Upload
vasyl-nagibin
View
134
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ШИЗОФРЕНІЯ
ЛекторК.м.н. ст.н.с. Нагібін Василь
Базисні функції психіки (вищої нервової
діяльності)СПРИЙНЯТТЯ
ПАМ`ЯТЬ
АФЕКТ (ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС)
МИСЛЕННЯ
Патологія психіки (вищої нервової
діяльності)ПОРУШЕННЯ СПРИЙНЯТТЯ
ПОРУШЕННЯ ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ
ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ
ПОРУШЕННЯ МИСЛЕННЯ
Ейган Блейлер(1857-1939)
Еміль Крепелін(1856-1926)
Крепелін використовував
термін рання деменція (dementia praecox)
Блейлер вперше застосував термін шизофренія
ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν -
«розум»)мульфакторне психічне захворювання, що
характеризується порушенням процесів мислення та емоцій
ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.
«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та
Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна)
КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ
НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,абулія
МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
ФармакологичніБіохімічніРегістрація потенціалів (ЕЕГ та ін.)Моделі на тваринах (поведінкові тести,
моделювання стресу)Генетичні модифікації тваринПовногеномний пошук асоціаційПозитронно-емісійна томографія
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МОДЕЛІ ШИЗОФРЕНІЇ - НАУКОВИЙ ПРОРИВ У ВИВЧЕННІ ЕТІОЛОГІЇ ТА ПАТОГЕНЕЗУ
ЗАХВОРЮВАННЯ
ПОВЕДІНКОВІ ТЕСТИ ГЕНЕТИЧНІ МАНІПУЛЯЦІЇ
+
Поведінкові тести у лабіринтах
Розроблялися для вивчення просторового запам’ятовування, але пізніше почали використовуватися для оцінки дослідницької\уникаючої поведінки
ТИГМОТАКСИС
В лабіринтах головним чином вивчається рівень тривожності, як фактора, що пригнічує мотивацію та розлади волі (абулія)
Рух тварини переважно відбувається в постійному контакті з стінкоюкамери, «притискання до стінки».
Elevated plus maze:нормальна дослідницька
поведінка
Morris water navigation task:тигмотаксис та боязкість відплити
на відкрите місце
Morris water navigation task:навчання переборює тигмотаксис
у здорових щурів
ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν -
«розум»)мульфакторне психічне захворювання, що
характеризується порушенням процесів мислення та емоцій
ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.
«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та
Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна)
КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ
НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,абулія
Дослідження тигмотаксису
Це не тільки модель навчання, а й показник рівня тривожності, як переживання, що не дозволяє адекватно виконувати завдання
Але при шизофренії головним фактором, щоперешкоджає виконуватизавдання є негативнісимптоми: апатія, абулія
«Puzzle box arena» для тестування вольових здібностей у мишей
1. НЕЙРОТРАНСМІТЕРИ:1.1 Дофамінова теорія1.2 Глутаматна теорія
1.3 Серотонінова теорія1.4 Інші нейротрансмітери (кінуреніни…)
2. МІЖНЕЙРОНАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ:2.1 Кількість міжнейрональних контактів
(шипики, ген DISK)2.2 Дзеркальні нейрони
2.3 Нейрони фон Економо2.4 Нейрони Кахаля-Ретціуса
3. А також:3.1 Патологія імунної системи, кишківника
3.2 Окисний стрес
ТЕОРІЇ ПАТОГЕНЕЗУ ШИЗОФРЕНІЇ
Дофамінова теоріяРецептори дофаміну
Сигнальні каскади, що активуються дофаміновими рецепторами
Дофамінова теорія
Генетичні поліморфізми
:Akt (PKB)
асоціюються із
захворюванням на
шизофренію згідно даним
GWAS
Дофамінова теоріяГенетичні
поліморфізми:COMT
Але GWAS були не завжди• Типові антипсихотики (раніше – великі
транквілізатори) – селективні антагоністи D2 дофамінових рецепторів
• Атипові антипсихотики - неселективні
Дофамінергічні шляхи• Нігростріарний (екстрапірамідна система, рухи)
– хвороба Паркінсона, алкогольна абстиненція• Мезокортикальний (мотивація, емоції) – тут
зниження дофаміну дає негативні симптоми
Мезолімбічний (нагорода, задоволення) – тут підвищення дофаміну у хворих на шизофренію
Глутаматна теорія
