamente en un tiempo de

circulación, si entran a la sangre y llegan a los pulmones, riñones o hígado.

Actúan durante pocos minutos cuando son elaboradas fisiológicamente. Para

lograr un efecto terapéutico deben de aplicarse grandes cantidades

localmente.

3.1.5. Biosíntesis

Las prostaglandinas se encuentran en la mayoría de tejidos y órganos. Se

producen por casi todas las células nucleadas. Son mediadores lipídicos

autocrinos y paracrinos que actúan sobre las plaquetas, células endoteliales,

uterino y el mástil. Ellos se sintetizan en la celda a partir de los ácidos grasos

esenciales.

Un ácido araquidónico intermedio se crea a partir de diacilglicerol a través de

la fosfolipasa-A2, se llevó luego a ya sea la vía de la ciclooxigenasa o la ruta

de la lipoxigenasa para formar ya sea de prostaglandinas y tromboxano o

leucotrienos respectivamente. La vía de la ciclooxigenasa produce 13


tromboxano, prostaciclina y prostaglandina D, E y F. Alternativamente, la vía

de la enzima lipoxigenasa está activo en los leucocitos y en los macrófagos y

sintetiza los leucotrienos.

3.1.5.1. Liberación de la prostaglandina a partir de la célula

Las prostaglandinas se creía originalmente para dejar las células a través

de difusión pasiva debido a su alta lipofilicidad. El descubrimiento del

transportador de prostaglandina, que media en la captación celular de la

prostaglandina, demostró que la difusión por sí sola no puede explicar la

penetración de la prostaglandina a través de la membrana celular. La

liberación de la prostaglandina ahora también se ha demostrado que está

mediado por un transportador específico, a saber, la proteína de resistencia

a múltiples fármacos 4, un miembro del transportador de casete de unión a

ATP superfamilia. Ya sea MRP4 es el único transportador de la liberación

de prostaglandinas a partir de las células todavía no está claro.

Ciclooxigenasas:

Las prostaglandinas se producen después de la oxidación secuencial de Acido

Araquidónico, DGLA o EPA por ciclooxigenasas y sintasas de prostaglandina

terminales. El dogma clásico es como sigue:

- COX-1 es responsable de los niveles basales de prostaglandinas.

- COX-2 produce prostaglandinas a través de la estimulación.

Sin embargo, mientras que la COX-1 y COX-2 se encuentran tanto en los vasos

sanguíneos, el estómago y los riñones, los niveles de prostaglandina se

incrementan por la COX-2 en los escenarios de la inflamación.

La prostaglandina E sintasa

La prostaglandina E2 se genera a partir de la acción de la prostaglandina E

sintasas en prostaglandina H2. Varias prostaglandinas E sintasas se han

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identificado. Hasta la fecha, la prostaglandina E sintasa microsomal-1 emerge

como una enzima clave en la formación de PGE2.

Otros sintasa de prostaglandina terminales

Prostaglandina sintasas de terminales han sido identificados que son

responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo,

hematopoyéticas y lipocalina sintasas de prostaglandina D son responsables de la

formación de PGD2 a partir de PGH2. Del mismo modo, la prostaciclina sintasa

convierte PGH2 en PGI2. Un tromboxano sintasa también se ha identificado.

Prostaglandina F-sintasa cataliza la formación de 9ª, 11-PGF2a, de PGD2 y

PGF2a a partir de PGH2 en presencia de NADPH. Esta enzima ha sido

recientemente cristalizada en complejo con PGD2 y bimatoprost.

3.1.6. Fisiología de las Prostaglandinas

Las prostaglandinas son sintetizadas por todas las células del organismo, y

una vez sintetizadas no se almacenan, sino que se secretan. Una vez

secretadas actúan como las hormonas, a través de receptores, que

normalmente estarán sobre la propia célula que las ha producido (efecto

autocrino). O bien sobre células muy próximas (efecto paracrino). Es decir, se

comportan como si fueran hormonas locales.

Los receptores para prostaglandinas están asociados en su actuación a la

adenilato-ciclasa de manera que el efecto de la prostaglandina será activarla o

inhibirla, alterando la concentración de AMPc. Algunos otros receptores están

asociados a la fosfolipasa C, normalmente activándola.

