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DENGUE
Dr. Gustavo A. Echenique Médico Infectólogo
Ultrasonografista Especializado
Introducción
El Dengue es actualmente una de las másfrecuentes arbovirosis que afectan alhombre y constituye un severo problema deSalud Pública en el mundo, especialmenteen la mayoría de los países tropicales.
Se presenta en más de 100 países yterritorios y constituye una amenaza parala salud de más de 2.500 millones depersonas en las regiones tropicales ysubtropicales. Unos 500.000 pacientes sonhospitalizados con dengue grave o SSD cadaaño; 90% de ellos son menores de 15 añosde edad.
G. Echenique
Pertenece al Género Flavivirus
Grupo transmitido por mosquitos
Grupo Encefalitis japonesa (Usutu)
Grupo dengue
Grupo Aroa
Grupo fiebre amarilla
Grupo Kokobera
Grupo Ntaya
Grupo Spondweni
G. Echenique
G. Echenique
Historia
Isla de Java en 1779 y Filadelfia (E.U.A.) en 1780
En el siglo 20 la primera epidemia de Dengue Clásico en América,
comprobada por laboratorio, ocurrió en la región del Caribe y en
Venezuela en 1963-64 asociándose al serotipo Den-3.
En 1953-54 en Trinidad se aisló por primera vez el agente causal de
tipo 2 a partir de casos no epidémicos.
En 1977 el serotipo Den-1 fue introducido en América por Jamaica el
que se diseminó por la mayoría de las islas del Caribe causando
epidemias.
El serotipo Den-4 fue introducido en 1981 y desde entonces los tipos
1,2 y 4 han sido transmitidos simultáneamente en muchos países
donde Aedes aegypti está presente.
G. Echenique
Mapa con la distribución de
Aedes aegypti
G. Echenique
Aedes aegypti está presente en Argentina y Bolivia con índices de
infección larvaria de 5%, en Paraguay y en Brasil junto con A.
albopictus y también en Ecuador, Colombia, Perú, Venezuela y
otros.
G. Echenique
Dr. Tomás Orduna
CEMPRA-MT
Hospital F. J. Muñiz
Dengue
DHF
Distribution of Aedes species
3,2,1,4
1,2
1,2
3,2,1,4
1,2,3,4
Serotypes of dengue virus in descending order of prevalence
1,2,3
G. Echenique
A. aegypti distribution in the Americas during the
1930s and in 1970 and 2000 (OPAS, 2000)
19701930 2000
G. Echenique
Evolución del dengue y de la FHD en las Americas 1980-2008
Fuente: Reporte de los países a OPS/OMS
0
200.000
400.000
600.000
800.000
1.000.000
1.200.00019
8019
8219
8419
8619
8819
9019
9219
9419
9619
9820
0020
0220
0420
0620
08
Cases
Década
del 70
Década del 90
hasta 2008Década
del 80
Situación del dengue: 2008 -2009 Brote de Dengue en las
Américas 2006-2009
French Guiana, 2007 y
2009 DEN 1,2,3
México, 2007
DEN 1,2,3,4
Pascua Island,
2007
DEN 1
Brasil, 2007, 2008, 2009
DEN 1,2,3
Paraguay,
2007, 2009
DEN 3
Bolivia,
2007, 2009
DEN 1,2,3
Source: Country Report to PAHO/WHO
Martinique, Guadalupe, 2007
DEN 1,2,3,4
T&T 2008
DEN2
Puerto Rico
2007 DEN 1,2,3,4
Cuba, 2006
Costa Rica, 2007
DEN1,2
Venezuela,
2007
DEN 1,2,3,4
El Salvador, 2006
DEN 1,2,4
Guyana
2007,2009
DEN 2,3
Countries with dengue
Outbreaks, 2006
Dominican Republic, 2006
DEN 1,2,3,4
Countries without dengue
Outbreaks, 2009
Argentina, 2009
DEN 1
Countries with dengue
Outbreaks, 2007
Countries with dengue
Outbreaks, 2009 and other years
San Martin, San Bartolomé
2008-2009, DEN 1,2,4
Los 4 serotipos del dengue están
circulando (DEN 1,2,34) elevando
el riesgo de las formas graves del
dengue
Brote de dengue en Argentina,
Bolivia, Brasil, Guyana y Paraguay.
