역학 연구에서위험 요인 교호작용 평가

2012 년 8 월 1 일

황 승 식사회의학교실

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교호작용 정의

• “ 여러 가지 위험 요인들이 한 질병을 일으키는데 어떻게 상호작용을 하는가 ?”

• 교호작용 (interaction)– “ 둘 또는 그 이상의 위험 요인이 있는 질병

발생률이 개별 효과의 결과로 기대되는(expect) 발생률과 다를 때”로 정의 (MacMa-hon, 1972)• 기대보다 크면 ? → 양의 상호작용 , 상승작용• 기대보다 작으면 ? → 음의 상호작용 , 길항작용

– 효과 변경 (effect modification)

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INTERACTION(Porta M, Dictionary of Epidemiology, 5th ed, 2008)

1. The interdependent operation of two or more causes to produce, prevent, or control an effect. Biological inter-action means the interdependent operation of two or more biological causes to produce, prevent, or control an effect. See also ANTAGONISM; SYNERGIGM.

2. Differences in the effect measure for one factor at dif-ferent levels of another factor. See also EFFECT MOD-IFICATION; EFFECT MODIFIER.

3. The necessity for a product term in a linear model (Syn: statistical interaction)

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EFFECT MODIFICATION(Porta M, Dictionary of Epidemiology, 5th ed, 2008)

• (Syn: effect-measure modification) Variation in the selected effect measure for the factor under study across levels of another factor. See also INTERACTION.

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1. 관련성 (association) 이 있는가 ?

2. 만약 그렇다면 , 교란 (confounding) 에 의한 것인가 ?

3. 제 3 의 변수로 나눈 층 (strata) 에서 관련성의 강도가 같은가 ?

아니오 예

교호작용 있음 교호작용 없음

그림 1. 교호작용이 가능한 경우에 대한 질문 흐름도

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위험 요인이 없거나 , 하나 또는 두 위험요인에 노출된 집단의 발생률 ( 가상 자료 )

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 3.0 9.0

노출 15.0 ?

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위험 요인이 없거나 , 하나 또는 두 위험요인에 노출된 집단의 발생률 ( 가상 자료 : 덧셈 교호작용

1)발생률

(incidence rates)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 3.0 9.0

노출 15.0 21.0

기여 위험도(attributable risks)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 0 6

노출 12 18

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위험 요인이 없거나 , 하나 또는 두 위험요인에 노출된 집단의 발생률 ( 가상 자료 : 덧셈 교호작용

2)발생률

(incidence rates)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 3.0 9.0

노출 15.0 21.0

비교 위험도(relative risks)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 1 3

노출 5 7

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덧셈 교호작용 (additive interaction)

• 기여 위험도로 산출ARAB = ARA + ARB + IR00

ARAB = 6 + 12 + 3 = 21

• 비교 위험도로 산출RRAB – RR00 = (RRA – RR00) + (RRB – RR00)RRAB = RRA + RRB – 1 ( RR∵ 00 = 1)

RRAB = 3 + 5 – 1 = 7

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위험 요인이 없거나 , 하나 또는 두 위험요인에 노출된 집단의 발생률 ( 가상 자료 : 곱셈 교호작용 )

발생률(incidence rates)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 3.0 9.0

노출 15.0 45.0

비교 위험도(relative risks)

요인 A

요인 B 비노출 노출

비노출 1 3

노출 5 15

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곱셈 교호작용 (multiplicative interaction)

• 비교 위험도로 산출RRAB * RR00 = (RRA * RR00) * (RRB * RR00)

RRAB = RRA * RRB ( RR∵ 00 = 1)

RRAB = 3 * 5 = 15

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Ex1. Deaths from lung cancer (per 100,000) among individuals with and without exposure to cigarette smoking and asbestos

Cigarettesmoking

Asbestos exposure

No Yes

No 11.3 58.4

Yes 122.6 601.6

Additive or Multiplicative?

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Ex2. Relative risks of oral cancer according to presence or ab-sence of two exposures: smoking and alcohol consumption

Smoking

Alcohol No Yes

No 1.00 1.53

yes 1.23 5.71*Risks are expressed relative to a risk of 1.00 for persons who nei-ther smoked nor drank alcohol

Additive or Multiplicative?

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Ex3. Risk ratios for oral cancer according to level of exposure to alcohol and smoking

Alcoholconsumption(oz/day)

Cigarette equivalents per day

0 <20 20-39 ≥40

0 1.00 1.52 1.43 2.43

<0.4 1.40 1.67 3.18 3.25

0.4-1.5 1.60 4.36 4.46 8.21

>1.5 2.33 4.13 9.59 15.50*Risks are expressed relative to a risk of 1.00 for persons who neither smoked nor drank alcohol

Additive or Multiplicative?

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Ex4. Relative risks of lung cancer according to smoking and ra-diation exposure in two populations

Radiation level

Uranium workers(smoking level)

A-bomb survivors(smoking level)

Low High Low High

Low 1.0 7.7 1.0 9.7

High 18.2 146.8 6.2 14.2

Additive or Multiplicative?

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Ex5. Relative risks of liver cancer for persons exposed to aflatoxin or chronic hepatitis B infection: an example of interaction

*Adjusted for cigarette smokingHBsAg hepatitis B surface antigen

Aflatoxin-Negative Aflatoxin-Positive

HBsAg negative 1.0 3.4

HBsAg positive 7.3 59.4

Additive or Multiplicative?