La prostaglandina aumenta o disminuye la actividad de la adenilato-ciclasa, o

bien que active la fosfolipasa C, depende del tipo de prostaglandina, o de la

dosis aplicada de prostaglandina, o incluso del tejido donde actúe, etc.

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Aparato reproductor. Aunque se descubrieron relacionadas con la próstata, no

se conocen funciones relacionadas con esta, en cambio si se conocen efectos en

mujeres, como que potencian la contracción de la musculatura lisa del útero,

fundamentalmente en el final del embarazo y en el momento del parto. También

son responsables en abortos espontáneos.

Aparato digestivo. Inhiben secreción gástrica tanto a nivel de HCl como a nivel

de enzimas. Esto tiene también una utilidad clínica importante sobre todo en el

tratamiento de úlceras gástricas.

En cuanto al intestino, activan la secreción intestinal, tanto las enzimas propias

intestinales, como las enzimas pancreáticas, etc. También aumenta el paso del

agua al intestino de forma que administradas como fármacos causan diarreas ya

que esta agua tiene que ser eliminada.

Aparato cardiovascular. Son vasodilatadores, disminuyendo la presión

sanguínea por lo que tienen utilidad clínica para tratar hipertensos

Aparato respiratorio. Son broncodilatadores, por lo que se administran a

pacientes con procesos asmáticos.

Las prostaglandinas también inducen inflamación, así como aumentan la

sensación dolorosa. En dosis altas producen dolor, y en dosis bajas potencian el

efecto de las sustancias que producen dolor. También inducen fiebre, aumentando

la temperatura corporal.

La fisiología de las prostaglandinas nos permite averiguar como los

antiinflamatorios reducen la inflamación y la fiebre, ya que inhiben la producción

de prostaglandinas.

También explica como algunos antiinflamatorios pueden producir daños gástricos,

ya que al frenar la producción de prostaglandinas se frena su efecto de inhibición

de producción de ácido.

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La nicotina descompensa la producción de prostaglandinas/tromboxanos,

generando más propensión a los trombos. En cambio los antihistamínicos inhiben

la producción de tromboxanos creando el efecto contrario.

3.1.7. Función de las Prostaglandinas

Las prostaglandinas deben ejercer su efecto sobre las células de origen y las

adyacentes, actuando como hormonas autocrinas y paracrinas, siendo

destruidas en los pulmones. Las acciones son múltiples y algunas tienen

utilidad práctica, como la PGE1, que se utiliza en clínica para mantener abierto

el ductus arteriosus, en niños con cardiopatías congénitas y para el

tratamiento o prevención de la úlcera gastroduodenal (misoprostol). La PGE2

(dinoprostona) se emplea como oxitocina en la inducción del parto, la

expulsión del feto muerto y el tratamiento de la mola hidatiforme o el aborto

espontáneo.

Se pueden resumir las funciones de las prostaglandinas en tres puntos:

- Intervienen en la respuesta inflamatoria: vasodilatación, aumento de la

permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos,

antiagregante plaquetario, estímulo de las terminaciones nerviosas del

dolor.

- Provocan la contracción de la musculatura lisa. Esto es especialmente

importante en la del útero de la mujer. En el semen humano hay cantidades

pequeñas de prostaglandinas para favorecer la contracción del útero y

como consecuencia la ascensión de los espermatozoides a las trompas de

Falopio. Del mismo modo, son liberadas durante la menstruación, para

favorecer el desprendimiento del endometrio. Así, los dolores menstruales

son tratados muchas veces con inhibidores de la liberación de

prostaglandinas.

- Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.

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- Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de

sustancias en el riñón.

3.1.8. Tipos y papel en farmacología

La siguiente es una comparación de diferentes tipos de prostaglandinas,

prostaciclina I2, la prostaglandina E2, y la prostaglandina F2a.

