Reunión Metodología

Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica

Marzo 2017

- Análisis de Supervivencia

- Kaplan Meier - Log Rank

- Introducción

- Cox

- Discusión

MONALEESA-2

Ribociclib

Ribociclib + Letrozol 1ª Linea MBC:MONALEESA-2* Estudio Fase III Randomizado, Doble Ciego

Pacientes HR (+) HER2 (-) Ca. Mama Avanzado sin tto Previo .(N:668)

R

Ribociclib vo 600mg/día vo 3 s con 1 s descanso +Letrozol 2.5 mg /día vo

(N: 334)

Placebo + Letrozol 2.5 mg /día vo(N: 334)

Hortobagyi GN, et al NEJM. 2016;375:1738-1748

- Inclusión:- Postmenopausicas HR (+)

HER2 (-) Localizado Recurrente o Mx sin terapia sistémica previa

- Enf. Medible RESIST 1.1 o al menos una Lesion Litica Osea

- ECOG 0-1- MO normal al igual que otros

organos.

- Endpoint 1º: SLP- Endpoint 2º: SG, ORR, Seguridad

- Exclusión:- Terapia Previa Inhibidores

CDK4/6 o QMT u HT.- NeoA- Adyuvancia con IA No

Esteroidales dentro de 12 meses- Ca. Mama Inflamatorio- Mx SNC- Historia Enf. Cardiaca (QT) o

Farmacos inductores.- Alt. GI que altere Absorcion

MONALEESA-2

MONALEESA-2ESTADISTICA

- Endpoint 1º: SLP- Endpoint 2º: SG, ORR, Seguridad - Analisis de Eficacia en Población

ITT- Test Log- Rank : PFS- 302 pctes Progresión o Fallecido

HR 0.67 con Poder 93.5% - Valor Alfa de 1 cola 0.025

- Regresión Cox estimar HR 95% IC PFS

- Analisis Interino se programó 70% Fallecido o Progresón

- Superioridad se definió HR 0.56 o menos con P<1.29x10(5)

Análisis de Supervivencia :

- Conjunto de técnicas que permiten estudiar la variable “tiempo hasta que ocurre un evento” y su dependencia de otras posibles variables explicatorias.

¿Qué es?

1. Duración variable del seguimiento: Tienen fechas muy bien definidas de inicio y de cierre, pero los sujetos se incorporan al estudio en momentos diferentes

Características Estudios de Seguimiento

2. Observaciones incompletas: Fecha de cierre aún no se ha producido el evento terminal en ciertos sujetos. Además, puede haber pérdidas Estas dan lugar a lo que se llama “datos censurados”,

Análisis de supervivencia

• Eventos de interés– Muerte– Progresión de la enfermedad– Fracaso del tratamiento …

• Variable: Tiempo hasta el evento– Tiempo de supervivencia global– Tiempo hasta progresión de la enfermedad– Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

Otros Conceptos:Tiempo Calendario:

Análisis de supervivencia

Tiempo Seguimiento:Análisis de supervivencia

Tiempo de seguimiento.

Análisis de supervivencia

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia?

• Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales:– Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo

tiempo.– Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el

evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios

– Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia?

• La existencia de información truncada o individuos censurados (censored)- Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento- Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

Eventos y elementos censurados

inicio final

abandono

suceso

suceso

suceso

Eventos y elementos censurados

• Datos exactos: Situación ideal– Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio

• Datos “censurados”: Situación real– Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han presentado el

evento al final del estudio

• En estos casos, el tiempo hasta el evento es, al menos, desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

¿Qué métodos estadísticos existen?

• Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos:

– Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de supervivencia– Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia– Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el

efecto de otras variables pronósticas

Supervivencia y riesgo

• Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes:

A. Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”)– Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio

hasta un momento determinado en el tiempo t– Se centra en la “no ocurrencia del evento”

B. Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)– Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le

suceda el evento de interés en ese preciso momento– Se centra en la “ocurrencia del evento”

Estimación de la función de supervivencia:

MÉTODO DE KAPLAN-MEIER

• Aprovecha la información “censurada”• Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento• Se basa en el concepto de probabilidad condicional• Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por:

– p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día– p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el

número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).

- Nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. - No nos informa sobre el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial.

- Nº de pacientes en riesgo: - Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada

momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio como a los que ya han sufrido el evento.

Estimación de la función de supervivencia:

MÉTODO DE KAPLAN-MEIER

Curvas de Kaplan-Meier

¿Qué Representan?¿Qué Miden?

Curvas de Kaplan-Meier

PROBABILIDAD DE QUE “ALGO” SUCEDA:- PROGRESIÓN- MUERTE

Curvas de Kaplan-Meier

PROBABILIDAD DE QUE “ALGO” SUCEDA:- PROGRESIÓN- MUERTE

EN UN MOMENTO DETERMINADO (TIEMPO)

Curvas de Kaplan-Meier

PROBABILIDAD DE QUE “ALGO” SUCEDA:- PROGRESIÓN- MUERTE

EN UN MOMENTO DETERMINADO (TIEMPO)

Curvas de Kaplan-Meier

PROBABILIDAD DE QUE “ALGO” SUCEDA:- PROGRESIÓN- MUERTE

EN UN MOMENTO DETERMINADO (TIEMPO)Cada marca representa el tiempo en

que se censuró a un paciente. Este paciente tenía poco más de 9m de seguimiento

Curvas de Kaplan-Meier

• ¿Qué Medidas Tenemos para RESUMIR y Comparar Las Curvas?

– MEDIANA DE SUPERVIVIENCIA– LOG-RANK TEST– HAZARD RATIO

Mediana de Supervivencia

Es aquel instante en el que la probabilidad acumulada de tener el evento es del 50%

Las curvas de Kaplan–Meier se pueden interpretar de dos formas: en función del % de pacientes que sobreviven o en función del tiempo.

¿Cómo interpretar una curva Kaplan-Meier?

Log-rank test

• Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia

• Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan)

• Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Log-rank test

• Si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias

• Nos da el valor de la pDiferencias no son fruto del azarP < 0,001 solo ocurre al azar en el 0,1% de las medicionesP < 0,05 sólo ocurre al azar en el 5% de las medicionesSe aplica a toda la curva

• Permite detectar diferencias de una población respecto a la otra.

• Pero no nos proporciona un parámetro que nos cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica.

NOS DICE QUE SON DIFERENTES, PERO NO CUÁNTO

Regresión de Cox

- Es un modelo para datos de supervivencia que permite identificar y evaluar la relación entre un conjunto de variables predictivas y la tasa de incidencia del evento de interés, llamada tasa de riesgo (hazard rate) en este contexto. - Además, puede predecir las probabilidades de supervivencia de un sujeto determinado a partir del patrón de valores que toma en las variables pronósticas.

Ventajas de la regresión de Cox

• Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado

• Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc… )

Hazard Ratio

Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo)

P/Δt=Tasa (hazard)

1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)

2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)

El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dosfunciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con laque ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño

En otras palabras:

•HR = 0.7 significa que el brazo experimental produce una reducción del 30% del riesgo de muerte.•HR = 1.2 significa que el fármaco experimental produce un incremento del 20% de riesgo de muerte.

Hazard Ratio

No Alcanzado

14.7

RIBOCICLIB produce una Reducción del 44%

Solo ocurre al azar en el 0,0000329% de las mediciones-

Conclusiones:

• Entre los pacientes que recibieron tratamiento sistémico inicial para el cáncer de mama avanzado HR (+) HER2 negativo:

- PFS: Significativamente mayor entre los que recibieron Ribociclib más Letrozol que entre los que recibieron placebo más letrozol, con una mayor tasa de mielosupresión en el grupo Ribociclib.

Reunión Metodología

Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica

Marzo 2017