Para finales de diciembre 2008, 36
países habían reportado a
OPS/OMS 854,134 casos de
dengue con 38,627 dengue
DH,SSD,DCC y 584 muertes para
una tasa de letalidad de 1,5%.
Durante el primer semestre del
año 2009, se han reportado
571,224 casos de dengue, 10,111
casos de dengue hemorrágico y
200 fallecidos con una tasa de
letalidad de 1,98 %
Países que han incrementado la transmisón de dengue en los ultimos5 años en lasAmericas (Período 1995-2009)
Costa Rica
Bolivia
Paraguay
Argentina
BOLIVIA 1995 -2009
0
10,000
20,000
30,000
40,000
50,000
60,000
70,000
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
4,6%
ARGENTINA 1995- 2009
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
DENGUE GRAVE MUERTES
NORTEAMERICA 576 0 0
AMERICA CENTRAL 391675 6978 72
ZONA ANDINA 194874 1633 131
CONO SUR 1703670 1582 868
CARIBE 26559 103 103
SITUACION ENER0 15-2016
Ciclos de transmisión de fiebres hemorrágicas
Domingo-Carrasco C y Gascón-Bustrenga J. Dengue y otras fiebres hemorrágicas virales
Dr. Tomás Orduna
CEMPRA-MT
Hospital F. J. Muñiz
Vectores y Reservorios
Aedes
A. Aegypti A. Albopictus
Culicinae
Culex
Anophelinae
Culicidae
G. Echenique
En relación al Huesped
•Preexistencia de anticuerpos para Dengue
•Niños
•Mujeres
•Raza blanca
•Buen estado nutricional
•Diabetes Epidemiológicos
•Población susceptible
•Presencia del vector
•Alta densidad de infestación
•Período de tres meses a cinco años entre las dos
infecciones por serotipos diferentes
•Secuencia habitual de Den-2 secundario a otro
serotipo En relación al virus
•Cepa de alta virulencia
Factores PredisponentesG. Echenique
Transmisión del virus del
dengue por Aedes aegypti
G. Echenique
G. Echenique
DENGUE
SER 3
AC
3
COMPLEJO
AG-AC
NEUTRALIZANTE
DENGUE
SER 1
AC
3COMPLEJO
AG-AC
NO
NEUTRALIZANTEINMUNIZADO PARA
SEROTIPO 3AUMENTO FNT
DAÑO PLAQUETAS
DAÑO ENDOTELIO
EXTRAVASACION
DENGUE
GRAVE
SINDROME
CHOQUE POR
DENGUE
1RA PICADURA
MOSQUITO
INFECTADO
2DA PICADURA
MOSQUITO
INFECTADO
G. Echenique
INGRESO VIRUS
PICADURA
MOSQUITO
Fisiopatología Dengue
GANGLIOS RESTO TEJIDOS
MONOCITOS-LT-
LB INFECTADOS
SUPRESION
POYESIS
VASCULITIS
DERMICA
APOPTOSIS
HEPATOCITOS
INVASION SNC
SHOCK
!
FNT
IL8
MUERTE
CELULAR
ENDOTELIAL
APOPTOTICA
EXTRAVASACION
SUBITA
PLASMA
G. Echenique
G. Echenique
Respuesta inmune
No existe inmunidad cruzada de serotipos.
Ac subneutralizantes pueden dar ADA(amplificación dependiente de anticuerpos)dando elevada replicación viral predisponiendoa la forma grave de la enfermedad.
Activación de LT CD4 y LT CD8 con liberación decitoquinas las que en caso de disregulaciónaumentan desmedidamente (aumentopermeabilidad vascular) cambia respuesta TH1a TH2 e inversión CD4/CD8
G. Echenique
Trombocitopenia por destrucción plaquetas
(inmunomediación patológica)
Los sangramientos se debe a múltiples
factores. Vasculares, reacción cruzada ac
antivirales con plasminógeno así como
disbalance coagulación/fibrinolisis
G. Echenique
Eventos fisiopatológicos más importantes
G. Echenique
G. Echenique
PRIMERA CONSULTA: CASO PROBABLE DENGUE
Definir días de evolución
Todo paciente deberá ser evaluado diariamente despues
de iniciados los síntomas
BUSCAR SIGNOS
Hemorragias (*)
Prueba del torniquete (*)
Signos de Alarma
Signos de Extravasación
Signos de Complicación
Signos de Hipovolemia
Con signos positivos: realizar
hemograma con plaquetas y si es
posible ecografía abdominal/pleural
HIDRATAR
Con extravasación: Dengue hemorrágico (DH)
DENGUE HEMORRAGICO
Con signos 1 y 2: (OPS: DH I, DH II) Sala
de Observación.
