Biologická terapie v komplexní léčbě zhoubných nádorů

MUDr.Lucie BetlachováÚstav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce

9.10.2012

Definice biologické Definice biologické terapieterapie

• subcelulární (na buněčné úrovni)• cílená• molekulární• ovlivňuje přirozené regulační mechanismy

Nádorová versus normální Nádorová versus normální

buňka Ibuňka I

• Ztráta diferenciace a kontaktní inhibice

• Buněčné atypie

• Přítomnost enzymů štěpících kolagen

• Porucha genu pro E cadherin

Nádorová versus normální Nádorová versus normální

buňka IIbuňka II

• Ztráta apoptózy- nesmrtelnost nádorové buňky• Snížení závislosti na metabolických podnětech

okolí• Častější a atypické mitózy• Schopnost metastázovat

Buněčný cyklusBuněčný cyklus

Cílená terapie

PI3K

mTOR

Akt

lapatinib

Trastuzumab

ErbB3ErbB2ErbB1ErbB2

Pertuzumab

IGF-IR

Pazopanib

BevacizumabErtumaxomab

HSP90Tanespimycin

AlvespimycinHDAC

Vorinostat Temsirolimus

Everolimus

Sunitinib

HDAC=histone deacetylase

VEGF

PDGFRVEGFR Cévní endoteliální membrána

Biomodulační terapieBiomodulační terapie

• Monoklonální protilátky• Inhibitory tyrosinkinázy („malé molekuly“)• Inhibitory receptorů mTOR• Inhibitory RANKL• PARP inhibitory ( u BRCA pozitivních)• Blokátory neoangiogeneze• Interferon, cytokiny ( intron)• Stabilizátory bazální membrány

Signální cesty v buňceSignální cesty v buňce

Monoklonální Monoklonální protilátky proti EGFRprotilátky proti EGFR

• Myší ( mab – mouse monoclonal antibody) …indukce vzniku protilátek HAMA

• Chimerická ( spojení myší a humánní - př. Cetuximab)

• Humanizovaná ( vložený lidský imunoglobulin do myší části – př. Trastuzumab)

• Plně humanizovaná ( př.panitumumab)

Velká molekula působí na buněčné membráně, malá intracelulárně

Malá molekula– lapatinib4 • Působí přímo intracelulárně na

tyrosinkinázu• Inhibuje fosforylaci a aktivaci

dostředivých signálních drah

Monoklonální protilátka – trastuzumab1• Působí na extracelulární doménu

receptoru

1. Konecny et al. Cancer Res 2006;66:1630–9; 2. Rusnak. Mol Cancer Ther 2001;1:85–94; 3. Hegde et al. Mol Cancer Ther 2007;6(5):1629–40; 4. Xia et al. Oncogene 2002;21(41):6255–63

lapatinib

Neoangiogeneze u Neoangiogeneze u maligních tumorůmaligních tumorů

• nestačí difuze kyslíku z okolí• degradace povrchu kapilár• invaze do okolní tkáně• tvorba vlastní výstelky cév• převaha proangiogenních molekul proti

antiangiogenním

Bevacizumab Bevacizumab působí působí regresi existující regresi existující

vaskularity tumoruvaskularity tumoru

1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002 18

Bez bevacizumabu

bevacizumab

S bevacizumabe

mWith bevacizumab

Inhibitory tyrosinkinázy Inhibitory tyrosinkinázy

• Malé molekuly• Průnik přes hematoencephalickou bariéru• Zpravidla perorální léčba• Interakce s ostatními léčivy• Nežádoucí účinky• ……-inib (lapatinib, sunitinib..)

Inhibitory receptorů mTORInhibitory receptorů mTOR

• Indikace např. karcinom leviny • Nežádoucí účinky - pancytopenie, zvýšení

cholesterolu a triglyceridů, hyperglykémie, anorexie, kašel, zánět plic, syndrom ruka-noha, mukositis, exantém, bolesti hlavy, onemocnění nehtů

• Interakce s CYP3A4• …olimus ( everolimus..)

Závěr – cíle biologické Závěr – cíle biologické terapieterapie

• Maximální šetření zdravých tkání • Maximální využití „ malých molekul“ (blokátory

tyrosinkinázy, mTOR, RANKL…)• Blokátory neoangiogeneze• Induktory apoptózy• Další výzkum – příčinná terapie ???

Děkuji za pozornost!