BASES MOLECULARES DEL CANCER

Presentado por: Avilés Jerlys

Base molecular del cáncer La base de la carcinogenia subyace de un daño genético no letal.

Este daño genético (o mutación) Puede adquirirse:

- Agentes ambientales (sustancias químicas, Radiación, virus o puede heredarse en la línea germinal

Pueden ser espontáneas y estocásticas es decir que grupo de la mala suerte.

Los Tumores son monoclonales

Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los tumores son monoclonales) .

Principales dianas del Daño genético Son cuatro clases de genes reguladores normales:

Protooncogenes (promotores del crecimiento) Genes supresores tumorales(inhibidores del crecimiento)Genes que regulan la apoptosisGenes implicados en la reparación del ADN .

La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos

Tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples

Período de tiempo muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno. Este fenómeno se conoce como progresión tumoral y no es simplemente función de un incremento en el tamaño del tumor.

A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento

Durante de la progresión las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria. Por ejemplo, las células que son muy antigénicas son destruidas por las defensas del anfitrión, mientras que las que tienen requerimientos reducidos de factor de crecimiento son seleccionadas positivamente. Por ello, un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con subclones que “vencen las probabilidades "y están adaptados a la supervivencia, el crecimiento, la invasión y la metástasis

Alteraciones esenciales para la transformación maligna

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento

Evasión de la Apoptosis

Potencial replicativo ilimitado

Angiogenia mantenida

Capacidad de invadir y metastatizar

Defectos en la reparación del DNA

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman oncogenes, y sus homólogos celulares no mutados se denominan protooncogenes.

Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales.

Oncoproteínas La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.

Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su vez, activa varias proteínas transductoras de la señal en la capa interna de la membrana plasmática.

Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios o por una cascada de moléculas de transducción de la señal.

Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.

Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar fi nalmente a la división celular.

Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas ◦ Las Proteínas codificadas por portooncogenes pueden funcionar como:

Factores de crecimiento o sus receptores

Transductores de señal

Factores de transcripción o componentes del ciclo celular

Falta de sensibilidad a la Inhibición del crecimiento: Genes supresores de tumores

El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular.

Genes supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la tensión genotóxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferación.

Papel clave en la regulación Celular RB:

Es el primer, y prototípico, gen supresor tumoral descubierto. Como muchos descubrimientos en medicina, RB se descubrió estudiando una enfermedad rara, en este caso el retinoblastoma. Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son esporádicos y el resto son familiares, transmitiéndose la predisposición a desarrollar el tumor como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes con retinoblastoma familiar también tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar osteosarcoma y otros sarcomas de partes blandas.

En los casos familiares, los niños heredan una copia

defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe).

En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado fi nal es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve cancerosa.

Gen p53

Poco más del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen. La pérdida homocigótica de p53 se encuentra virtualmente en todos los tipos de cáncer, incluyendo carcinomas de pulmón, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cáncer

Evasión de Apoptosis La acumulación de células neoplásicas puede derivar no sólo de la activación de oncogenes promotores del crecimiento o de la inactivación de genes supresores tumorales inhibidores del crecimiento, sino también de mutaciones de los genes que regulan la apoptosis.

La apoptosis representa una barrera que debe superarse para que aparezca el cáncer.

En el adulto, la muerte celular por apoptosis es una respuesta fisiológica a varios trastornos patológicos que podrían contribuir a la malignidad si las células siguen siendo viables. Una célula con una lesión genómica puede ser inducida a morir, impidiendo la acumulación de células con mutaciones. Una variedad de señales, que van desde el daño del ADN hasta la pérdida de adhesión a la membrana basal pueden desencadenar la apoptosis.

Evasión de Apoptosis Las células del cáncer que consiguen más allá de esto han adquirido la capacidad de evitar las señales de la muerte de la célula activadas por su comportamiento anormal.

La evasión de la muerte de la célula, junto con la continua división de la célula conduce al crecimiento del tumor. Muchas de las drogas de la quimioterapia discutidas en el capítulo de los tratamientos del cáncer obligan a las células del cáncer a experimentar apoptosis.

Potencial replicativo limitado: Telomerasa

Las Células humanas normales

pueden multiplicarse por 2

veces 60-70

Luego pierden capacidad de

dividirse (senescencia)

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Angiogenia Todo tumor requiere indudablemente, no solo para su crecimiento sino simplemente para su subsistencia de vascularización propia, la cual le de su aporte de energías y el desecho de sus productos celulares.

Pueden ser: Crecimiento tumoralMetástasisLa angiogenia es por ello un correlato para la malignidad.

Invasión y Metástasis

La invasión y la metástasis son los marcadores biológicos de los tumores malignos. Son la principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con cáncer y, por ello, son objeto

de un intenso examen.

Invasión y Metástasis Se clasifica en dos fases:

1. Invasión de la matriz extracelular (MEC)

2. Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización.

La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso activo que puede determinarse en varios pasos:

Cambios en las interacciones célula-célula del tumor («suelta»).

Degradación de la MEC.

Fijación a nuevos componentes de la MEC.

Migración de las células tumorales.

Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales

Una vez en la circulación, las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos, incluyendo tensión mecánica de corte, apoptosis estimulada por la pérdida de adhesión y defensas inmunitarias innatas y adaptativas.

E n la circulación, las células tumorales tienden a agregarse en grupos. Esto está favorecido por las adhesiones homotípicas entre las células tumorales, así como por la adhesión heterotípica entre las células tumorales y las células sanguíneas, particularmente las plaquetas

Mecanismo:

1. Adhesión al endotelio

2. L as quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las metástasis. Por ejemplo, algunas células de cáncer de mama expresan los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR7

3. n algunos casos, el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo –terreno desfavorable,

Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales

A pesar de su «inteligencia» para escapar de sus localizaciones de origen, las células tumorales son bastante ineficaces para colonizar órganos distantes. Incluso los tumores pequeños emiten millones de células tumorales diariamente.

Estas células pueden detectarse en el torrente sanguíneo y en pequeños focos en la médula ósea, incluso en pacientes que nunca desarrollan lesiones metastásicas macroscópicas.