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    A    n     i    m    a     l    e    s     d    e    c    o    m    p    a     ñ      í    a 16 ELENA M. MARTÍNEZ DE MERLO (1,2), LAURA ARCONADA (2), ANA M. PLEITE (2) Y CARMEN PÉREZ DÍAZ (1,2) Dpto. Medicina y Cirugía Animal; Facultad de Veterinaria de la UCM Hospital Clínico Veter inario Complutense INTRODUCCIÓN Los tumores vesicales son poco frecuentes, repre- sentando solo el 1-2% de todos los tumores cani- nos. La mayoría de los casos (> 80%) corresponden con tumores malignos de origen epitelial, siendo el más común el carcinoma de células transicionales (CCT) que tiene su origen en las células del epitelio transicional cuya función es proteger a la vejiga de la acción de la orina. Otros tumores vesicales menos frecuentes son carcinoma de células escamosas, car- cinoma indiferenciado y tumores de origen conjun- tivo, fundamentalmente de tejido conectivo, mus- cular y vascular (tabla nº 1) A pesar de su baja incidencia, los CCT son tumo- res complejos y de mal pronóstico, d ebido a la seve- ridad de los signos clínicos asociados, a su compor- tamiento biológico agresivo y a la falta de tratamientos curativos. ETIOLOGÍA Y FACTORES PREDISPONENTES Se considera que el CCT tiene un origen multi- factorial; los principales factores asociados a su desa- rrollo son: - Raza: Los Scottish Terriers representan la raza de mayor riesgo (15 veces superior a otras razas). Otras razas predisponentes son West Highland White Terriers, Fox Terriers, Jack Russell Terriers, Beagle, Bobtail y Teckel. CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALES DE VEJIGA EN EL PERRO Foto nº 1: Doble contraste que pone de manifiesto la presencia de una masa vesical 

VETERINARIA ONCOLOGIA

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ELENA M. MARTÍNEZ DE MERLO (1,2), LAURA ARCONADA(2), ANA M. PLEITE (2) Y CARMEN PÉREZ DÍAZ (1,2)

Dpto. Medicina y Cirugía Animal; Facultad deVeterinaria de la UCM

Hospital Clínico Veterinario Complutense

INTRODUCCIÓN 

Los tumores vesicales son poco frecuentes, repre-sentando solo el 1-2% de todos los tumores cani-nos. La mayoría de los casos (> 80%) correspondencon tumores malignos de origen epitelial, siendo elmás común el carcinoma de células transicionales(CCT) que tiene su origen en las células del epiteliotransicional cuya función es proteger a la vejiga dela acción de la orina. Otros tumores vesicales menos

frecuentes son carcinoma de células escamosas, car-

cinoma indiferenciado y tumores de origen conjun-tivo, fundamentalmente de tejido conectivo, mus-cular y vascular (tabla nº 1)

A pesar de su baja incidencia, los CCT son tumo-res complejos y de mal pronóstico, debido a la seve-ridad de los signos clínicos asociados, a su compor-

tamiento biológico agresivo y a la falta detratamientos curativos.

ETIOLOGÍA Y FACTORES PREDISPONENTES 

Se considera que el CCT tiene un origen multi-factorial; los principales factores asociados a su desa-rrollo son:- Raza: Los Scottish Terriers representan la raza de

mayor riesgo (15 veces superior a otras razas). Otrasrazas predisponentes son West Highland WhiteTerriers, Fox Terriers, Jack Russell Terriers, Beagle,

Bobtail y Teckel.

CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALES

DE VEJIGA EN EL PERRO

Foto nº 1: Doble contraste que pone de manifiesto la presencia de una masa vesical 

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- Edad: Los CCT afectan a ani-males de edad avanzada, conuna media de 9,5 años.

- Sexo: Los CCT son mas fre-cuentes en hembras (con pro-porción 1,7-1,9 : 1).