Papel en farmacología

- Inhibición

Ejemplos de antagonistas de las prostaglandinas son:

- Los corticosteroides

- COX-2 selectivos inhibidores o coxibs

- Ciclopentenona prostaglandinas pueden desempeñar un papel en la inhibición

de la inflamación

Usos clínicos

Prostaglandinas sintéticos se utilizan:

- Para inducir el parto o el aborto

- Para evitar el cierre del conducto arterioso persistente en recién nacidos con

determinados defectos cardíacos cianóticos

- Para prevenir y tratar las úlceras pépticas

- Como un vasodilatador en el fenómeno de Raynaud grave o isquemia de una

extremidad

- En la hipertensión pulmonar

- En el tratamiento del glaucoma

- Para el tratamiento de la disfunción eréctil o la rehabilitación del pene después

de la cirugía.

- Para tratar la unión del huevo en las aves pequeñas

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- Como un ingrediente en productos de belleza crecimiento de las pestañas y las

cejas debido a los efectos secundarios asociados con el aumento del

crecimiento del pelo

Tabla de comparación de los tipos de prostaglandinas Prostaglandina D2 (PGD2),

Prostaglandina E2 (PGE2) y Prostaglandina F2α (PGF2α).

Tipo Receptor Función

PGD2 DP2 VasodilataciónInhibe la agregación plaquetaria

PGE2 EP1

BroncoconstricciónTracto gastrointestinal: contracción del músculo lisoBroncodilatador

EP2

Tracto gastrointestinal: relaja el músculo lisoVasodilataciónDisminución de secreción ácida del estómagoAumento de secreción mucosa del estómago

EP3

En embarazadas: contracción uterinaContracción del músculo liso del estómagoInhibe la lipolisisAumento autonómico de neurotransmisores

Inespecíficos Hiperalgesia

Pirógeno

PGF2α FPContracción uterinaBroncoconstricción

Función fisiológica vascular: Las prostaglandinas tienen efecto sobre la resistencia

vascular cortical renal, produciendo un aumento del flujo sanguíneo cortical renal

con el consiguiente aumento del volumen intracelular y disminución de la

resistencia periférica. De esta manera, junto con la hormona ADH y con la

aldosterona, regulan de forma hormonal la presión arterial.

Prostaglandinas y cáncer

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En la síntesis de prostaglandinas intervienen dos enzimas principalmente: la

ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). En determinados procesos

patológicos, como en las inflamaciones y en las neoplasias, existe una

sobreexpresión de la enzima COX-2, que cataliza prostaglandinas como la PGE2

que estimula la angiogénesis y la progresión tumoral. Los antiinflamatorios no

esteroideos (AINE) reducen el riesgo de padecer cáncer, como el cáncer de

mama, de colon y de próstata, sobre todo los inhibidores selectivos de la COX-2,

como celecoxib, aunque todavía debe confirmarse en ensayos clínicos.

3.1.9. Efectos farmacológicos

Las prostaglandinas tienen un amplio campo de acción y se cree que hay

receptores específicos en las membranas celulares. La interacción de las

prostaglandinas con la enzima adenilciclasa, aumentada en una diversidad de

tejidos, ocasiona modificaciones en la concentración de AMP cíclico y por lo

tanto es posible que muchas acciones de las prostaglandinas se deban a éste

efecto. Se ha relacionado con las divisiones celulares ya que aumenta su

concentración en ciertas células tumorales, promueven la división celular en

linfocitos del timo, estimulan el músculo cardíaco e inducen la agregación

plaquetaria.

Inhiben la lipólisis espontánea, así como la provocada por las catecolaminas,

glucagón o teófilina. Los grupos E y A Son vasodepresoras, por lo cual tienen

tendencia a causar hipotensión arterial, por lo cual sí son inhibidos se puede

provocar hipertensión arterial.

Las prostaglandinas B y principalmente las F son vasoconstrictoras por su

acción sobre los músculos lisos, aunque estas está vasoconstricción no causa

hipertensión en el hombre. La PGE2 ha sido utilizada en aerosol en animales

experimentales provocando broncodilatación.

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La actividad farmacológica principal de las prostaglandinas es sobre el útero,

específicamente la E y la F, iniciando o aumentando las contracciones uterinas

durante cualquier período del embarazo, a diferencia de la ocitocina y de los

derivados del cornezuelo de centeno. Su uso principal es como abortivo del

primer y segundo trimestre; aunque si es eficaz en el segundo trimestre,

algunos le dan menos ventajas en el primer trimestre, ya sea usado

intraamnióticamente, intramuscular o en supositorios vaginales.

