Protein cinasa

●Una proteína quinasa es una enzima que modifica otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, y por tanto activándolas o desactivándolas.

●Ocupa un lugar central en la cascada de respuesta ante una señal química que llegue a la célula: sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc), y las respuestas celulares al estímulo (activación o desactivación de factores de transcripción, por ejemplo).

● Figure 1. Cartoon model emphasizing the basic regulatory mechanisms of the Na+/Ca2+ exchanger

● that takes place in the intracellular loop: 1-Ionic regulation (Na+● i-H+● i), 2-Metabolic modulation (ATPPIP2,● ATP-SRP, ATP-PKA-PKC and PA) and 3-Genetic regulation: alternative splicing● i-Ca2+

●Se calcula que hasta el 30% de todo el proteoma celular es susceptible de variar su actividad por acción de una quinasa. ●El genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas quinasa, constituyendo cerca del 2% de todos los genes.

Protein cinasa A

●Es parte de una familia de enzimas de las cuales su actividad es dependiente de la concentración de AMPc presente en la célula. ●La PKA es también conocida como una proteína quinasa dependiente de cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo de glucógeno, glucosa y lipidos. ●Esto es importante en la regulación del ciclo celular.

Mecanismo de activación●Holoenzima (dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras). ●A bajas concentraciones de AMPc, la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. ●A altas concentraciones de AMPc,éste se une a las subunidades reguladoras, y al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades reguladoras que suelta las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo.

Mecanismo de catálisis:● Las subunidades catalíticas transfieren un grupo fosfato terminal del ATP a grupos serina o treonina de proteínas sustratos. ●Esta fosforilación produce un cambio de la actividad del sustrato. ●Por ejemplo, cuando se activa, la PKA puede viajar al núcleo y fosforilar a CREB,que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE.●CREB regula la trancripcción de genes c-fos, BDNF, tirosina hidrosilasa y neuropéptidos (somatostatina, VGF CRH).

Recientemente se ha descubierto● Una actividad alternada de la PKA identificada en una única población de células estromales del hueso adulto. ●Estudios in vivo en ratones heterocigotos para el alelo nulo de la prkar1a (prkar1a -/-), el receptor primario del cAMP y regulador de la actividad de la PKA, desarrollan lesiones en el hueso derivado de células ostogénicas que responden a cAMP y semejarse a la displasia fibrosas.● Las c. del área proximal de crecimiento de la placa de los huesos lesionados, expresan marcadores osteogénicos y muestran una alta actividad de PKA principalmente la tipo II (PKA-II).

●Perfiles de expresión genética confirman una naturaleza preosteoblástica de estas células, pero también muestran una señal que ha iniciado una transición mesenquimal a epitelial y incremento de señal de Wnt. ●Por lo que una subpoblación especifica de células puede ser estimuladas en hueso adulto por PKA intercambiable y la subunidad catalítica activadas, anormal proliferación de estas células guía a lesiones en el esqueleto que tiene similaridades a tumores en huesos.

Protein cinasa B●AKT es una familia de proteínas (en humanos existen 3 genes de la familia Akt: Akt1, Akt2 y Akt3), también llamadas proteína quinasa B, PKB (del inglés protein kinases B) las cuales juegan un importante rol en la señalización celular en mamíferos. ●Estas enzimas constituyen una familia de proteínas ser/thr kinasas.

●Akt1 está involucrado en la sobrevida celular, en la inhibición de procesos apoptoticos, inducir la vía de síntesis de proteínas y además es clave en la vía que guía a la hipertrofia de musculo esquelético (crecimiento de tejido). ●También Akt1 está implicada como principal factor de muchos tipos de cáncer (fue originalmente reconocida como un oncogén en retrovirus transformantes).

●Akt2 es un importante molécula de señalización de la vía de señalización de Insulina (induce el transporte de glucosa).

●El rol de Akt3 no ha sido bien establecido.