Con signos 3 y 4: (OPS: DH II, DH III)
Sala de Clínica Médica (UTI?)
Con signo 6: (OPS DH III y DH IV)
Unidad de Cuidados Intensivos (UTI)
No hay signos: Fiebre
Dengue.
Tratamiento ambulatorio:
Hidratación oral
Paracetamol (no AAS)
Cartilla de instrucciones
Nueva consulta
Grado 1
Fiebre y síntomas constitucionales no específicos
La prueba del torniquete positiva es la únicamanifestación hemorrágica
Grado 2
Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo
Grado 3
Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensióndiferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda)
Grado 4
Choque profundo (pulso y presión arterial no detectables)
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
Diagnósticos Diferenciales
Leptospirosis anictérica
Rickettsiosis
Influenza y otros virus respiratorios
Exantemáticas: escarlatina, sarampión, rubéola
Fiebres por enterovirus
Fase de inicio del síndrome cardiopulmonar porhantavirus
Fase de inicio de la fiebre hemorrágica por arenavirus
Fase de inicio de la fiebre manchada por rickettsias
Paludismo
G. Echenique
Rickettsiosi
s
Triquinosis
Stafilococcia
G. Echenique
G. Echenique
G. Echenique
DENGUE GRAVE
1.Escape grave de fluidos2.Hemorragia grave3.Daño grave de órgano/s
DENGUE
Sin signos de alarma
Con signos de alarma
Signos de alarma*• Dolor espontáneo o provocado de abdomen•Vómitos persistentes•Acumulacion clínica de fluidos• Sangrado de mucosas• Letargia; irritabilidad• Hepatomegalia >2cm• Laboratorio: Aumento delHTO junto con rápida caídade las plaquetas
1. Escape grave de plasma que lleva al:
• Shock (DSS)• Acumulación de fluidos y distrés
respiratorio2. Sangrado grave
según evaluación del clínico3. Daño grave de órgano/s• Hígado: AST o ALT>=1000 • SNC: Alteración del sensorio• Corazón y otros órganos
Dengue Probable Viven / viajó a áreas endémicas de dengue. Fiebre y 2 de los siguientes criterios:
Nausea, vómitosRashMialgias y artralgiasTest del torniquete + LeucopeniaCualquier signo de alarma
* Requiere observación estricta e intervención médica
± signos de alarma
Dr. Tomás Orduna
CEMPRA-MT
Hospital F. J. Muñiz
G. Echenique
Qué es necesario para que puedan haber casos graves
La infección secundaria secuencial por serotipo distinto al inicial es el factor de riesgo principal para Dengue Grave
NO todas las infecciones secundarias conducen a Dengue Grave - 2 a 4 %
Hay casos de Dengue Grave en la primoinfección !
Factores de riesgo individuales
Población susceptible
Factores de riesgo epidemológicos
Alta densidad vectorial
Factores de riesgo viralAlta circulación viral
Con circulación secuencial de más de un serotipo
IgM/IgG
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
40
Viremia
Curso de la enfermedad: Fase febril Fase crítica Fase de recuperación
Shock Sangrado
Reabsorciónde sobrecarga
Deshidratación
Daño de órgano
Día de enfermedad
Temperatura
Eventos clínicos potenciales
Cambios laboratoriales
Serología y virología
Plaquetas
Hematocrito
Dr. Tomás
Orduna
CEMPRA-MT
Hospital F. J.