En un estudio comparativo entre las prostaglandinas intraamniótica y la

solución salina hipertónica como abortivos, encontraron menos efectos

colaterales y menos frecuencia de abortos incompletos con ésta última. En

otros estudios se ha encontrado aumento de la PGF2 alfa en sangre luego de

la administración intraamniótica de solución salina hipertónica y se cree que

ésta es liberada por las células deciduales dañadas por la solución salina

hipertónica. En un estudio donde usaron PGF2 alfa y aspiración para provocar

abortos se encontró que con el uso del primero había aumento de la

Alfafetoproteina causante de hemorragia feto-materna, que no apareció con el

segundo. Se ha encontrado que ayudan la maduración cervical. Se encontró

buen efecto para evacuar producto muerto intraútero y embarazo molar. Se ha

usado, principalmente la PGE2, por vía oral para inducir la labor de parto con

buen efecto. En un estudio usando PGF2 alfa se encontró muerte materna en

abortos provocados de más de 12 semanas y no en los de menos.

Las sustancias que son capaces de inhibir la síntesis de prostaglandinas son

capaces de frenar la labor de parto que es uno de sus principales efectos.

Entre éstas sustancias están principalmente la indometacina, los salicilatos,

naproxeno, fenoprofeno, acido mefenamico, y las metilxantinas (cafeína,

teofilina y 3-isobutilmetilxantina), aunque hay riesgo de que por el efecto tónico

que mantienen sobre la musculatura lisa del conducto arterioso haya un cierre

temprano al ser inhibida su producción y esto se encontró en estudios hechos

21


en ratas, habiendo más posibilidad de que se produzca mientras más cerca

del término esté el embarazo.

Los inhibidores de las prostaglandinas, además de su uso para detener la

labor de parto, han sido usados para disminuir el flujo menstrual y para el

tratamiento de la dismenorrea. Por último el efecto analgésico de la aspirina se

dice que es por la inhibición de la síntesis de la prostaglandinas.

3.1.10. Antagonistas de las Prostaglandinas

La aspirina y sustancias antiinflamatorias relacionadas inhiben la síntesis y

liberación de endoperóxidos de prostaglandinas por la enzima

ciclooxigenasa, y, por ende, de todas las sustancias derivadas de su

metabolismo. Las acciones antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas de

los fármacos tipo aspirina se producen por la inhibición de la biosíntesis de

prostaglandinas.

Por otra parte, los análogos de los precursores naturales de ácidos grasos

sirven como inhibidores competitivos de las prostaglandinas. Entre ellos se

encuentra el análogo acetilénico del árico araquidónico, el ácido 5-8-11-14

ecosatetraeoico, que puede actuar como falso sustrato, así como agentes

inhibidores específicos de la biosíntesis de prostaglandinas y sustancias

relacionadas.

3.2. LEUCOTRIENOS

Los leucotrienos pertenecen a un grupo de sustancias bioquímicas responsables

de causar la hipersensibilidad asociada a las alergias y el asma. Los leucotrienos

la señal del sistema inmune que una respuesta es necesario y se asocian con

respuestas útiles tales como la producción de glóbulos blancos e inflamación.

Cuando se producen esas respuestas sin necesidad una respuesta del sistema

inmunitario, tales como durante un ataque de asma, los leucotrienos asumen un

papel patológico.

22


Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos de membrana. Son

producidos por leucocitos y su principal función es la de participar como

mediadores de la inflamación. Están involucrados en alergias y asma, entre otras

enfermedades inflamatorias.

Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos de membrana que se

sintetizan a partir de ácido araquidónico. Son sintetizados por la enzima 5-

lipoxigenasa. Esta enzima necesita la proteína activadora de la lipoxigenasa

(FLAP) para actuar. Hay 4 leucotrienos importantes: LTC4, LTD4, LTE4 y LTB4.