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배경

• 225 편의 코호트 및 환자 - 대조군 연구 논문 조사 결과 61% 에서 효과 변경 또는 교호작용 제시

• 단 11% 만 두 노출의 개별 효과와 결합(joint) 효과를 제시 , 대부분의 연구에서 전체 교호작용 측정 평가 불가능

• 지난 30 년 간 역학계에서는 덧셈 교호작용 측정이 공중보건 중요도 평가에 가장 적절하다고 대체로 합의

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배경

• 교호작용에 의한 비교 초과 위험 (The rela-tive excess risk due to interaction, RERI) 이 덧셈 교호작용의 표준 측정 지표

• 가장 영향력 높은 다섯 개의 역학 저널에서 50 편의 환자 - 대조군 연구와 25 편의 코호트 연구를 무작위 추출해서 검토한 결과 , 단 한 편만 synergy index 로 보고 , RERI 는 한 편도 없었음 .

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Estimating interaction on an additive scale using logistic regression

e(1.33+1.00-0.23)≠(e1.33-1)+(e1.00-1); 7.2>4.5 ‘ 양’의 방향 덧셈 교호작용RERI=e(1.33+1.00-0.23)-e1.33-e1.00+1=2.7 (1.3, 4.4); 교호작용이 없을 때보다 과체중이고 고령인 사람이 고혈압이 있을 위험이 2.7 배 이상

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SAS code

Stata code

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배경• 관찰 연구 보고 지침인 STROBE 문서에서도 기준

범주를 이용하여 두 위험 요인의 분리 효과와 결합 효과를 제시하도록 권고 .

• 이전 안들은 효과 변경과 교호작용을 구분하지 않았고 , 덧셈 및 곱셈 척도의 교호작용 신뢰구간도 제시하지 않았음 .

• 저자들은 효과 변경과 교호작용을 구분– 효과 변경 : 어떤 노출이 관심 있는 다른 노출의 층

안에서 인과적 효과– 교호작용 : 관심 있는 두 노출이 함께 인과적 효과

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효과 변경

• 관심 노출 A 의 결과 D 에 대한 효과가 잠재적 효과 변경 인자 D 에 의해 변경되는 연구를 가정 , 이 때 A, X, D 는 모두 이분형 변수 .1. 단일 기준 범주로 A 와 X 각각 층의 RRs, ORs,

RDs 와 95% CIs 를 제시2. X 층에서 A 의 RRs, ORs, RDs 와 95% CIs 를 제시3. 덧셈 (RERI) 및 곱셈 효과 변경을 측정하여 CIs 와

P-values 로 제시4. A 와 D 사이의 관련성에서 보정된 교란변수를

나열

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From Knol MJ, Geerlings MI, Egberts AC, Gorter KJ, Grobbee DE, Heerdink ER. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:382–86.

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교호작용• 두 관심 노출 A 와 B 사이의 D 에 대한

교호작용 연구를 가정 , 이 때 A, B, D 는 모두 이분형 변수 .1. 단일 기준 범주로 A 와 B 각각 층의 RRs, ORs, RDs

와 95% CIs 를 제시2. B 층에서 D 에 대한 A 의 효과와 A 층에서 D 에

대한 B 의 효과로 RRs, ORs, RDs 와 95% CIs 를 제시3. 덧셈 (RERI) 및 곱셈 효과 변경을 측정하여 CIs 와 P-

values 로 제시4. A 와 D 및 B 와 D 사이의 관련성에서 보정된

교란변수를 나열

28From van Gils CH, Bostick RM, Stern MC, Taylor JA. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1279–84

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결론

• STROBE 권고안대로 기준 범주에 대해 두 위험 요인의 개별 효과와 결합 효과를 제시

• 최근 조사에 따르면 덧셈 또는 곱셈 교호작용의 P-values 나 CIs 를 보고하지 않음 . 특히 덧셈 교호작용은 최고 저널에서도 생략되기 일쑤 .

• 공중보건 관점에서 RERI 와 같은 덧셈 작용 평가가 중요 .– RERI>0 이면 상승 작용 (synergism) 함축

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결론

• 표준 소프트웨어는 덧셈 교호작용의 CIs 를 제시해주지 않음 .– SAS 프로그램– SAS, Stata, SPSS 출력 결과를 계산하여

자동으로 Excel 시트로 내보내는 프로그램(Supplementary Data)

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참고문헌1. 예방의학 편찬위원회 . 예방의학 , 개정 3 판 수정증보판 ,

계축문화사 ; 2007, (133-138 쪽 ).2. Jekel JF, Katz DL, Elmore JG, Wild DMG. Epidemiology, Biostatistics, and

Preventive Medicine, 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 2007. pp 90-104 (‘ 보건학 역학 통계입문’으로 역서 발간 ).

3. Knol MJ, van der Tweel I, Grobbee ED, Numans ME, Geerlings MI. Esti-mating interaction on an additive scale between continuous determi-nants in a logistic regression model. Int J Epidemiol 2007;36:1111-1118.

4. Richardson DB, Kaufman JS. Estimation of the relative excess risk due to interaction and associated confidence bounds. Am J Epidemiol 2009;169:756-760.

5. Knol MJ, VanderWeele TJ. Recommendations for presenting analyses of effect modification and interaction. Int J Epidemiol 2012;41:514-520.