Muñiz
Clinical Manifestation 1981 adults 1997 adults
FeverVomitingHepatomegalyAbdominal painAscitesPleural effusionShockHaemorrhagic manifestationsPetechiaeHaematemesisMelaenaVaginal bleedingHaemoconcentrationThrombocytopeniaNumbers given as %
8881355888
1006538354
4492
71.8
100100
66.683.391.658.3100100
41.658.3
2542.891.683.3
Main signs and symptons observed in DHF fatal cases, Cuba,
1981 and 1997 (Kouri et al., 2002)
Dengue: Clinical Manifestations – Uberlândia, MG, Brazil (1995 -1998) (Araújo, Ferreira, 2001)
Signs / symptoms Frequency %
Fever
Headache
Myalgia
Arthralgia
Retrocular pain
Malaise
Nausea
Morbiliform “rash”
Petechial hemorrhages
Shock
Gum bleeding
Epistaxis
Total of patients
453
450
437
434
427
395
355
281
26
3
1
1
463
97.8
97.2
94.4
93.7
92.2
85.3
76.7
60.7
5.6
0.6
0.2
0.2
100
Classic Dengue - complications
Encephalopathy meningoencephalitis (Cam et al., 2001) (0.5 –
5% of the cases of DHF/DSS)
Acute disseminated encephalomyelitis (Yamamoto et al., 2002)
Fulminant hepatitis (Ferreira et al., 1997; Courvelard, 1999)
Glomerulonephritis renal failure
Trombocytopenia (severe) (Rodriguez-Angulo, 1997)
Ocular involvement
Guillain-Barré syndrome
Reye’s syndrome
Cutaneous vasculitis
Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children
(Veerakul et al., 2002)
Psychiatric syndrome (Rapp et al., 2002)
Dengue – complicações; manifestações
incomunsa) Exantema hemorrágico por uso de AAS (Valerio et al, 2006)
b) Trombocitopenia persistente (Patil, 2006; Kamil et al, 2006)
c) Síndrome hemolítico-urêmica (Wiersinga et al, 2006)
d) Retocolite hemorrágica aguda (Krishma et al, 2006)
e) Abdome agudo simulando colecistite, apendicite e peritonite (Khor et al, 2006)
f) Polimiosite responsiva a esteróides (Finsterer et al, 2006)
g) Miocardite aguda (Wiwanitkit, 2006)
h) Complicações oftalmológicas (edema macular, hemorragias, vasculite retiniana, uveíte anterior)
Neurological Manifestations in Dengue
Patients (Pancharoen, Thisyakorn, 2001)
A) Encephalitic group:
consciousness (83.3%)
Seizures (45.2%)
Mental confusion(23.8%)
Spasticity of limbs (9.5%)
Positive clonus (4.8%)
Hemiplegia (2.4%)
Kernig +: (2.4%)
B) Seizure group: Seizures (100%)
Positive clonus(2.9%)
1,493 Thai children with dengue infections;
80 children (5.4%) with neurological manifestations:
1) Classic dengue: 20 cases; 2) DHF: 26 cases and
3) DSS: 34 cases
Neurological manifestations
Mortality rate: 5%
Manifestações neurológicas do dengue
(Misra et al, 2006) Estudo de 17 pacientes (ELISA IgM) Idades: 5 – 56 anos
a) 11 encefalopatia– Convulsões (3)– Mioclonias (1)– Pleocitose liquórica (8)– Lentidão no EEG (8)– Envolvimento medular (1)
b) Fraqueza motora pura (CPK elevada em 5)
Grupo a 3 evoluíram para o óbito; Grupo b todos se recuperaram
Dengue e gestação: análise das complicações (Ismail et al, 2006)
16 casos analisados Média de idade 30 ± 6.8 anos; 50% eram multíparas e
estavam no 3° trimestre Prova do laço positiva em 62,5% dos pacientes Ocorrências:
• Recém-nascidos pré-termo (50%);• Prematuridade (25%)• Morte fetal (8,2%• Abortamento (8,2%)• Sofrimento fetal (16,5%)• Óbito materno (25%)• Morte neonatal por anomalias fetais (8,2%)
Complicações do dengue são frequentes e graves durante a gestação
Restrepo, Zalazar, Ramirez et al (Colombia) 2003 Cohorte retrospectiva 22 RN de
madres con dengue – 24 de madres sin dengue
3 prematuros, 3 con sufrimiento fetal, 4 con bajo peso al nacer
Carles et al (Guyana francesa) 2000 Cohorte retrospectiva con 38 embarazadas y