- Exposición a carcinógenos de

la orina: fundamentalmentela ciclofosfamida.- Exposición a insecticidas y

herbicidas: Varios estudiosrealizados en la raza demayor r iesgo (Scot t i shTerriers) demuestran queperros que están expuestos aherbicidas e insecticidas(empleados en el tratamientode jardines) presentan mayorprobabilidad de padecerCCT, pero el riesgo no es

mayor si sólo han sido trata-dos con insecticidas. Dentrode los herbicidas se compro-bó que el fenoxi herbicida(2,4 – D) era el causante deeste efecto. Por otro lado, seha descrito que perros trata-dos frente a pulgas y garrapa-tas con productos spot-onque contienen fipronilo o imi-dacloprida no tienen un ries-go mayor de padecer CCT, a

diferencia del uso de produc-tos antiguos cuyos principiosactivos contienen organofos-fatos, piretrinas, piretroides ycarbamatos.

- Obesidad y dieta: El porcen-taje de CCT es mayor en ani-males que presenten sobrepe-so a causa del depósito deherbicidas e insecticidas en eltejido adiposo. Asimismo, enotro estudio llevado a cabo en

la misma raza que los anteriores, seha demostrado que el consumo devegetales 3 veces por semana comomínimo, está asociado con una dis-minución del riesgo de desarrollarCCT (hasta un 70%).- Genéticos: Los factores de riesgo

genéticos son aún desconocidos.

PRESENTACIÓN Y COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO 

Habitualmente, el CCT se loca-liza en el trígono vesical. Esta ten-dencia se debe, probablemente, aque la orina se deposita en estazona por efecto de la gravedad, loque conlleva la exposición crónicadel epitelio urinario a las toxinasexcretadas por la orina.

Puede presentarse como unalesión proliferativa tipo papilar(única o múltiple) o como un engro-samiento difuso de la mucosa.

La mayoría de los CCT presen-tan una elevada agresividad histo-lógica (carcinomas poco diferen-ciados), por lo que el tumor no selimita a la mucosa, sino que infil-tra las estructuras más profundas dela pared vesical (capas basales de

la mucosa, capa muscular). Asimis-mo, es común la invasión de estruc-turas adyacentes como la uretra, losuréteres, la próstata, el útero o lavagina.

Tabla 1: Principales tumores que pueden localizarse en la vejiga de la orina 

Benignos Malignos

Leiomioma CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALESFibroma Carcinoma de células escamosas

Hemangioma Carcinoma indiferenciadoFibrosarcoma

LeiomiosarcomaRabdomiosarcomaHemangiosarcoma

Linfoma

Foto nº 2: Uretrografía de contraste en el que se aprecian defectos de llenado por la afectación de la mucosa uretral como consecuencia de la diseminación de un 

CCT de origen vesical 

“Los CCT son tumores complejos y de mal 

 pronóstico, debido a la 

severidad de los signos clínicos asociados, a su 

comportamiento biológico agresivo y a la 

falta de tratamientos curativos” 

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El potencial metastático de los CCT supera el50%. Las metástasis pueden detectarse ya en el

momento del diagnóstico o desarrollarse en anima-les tratados. Es frecuente la diseminación linfática aganglios regionales, alcanzando órganos diana comoel pulmón, bazo o hígado. Aunque con menor fre-cuencia, los CCT pueden metastatizar por vía hema-tógena a hueso, afectando a costillas, vértebras,humero y fémur.

En función del grado de afectación y/o disemi-nación, se establece la clasificación TNM. El estadioclínico así definido constituye el principal factor pro-nóstico del CCT (tabla nº 2).

DIAGNÓSTICO 

Clínico

El motivo más frecuente de consulta de los ani-males afectados por CCT es la aparición de síntomasurinarios, provocados por la obstrucción parcial ocompleta (en casos avanzados) de las vías urinarias:

- hematuria- estranguria

- polaquiuria- disuria

- incontinencia urinaria (la compresión por partede la masa de los nervios y músculo liso de lavejiga).

Es frecuente que estos animales respondan deforma inicial a tratamientos antibióticos (los anima-les con CCT presentan un alto riesgo de padecerinfecciones bacterianas secundarias), pero es habi-tual que la sintomatología reaparezca al finalizar eltratamiento. Este patrón de comportamiento debehacer sospechar que la causa subyacente de la infec-ción sea un tumor.

En casos con afectación ósea pueden aparecer

síntomas derivados del dolor (cojeras) o manifesta-ciones neurológicas debido a la compresión de lamédula espinal o de las raíces nerviosas.