Los leucotrienos son producidos por leucocitos de tipo mastocitos, macrófagos,

eosinófilos, basófilos y neutrófilos, frente estímulos como IgE, IgG, peptidoglucano

o citoquinas. Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4 actúan en la respuesta

inflamatoria. Sus células diana son las células del músculo liso de bronquios y de

intestino produciendo broncoconstricción y aumento de los movimientos

peristálticos, respectivamente. También actúan sobre las células endoteliales de

vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con

una llegada de mayor flujo de sangre a la zona.

Estas células diana presentan receptores para estos leucotrienos. El leucotrieno

LTB4 también favorece el reclutamiento de neutrófilos a la zona de inflamación ya

que los neutrófilos tienen receptores para el LTB4. Se ha encontrado el receptor

de LTB4 en placas ateroescleróticas por lo que podría estar relacionado con la

patogenia de la ateroesclerosis.

Los leucotrienos parecen estar involucrados en la patogenia de procesos

inflamatorios como alergias y asma. En las alergias, los leucotrienos son liberados

en la fase tardía. Hay diversos fármacos que se usan específicamente frente al

asma cuyo mecanismo de acción está basado en la inhibición de la síntesis de

leucotrienos, actuando sobre la 5-lipoxigenasa o la FLAP, o con acción

antagonista de receptores de leucotrienos.

23


Se ha encontrado una actividad aumentada de la enzima 5-lipoxigenasa en

enfermedades cardiovasculares. Actualmente se está estudiando la relación de un

incremento en la actividad de esta enzima con enfermedades neurológicas como

depresión y ansiedad.

3.2.1. Acciones de los leucotrienos

El sistema respiratorio: se provoca una contracción dependiente de la dosis

del músculo broquiolar humano in vitro.LTE4 es menos potente que LTC4 y

LTD4 pero su efecto dura más tiempo. Todos ellos causan un aumento de la

secreciónn de moco. Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia

específica de la vía respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio máximo.

Sistema cardiovascular: el LTC4 o LTD4 administrados por vía intravenosa

provocan un breve descenso de la presión arterial, dando constricción

significativa de los vasos de resistencia coronarios. Por vía tópico-nasal el

LTD4 aumenta el flujo sanquíneo nasal y la permeabilidad vascular local.

En la inflamación: se pueden encontrar LTB4 en los exudados inflamatorios y

en tejidos en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis

reumatoide y la psoriasis. Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de

la bronquitis crónica en cantidades biológicamente activas.

3.2.2. Síntesis de los leucotrienos

La liberación de ácido araquidónico de las reservas hísticas, es la primera fase

de la síntesis de los leucotrienos Las lipooxigenasas metabolizan también el

ácido araquidónico hasta dar diversos productos con el grupo hidroxi-peroxi en

posiciones distintas e incrementar así la síntesis de leucotrienos. Los

metabolitos del ácido araquidónico, tanto de la vía de la ciclooxigenasa como

de la lipooxigenasa, tienen una definida e importante participación en las

24


diversas etapas del proceso inflamatorio. Diversos fármacos contribuyen a

mejorar el proceso inflamatorio al inhibirenzimas específicas.

3.2.3. Vía de las lipooxigenasas

Los metabolitos provenientes del ácido araquidónico reciben el nombre

de ácidos de hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE).

La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimasmás importantes de este

grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos. Cuando se

incrementan las cantidades de Ca++ intracelular, la 5-lipooxigenasa se

une con la proteína que la activa y dicha unión activa la enzima que aumenta

la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos.

25


3.2.4. Actividad biológica de los leucotrienos

El LTB4 posee una potente actividad pro-inflamatoria debido a que induce el

reclutamiento, activación y migración de neutrófilos, eosinófilos y monocitos;

además estimula la formación de interleucina 5 a partir de los linfocitos T y

consiente la liberación de interleucina 6 por parte de los monocitos; el efecto

finales un aumento de la permeabilidad microvascular y de las secreciones

mucosas.