5 muertes fetales in útero
Sharma JB et al (India) 1992 Fiebre dengue y su relación con defectos del tubo
neural
Figueiredo et al (Brasil) 1994 Prospectivo con lactantes de madres dengue IgM +
durante embarazo
Hepatic Disfunction in Classic Dengue and
Dengue Hemorrhagic Fever (Wahid et al., 2000)
• 50 cases
• Hepatic findings:
CD DHF
• Hepatomegaly 40% 60%
• Jaundice 8% 12%
• AST, ALT 64% 80%
• ALT (median) 90 U/l 109 U/l
No case of fulminant hepatic failure
Dengue administração de dipirona e gravidade da doença
(Diaz-Quijano et al, 2005)
Estudo prospectivo uso de dipirona nos primeiros dias de doença impacto na gravidade
110 pacientes com dengue dipirona nas primeiras 96 horas avaliação da evolução
17 pacientes receberam dipirona; 7 / 110 (6,4%) evoluíram para FHD/SCD
Grupo dipirona maior risco de FHD/SCD (RR = 7.29; p = 0.0016); plaquetopenia mais intensa (p = 0.0414; diferença = 40110 plaq/mm3)
Dipirona é contraindicada no tratamento do dengue (> risco de FHD; >plaquetopenia)
DIAGNOSTICO
. Problemas encontrados en las evaluaciones 2008 Gerencia:
- Carencia e incumplimiento de legislaciones que tiene que ver con el
desarrollo de políticas publicas, que incidan en los macro factores causantes
del dengue
Epidemiología:
- Uso inoportuno de la información,
- Débil y escaso proceso de análisis para la acción,
- Falta de incorporación inmediata de las salas de situación en emergencia.
Control integrado de vectores:
- Manejo inadecuado de insecticidas, monitoreo de la resistencia.
- No existe una adecuada vigilancia entomológica
- Riesgo por el cambio constante de personal en muchos programa
- Falta de capacitación y actualización de medidas de control del vector
- Insuficientes recursos humanos y materiales para dar respuesta adecuada en
base a las necesidades de cobertura actuales.
- Escasa supervisión y fiscalización en el nivel local
Problemas encontrados en las evaluaciones 2008. Atención al Paciente
- Existen varias normas técnicas y protocolos para la atención del paciente, que enocasiones no son congruentes entre ellos y están faltos de actualización.
- Deficiente estandarización de definiciones de casos, ausencia de normativas yflujo gramas
- No hay un programa de capacitación y educación continuado
Laboratorio:
- Falta de análisis epidemiológico de los datos del laboratorio
- Dificultades para estandarizar y descentralizar el diagnóstico serológico deldengue
- Falta de criterios para el procesamiento de muestras en brote y período normalde vigilancia.
Comunicación social:
- Falta de una estrategia de comunicación de riesgo y comunicación en crisis.
- Escaso financiamiento y personal para invertir en el trabajo comunitario
- Poca generalización de metodologías para cambios conductuales como COMBI.
Planes de contingencia ante brotes y epidemias de dengue en el marco de la EGI-dengue
2. Activar
Comité multisectorial
en respuesta a
los problemas.
5. Organizar los
servicios
de atención al
paciente.
1. Declaración y
difusión inmediata
de estado de
alerta sanitaria.
3. Activar y mantener
la sala de situación.
4. Organizar
la intervención,
movilización y
redistribución
de recursos.
6. Intensificar las medidas
antivectoriales,
y las estrategias de
promoción y
comunicación en crisis.
Objetivo: Disminuir el
número de casos
en áreas de riesgo y
reducir la mortalidad.
Planes ajustados 2007: MERCOSUR, Andina, Argentina,
Chile, Perú,, Ecuador, Uruguay, Paraguay.
2008-2009: Centroamérica, Caribe, Brasil, Bolivia,, Cuba y
México.