●Akt posee dominios PH (dominio con homología a Pleckstrina). ●Estos dominios se unen con alta afinidad a fosfoinositoles. ●Los dominios PH de Akt se unen a PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) y PIP2 (fosfatidilinocitol 3,4-bisfofato). ●Por ejemplo al activarse un receptor acoplado a proteína G o un receptor tirosina quinasa tal como un receptor de insulina (RI), activan a la PI3 Kinasa (fosfoinocitol 3-kinasa o PI3K) que va a fosforilar PIP2 para formar PIP3

●Pacientes con Diabetes tipo 2 han incrementado el riesgo cardiovacular y muestran anormalidades en la cascadas de coagulación. ●Estudios realizados por Gerrist en el 2010 en que investigan si hay un incremento en la síntesis del Factor tisular (TF) plaquetario que podría contribuir a un estado de hipercoagulación. ●Ellos encontraron que existía una interferencia en la vía de señalización intracelular de PI3K/PKB producida por aumentos en cAMP.

● La insulina aumenta los niveles de cAMP en plaquetas e inhibir el splicing pre-mRNA de TF inducido por colágeno III y reduce la actividad de TF.● Al caracterizar el mecanismo intra y extra celular que acopla la activación de la superficie a las síntesis de TF en adherencia plaquetaría. ●En individuos saludables, las síntesis de TF esta inhibida por insulina pero en pacientes con diabetes tipo 2 esta inhibición es dañada.●Entonces la síntesis del factor de tejido plaquetarío en diabetes tipo 2 es resistente a la inhibición por insulina.

La proteína quinasa C

●Es una familia de proteínas quinasas consistente en al menos 10 isoformas.●Están divididas en tres subfamilias, basadas en el segundo mensajero que requieren: convencional (o clásico), nuevo y atípico.●Las PKCs convencionales contiene las isoformas α, βI, βII, y γ, que requieren Ca2+, diacilglicerol (DAG), y un fosfolípido como fosfatidilcolina para su activación.

● Las PKCs nuevas ((n)PKCs) incluyen las isoformas δ, ε, η, y θ, y requieren DAG, pero no Ca2+ para su activación. ●En consecuencia, las PKCs convencionales y nuevas son activadas a través de la misma ruta de transducción de señales: la fosfolipasa C. ●Por otro lado, las PKCs atípicas ((a)PKCs) (incluyendo la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι / λ) tampoco requieren Ca2+ ni DAG para su activación. ●El término "proteína kinasa C" usualmente se refiere a la familia completa de isoformas.

Proteína quinasa Mζ

●PKMz o PKMzeta es el dominio catalítico independiente de la proteína kinasa Cζ y, como carece del dominio autoregulatorio de la PKCζ, está constitutivamente activa.●Esta actividad continua permite a la quinasa ser independiente de segundos mensajeros y mantenerse constantemente activa. ●Fue originalmente obtenida a partir de la degradación de la PKCζ, una isoforma atípica de la proteína kinasa C (PKC).

●Como otras isoformas de la PKC, PKCζ es una serina/treonina quikinasa que añade grupos fosfato a proteínas blanco.●PKCζ, a diferencia de las otras isoformas de PKC, no requiere calcio o diacilglicerol (DAG) para activarse. ●Se sabe que la PKMζ no es el resultado de la escisión de la PKCζ, sino que, se ha observado en el cerebro de mamíferos, que se traduce a partir de su propio ARNm, que se transcribe a partir del gen de la PKCζ.●El promotor de la PKCζ esta en gran medida inactivo en el prosencéfalo y así PKMζ es la forma dominante.

●Se piensa que es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP).●Esta teoría surgió de la observación de que PKMζ perfundida post-sinápticamente en neuronas causa potenciación sináptica y los inhibidores selectivos de PKMζ, cuando se aplican el baño de 1 hora después de tetanization, inhibir la fase tardía o mantenimiento de la LTP. ●Así PKMζ es necesaria y suficiente para el mantenimiento de LTP. Trabajos posteriores demostraron que la inhibición de la quinasa revierte la mantención del LTP cuando se aplica hasta 5 horas después del de que el LTP fuese inducido en cortes de hipocampo, y después de 22 horas en vivo.

●PKMζ es, entonces, la primera molécula que demostró ser componente principal del mecanismo de almacenamiento de memoria a largo plazo, controlando la fase tardía del LTP o mantenimiento del LTP.

●Investigaciones recientes han demostrado alteraciones en la expresión de PKMζ en la enfermedad de Alzheimer, mostrando un potencial enlace entre esta quinasa y la neurodegeneración