Los cistenil-LT, en particular el LTC4 y LTD4 son potentes constrictores de las

células musculares lisas de vías aéreas y devasos sanguíneos, con una

actividad cercana a 1000 veces superior de la metacolina e histamina; gracias

a su mayor estabilidad metabólica el LTE4 se caracteriza por una acción

menos potente pero más duradera. Además poseen otras funciones: estimulan

la secreción de moco, aumentan la permeabilidad vascular, reducen la

depuración mucociliar y muestran también complejas interacciones con otros

mediadores inflamatorios, debido a que estimulan la producción de PAF en el

endotelio basal y la liberación de losneuropéptidos endógenos contribuyendo

en tal modo al mantenimiento de la inflamación neurógena.

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Leucotrieno Principales sitios de síntesis Principales acciones biológicas

LTB4 Monocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregación, incrementa la permeabilidad vascular, proliferación de células T y la secreción de IFN-y. IL-1 e IL-2

LTC4 Monocitos, macrófagos alveolares, basófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Es componente de la SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-y

LTD4 Macrófagos y monocitos alveolares, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstrucción y secreción de IFN-y

LTE4 Mastocitos y basófilos Componentes de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura y broncoconstricción

SRSA. Sustancia de Reacción Lenta de Anafilaxis (Sigla en Inglés)

3.2.4.1. Leucotrienos y patologías

Leucotrienos ayudan al cuerpo en defenderse contra la enfermedad de varias

maneras. Los leucotrienos causan la acumulación de glóbulos blancos en el

sitio de una infección. Los glóbulos blancos son responsables de destruir los

agentes patógenos potenciales, tales como bacterias y hongos. Los

leucotrienos prolongan la vida de los glóbulos blancos y aumentan la

actividad de los macrófagos, células que consumen patógenos invasores.

Según el diario en línea de Inmunología, la presencia de los leucotrienos

generalmente indica una respuesta del sistema inmune saludable y

productiva, mientras que una deficiencia de leucotrienos indica una mayor

susceptibilidad a la infección y se ha asociado con enfermedades como el

VIH.

27


La inflamación es una respuesta normal del sistema inmunológico que

concentra recursos corporales en una zona para curar una lesión o infección.

Los leucotrienos estimulan la inflamación, permitiendo que el cuerpo al

trabajo de sanación. Sin embargo, cuando el cuerpo crea inflamación en

respuesta a una sustancia no es resultado de reacciones alérgicas dañinas.

Función en la patología:

En patología, leucotrienos son principalmente asociados con el inicio de los

ataques de asma y el aumento de la sensibilidad a los alérgenos porque causan al

sistema inmunitario a reaccionar a un ataque percibido.

Los leucotrienos causan las vías respiratorias que se contraen al mismo tiempo

también provocan las fasciculaciones musculares, los cuales hacen difícil para la

gente a respirar durante un ataque de asma. Los leucotrienos también causan

inflamación y producción de moco creciente, que empeora el problema. Las

personas alérgicas también sienten los efectos de los leucotrienos, que causan la

congestión nasal. Leucotrienos causan los vasos sanguíneos en la nariz para

dilatar, causando tejido nasal a hincharse y a producir la congestión asociada con

alergias nasales.

3.2.4.2. Antagonistas de los Leucotrienos

Zilueton: bloquea lipoxigenasa, reduciendo la síntesis de leucotrienos.

Montelukast (singlulair): antagonista de los receptores donde actúan los

leucotrienos reduciendo la cantidad de agonistas β2 y de corticoides en el

paciente asmático.

Ambos son útiles en el tratamiento del asma bronquial. Ya que previenen

crisis asmáticas en pacientes hipersensibles a la aspirina y otros AINE.

28


Estos medicamentos (AINE y aspirina) bloquean la vía de la ciclo-oxigenasa

quedando más Ácido Araquidónico para producir leucotrienos y por ende

asma.

29


4. HIPOTESIS

Si fisiológicamente las prostaglandinas permiten observar cómo los

medicamentos antiinflamatorios reducen la inflamación y la fiebre, debido a que

inhiben la producción de prostaglandinas. Entonces, los leucotrienos participan

como mediadores de la inflamación, es decir protegen al organismo del daño.