OrganizaciónPanamericanaDe la Salud
OrganizaciónPanamericanaDe la Salud
Resolución CSP27.R15
Manejo Integrado de Vectores (IVM)
Aedes aegypti Anopheles Triatoma Lutzomia Culex Roedores
DENGUE
FIEBRE AMARILLA
CHAGAS LEISHMANIASISMALARIA VIRUS DEL NILO
FILARIASIS
ENCEFALITIS DE SAN LUIS
HANTAVIRUS
Manejo
Integrado de
Vectores
(IVM)
LINEAS HORIZONTALES DE ACCIÓN
Fortalecer la Vigilancia epidemiológica y entomológica.
Impulsar abogacía, movilización social y sinergias para atención primaria en salud.
Uso racional de pesticidas.
Reforzar legislación y políticas públicas.
Fortalecer la Red asistencial para atención oportuna para evitar muertes.
Aumento de la morbilidad y mortalidad del dengue en niños.
En Brasil: las hospitalizaciones por DG en menores de 15 años han aumentado de 9,5% en 1998 a 46,2% en 2007[1] y durante los primeros meses del 2008, en el brote epidémico que afectó al Estado de Río de Janeiro, el 88% de las muertes por dengue grave ocurrieron en menores de 15 años[2].
En Costa Rica en 2007, el 50 % de las defunciones por DH/SSD se dieron en niños menores de 3 años[3] (4 casos).
Situaciones similares se han observado en otros países como Nicaragua[4] y el Salvador.
[1] Teixeira, MG; et al. Alteração no padrão de ocorrência de Dengue Hemorrágico no Brasil:
Tendência de deslocamento de faixa etária. Por publicar, 2008.
[2] Programa Nacional de Dengue, Brasil. Informe Epidemiológico da dengue, Janeiro a abril de 2008.
[3] Ministério de Salud de Costa Rica. Boletín epidemiológico de Costa Rica, semana 52, año 2007.
[4] Hammond et al. Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year
hospital-based study in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg. 2005 Dec;73(6):1063-70.
Fortalecer el proceso de implementación y evaluación de las EGI-dengue nacionales lo cual debe ser atendido al máximo nivel político-administrativo y técnico en nuestros países.
Impulsar y hacer cumplir leyes e introducir tecnologías para enfrentar los graves problemas de saneamiento ambiental (neumáticos y envases plásticos en desuso, chatarra, suministro inadecuado de agua, viviendas inadecuadas etc.), causa directa de focos de Aedes aegypti.
Aplicar el Reglamento Sanitario Internacional (2005) para la detección oportuna y respuesta integrada ante brotes de dengue.
Resumiendo
Control
Integrado de
Vectores
Vigilancia
epidemiológica
Comunicación
social
Laboratorio
Atención al
paciente
Medio
Ambiente
VACUNA?
BRASIL, FILIPINAS Y MEXICO…
Se trata de una vacuna recombinante,tetravalente, de virus vivos atenuados, que se haensayado sobre una población de un total de 20869 niños sanos, que recibieron la vacuna frente aplacebo, en tres dosis (0, 6 y 12 meses), conseguimiento posterior a la vacunación durante 25meses. Los datos de eficacia para cada uno de losserotipos fueron: 50,3 % para el serotipo 1, 42,3 %para el serotipo 2, 74,0 % para el serotipo 3, y77,7 % para el serotipo 4, con una eficacia vacunalfrente a la hospitalización por dengue del 80,3 %,y un perfil de seguridad para la vacuna similar aldel placebo, sin diferencias en las tasas de efectosadversos.
Bibliografía
Mandell, Douglas, Bennett. Enfermedades Infecciosas
“Dengue, una enfermedad emergente muy cerca de nuestro país”
Prof. Adj. Héctor Chiparelli, Prof. Dr. FelipeSchelotto.Departamenteo de Bacteriología y Virología,Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay
Dengue, guía para el equipo de salud, Ministerio de Salud,Argentina
Chungue, E.; Cassar, O.; Drouet, M.T.; Guzmán, M.G. y col.Molecular epidemiology of Dengue-1 and Dengue-4 viruses. J. Gen.Virol. 76: 1877-1884, 1995.
Ministerio da Saúde, Brasil. Manual de Dengue. Vigilânciaepidemiológica e Atençao ao Doente. 2a. Ed.Brasilia.DEOPE
Manual de Normas Dengue – Gobierno Nicaragua - 2008
GRACIAS !!!!!!!