Глутаматна теорія
Антагоністи NMDA рецепторів викликають схожі на шизофренію когнітивні розлади
На позитивні симптоми глутаматергічні препарати не впливають
Глутаматна теорія:
Пре-синаптичне гальмуванн
я
Поліморфізми саме в рецепторах, що знаходяться на пресинаптичній мембрані (переважно, метаботропні) асоціюються із захворюванням. Вони регулюють зворотній зв’язок та пригнічення викиду глутамату
Solute carrier, або Excitatory amino-acid transporter,
глутаматний транспортер (SLC1A1, EAAT1)
Підвищена експресія при шизофренії, знижена - при депресивних розладах
ЕКСАЙТОТОКСИЧНІСТЬЗагибель нейрону від надмірного збудження,
що реалізується переважно через кальцієвепере-навантаження
Головний медіатор, що опосередковує ексайто-токсичність є глутамат
Поліморфізми GAD1(глутамат декарбоксилаза)
Глутамат
Гама-аміно масляна кислота (ГАМК)
GAD
Основні механізми
епігенетичних змін:
метилювання генів та модифікація
гістонів (ацетилювання, метилювання,
фосфорилювання, тощо)
Епігенетичні зміни гену GAD1Метилювання та ацетилювання гістонів
Метилювання ДНК метилтрансферазою
ДНК-метилтрансфераза, глутаматне збудження та нестача гальмівного
медіатору ГАБА
Близька до глутаматної теорії кінуренова гіпотеза
Кінуренова кислота є ендогенним антагоністом NMDA-рецепторів та посилює дофамін-ергічну активність
Ендоканабіоїдна система
Похідні арахідонової кислоти спричинюють пресинаптичне гальмування через активацію протеїнкіназ і Kir.
• В експериментах з мишами у відкритому полі та в експериментах на соціалізацію відсутність CB1 рецепторів на глутаматергічних нейронах знижує активність по вивченню нових об’єктів
та соціалізацію й підвищуєагресивну поведінку.А на ГАМК-ергічних –навпаки.Вони впливають натривожність, як регуляторповедінки
Ендоканабіоїдна система
Ендоканабіоїдна система
Показана асоціація поліморфізмів гену канабіоїдного рецептору 1
(CNR1) з шизофренією
Disrupted in Schizophrenia 1 and 2
(DISC1 та DISC2)
Disrupted in Schizophrenia 1 and 2
(DISC1 та DISC2)
Клітина Кахаля-Ретціуса
Santiago Ramón y Cajal(1852-1934)
Магнус Густав Ретціус
(1842-1919)
• Розташовані переважно в корі та гіпокампі
• Глутаматергічні (мала кількість ГАМК-ергічних)
• Мають на своїй поверхні СВ1-рецептори
• Продукують рілін
РІЛІНГлікопротеїн позаклітинного матрикса;Регулює міграцію нейронів в ембріогенезі (семафорин);Забезпечує ріст аксонів;Відіграє роль у довготривалій потенціації та синаптичній пластичності
РІЛІНПоліморфізми асоціюються з шизофренією;Знижена експресія мРНКу шизофреників;
Маєепігенетичнурегуляцію черезМетилюванняділянок гену
Нейрони фон Економо
Constantin von Economo (1876–1931)
Володимир Олексійович Бец(1834–1894)
Нейрони фон ЕкономоУ людини локалізуються в передній поясній корі та центрі мови;
Переважно у вищих ссавців та у тварин з великим мозоком;
Основна функція: забезпеченняШвидкого зв’язку між віддаленимивідділами мозку;
Характеризуються переважноглутаматергічністю
Нейрони фон Економо та шизофренія
• Acta Neuropathol. 2010 Jun;119(6):771-8.• Von Economo neuron density in the
anterior cingulate cortex is reduced in early onset schizophrenia.
• Brüne M, Schöbel A, Karau R, Benali A, Faustmann PM, Juckel G, Petrasch-Parwez E.
Позитронно-эмиссионная томография
Фиксируется потребление радиоактивно меченной глюкозы (или других веществ) при разных стимулах
Маловивчені нейрони, що відповідають за ЕМПАТІЮ – здатність відчувати емоції, що спостерігаються у іншого, співчувати.Розрізняють когнітивну емпатію, що заснована на навчанні та емоційну.
При шизофренії емпатія, як і решта емоційних функцій,
знижена
Моделі емпатичної поведінки
Моделі емпатичної поведінки
Нейрони фон Економо та шизофренія
• Mirror neuron deficit in schizophrenia: Evidence from repetition suppression.
• Möhring N, Shen C, Hahn E, Ta TM, Dettling M, Neuhaus AH.
• Schizophr Res. 2015 Oct;
Дисконнектом – порушення зв’язків у нервовій системі
Дякую за увагуДякую за увагуСпівчуття іншим «тренує» нейрони, Співчуття іншим «тренує» нейрони, зниження функції яких зниження функції яких
продемонстроване при шизофреніїпродемонстроване при шизофренії