4.1. Identificación de Variables

4.1.1. Variable Dependiente

Prostaglandinas y Leucotrienos

4.1.2. Variable Independiente

Metabolismo

Función

Antagonistas

Síntesis

30


5. MARCO METODOLÓGICO

5.1. Localización y duración del estudio

El estudio se realiza en la Universidad Nacional Ecológica, desde el mes de abril

al mes de junio de 2014

5.2. Método de Investigación

Analítico. Porque describe el mecanismo de acción de la prostaglandina y

leucotrienos, así como también el metabolismo, síntesis y acciones farmacológicas

como mediadores celulares

5.3. Tipo de Investigación

Descriptivo. Estudio que permite la descripción de las prostaglandinas como

mediadores celulares y los efectos fisiológicos para regular contracciones y

relajación de tejidos principalmente; los leucotrienos son los responsables en parte

de la inflamación, enrojecimiento, broncoconstricción que en general acompañan a

la respuesta inmune alérgica

5.4. Diseño de la Investigación

Es transversal, porque se estudia en un tiempo determinado, es decir en la

explicación de los mediadores prostaglandinas y leucotrienos.

5.5. Universo y Muestra del Estudio

Mecanismo de acción de prostaglandinas y leucotrienos en pacientes con

patología.

5.6. Recolección de Datos y/o información

Los datos fueron extraídos de bibliografía consultada en base a experiencias

científicas de facultativos a nivel mundial.31


5.6.1. Datos recolectados

La información obtenida refleja el contenido de literatura investigada y

analizada por autores científicos que investigaron acerca de los mecanismos

de acción de las prostaglandinas y leucotrienos y su función en el organismo.

32


6. CONCLUSIÓNES

Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de síntesis, por

receptores asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares que

lleva a un incremento en los niveles de cAMP.

Dos vías importantes están involucradas en la biosíntesis de los

eicosanoides. Las prostaglandinas que se sintetizan por la vía cíclica y los

leucotrienos por la vía lineal

Las prostaglandinas son biomoduladores o mediadores locales, actúan en

condiciones fisiológicas y patológicas, se sintetizan a partir de los ácidos

grasos, poliinsaturados, esenciales de la dieta y se forman en todos los

tejidos del organismo, salvo en los eritrocidos, frente a diversos estímulos.

La acción de las prostaglandinas en el aparato digestivo, tiene un rol

citoprotector, disminuye la secreción gástrica, aumenta la sintomatología de

mucus y bicarbonato endógeno, aumenta el flujo sanguíneo de la mucosa

digestiva. En la reproducción y parto, regulan la menstruación y ovulación,

participa en el trabajo del parto junto con la Oxitocina. En el sistema

cardiovascular, antagonizan la acción presora de la adrenalina, renina y

angiotensina, es un potente inductor de agregación plaquetaria y

vasoconstrictor. En el riñón aumenta el flujo renal provocando diuresis,

natriuresis, caliuresis, inhibe la reabsorción de agua. En el sistema nervioso

central, regulan la microcirculación, la producción de fiebre. En el aparato

respiratorio es un potente broncodilatador y sus efectos en la inflamación

ejercen un doble mecanismo biomodulador de la inflamación.

Al respecto, los Leucotrienos tienen un rol más importante en la inflamación

que las prostaglandinas, ya que su acción es en las dos etapas además de

la celular.

33


7. CRONOGRAMA

Ver anexo 1

8. PRESUPUESTO

Ver anexo 2

34


9. BIBLIOGRAFÍA

Balager, J.A. y col. Prostaglandinas y úlcera gastroduodenal. Gastroenterología y

hepatología. Ed. Mc Graw Hill. México 2005

Harper. Bioquímica. Ed. Manual Moderno. México 2008

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Prensa Med. México. 2003

Reid, B. y col. Prostaglandinas en la leche humana. Rev. American Academy of

Pediatrics. EE.UU. 2006

Valsecia, M. Farmacología. Eicosanoides. Prostaglandinas y Leucotrienos. Ed.

Médica. Valencia. España

Web, www.es.wikipedia.org/wiki/eicosanoide/ prostaglandinas/leucotrienos.

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http://www.es.wikipedia.org/wiki/eicosanoide/

Education

Trabajo de investigacion farmacologia Mariane monteiro