Otros síntomas inespecíficos (apatía, pérdida depeso, dolor abdominal) son poco frecuentes y sóloaparecen en casos avanzados.

Debido a la inespecificidad de los síntomas, den-tro del diagnóstico diferencial se deben incluir infla-maciones/infecciones recurrentes o persistentes devías urinarias, cálculos urinarios u otras enfermeda-des neoplásicas.

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Foto nº 3: Ecografía en la que se pone de manifiesto la presencia de una masa vesical (foto 3a) y la dilatación de uréter y riñón consecuente al proceso obstructivo (foto 3b)

Tabla 2: Clasificación TNM y tiempo de supervivencia 

CLASIFICACIÓN SUPERVIVENCIAMEDIA (días)

Tumor primario T0 (no tumor)T1 (tumor papilar superficial) 218T2 (tumor que afecta a capas profundas) 218T3 (tumor invadiendo órganos adyacentes) 118

Ganglios regionales N0 (no afectados) 234N1 (afectados) 70

N2 (regionales y lumbares afectados)

Metástasis a distancia M0 (ausentes) 203M1 (presentes) 105

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Laboratorial

La analítica, normalmente, nopermite diagnosticar los CCT; sinembargo, los datos obtenidos son

importantes para determinar elgrado de afectación de las estructu-ras urinarias y el estado general delpaciente.- Análisis de sangre: En la mayor

parte de los casos, el hemogramaes normal; sólo en casos de hema-turia prolongada puede apareceranemia por pérdida crónica desangre; los parámetros bioquími-cos tampoco muestran alteracio-nes, a no ser que exista un proce-

so obstructivo completo, queprovoque incremento de los valo-res de urea y creatinina.

-Análisis de orina: El urianálisis concultivo y antibiograma debe rea-lizarse de forma rutinaria, para

confirmar o descartar una posibleinfección urinaria. En el 30% de loscasos, el sedimento urinario presen-ta células tumorales, pero son prác-ticamente indistinguibles de célulasepiteliales reactivas asociadas a

procesos inflamatorios.- Test de antígeno urinario: Es untest de aglutinación rápida desarro-llado para permitir la deteccióncualitativa de CCT en orina. Requie-re 0,5 ml de orina previamente cen-trifugada. El objetivo último de estaprueba diagnóstica es permitir undiagnóstico temprano y, como con-secuencia, disminuir la morbilidady mortalidad de este tumor. Aunquela sensibilidad de la prueba es alta,

existe un alto porcentaje de falsospositivos, lo que condiciona su uti-lidad.

Diagnóstico por la imagen

Las pruebas de diagnósticopor imagen son esenciales en elprotocolo diagnóstico de losCCT. Ante los síntomas urina-rios inespecíficos, la radiologíay/o la ecografía permiten deter-minar la existencia de masasvesicales, su localización yextensión, así como el grado deafectación de estructuras veci-nas.- Radiología: las radiografíassimples no suelen mostrar alte-raciones evidentes. Por el con-trario, las de contraste son degran utilidad en el diagnósticode masas vesicales, ya que evi-denciarán la presencia de lamasa intraluminal, su localiza-

ción y el estado de la mucosa.Se puede realizar una neumo-cistografía o un doble contras-te (Foto nº 1 y 2). En casos enque se sospeche de afectación

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Tabla 3: Dosis y pauta de administración de los fármacos empleados en el tratamiento del CCT.

FÁRMACO DOSIS PAUTA

PIROXICAM 0,3 mg/kg Cada 24 horas/ P.O.

FIROCOXIB 5 mg/kg Cada 24 horas/ P.O.

MITOXANTRONA 5 mg/m? Cada 3 semanas/I.V.CISPLATINO 70 mg/m? Cada 21-28 días/I.V.

CARBOPLATINO 300 mg/m? Cada 3 semanas/I.V.

DOXORRUBICINA 25-30 mg/m? Cada 3 semanas/I.V.

“El motivo más frecuente de consulta 

de los animales afectados por CCT es 

la aparición de síntomas urinarios, provocados por la 

obstrucción parcial o 

completa (en casos avanzados) de las vías urinarias” 

Foto nº 4: Citología de orina (tinción: May Grünwald Giemsa) en la que se observa un grupo de células transicionales con núcleos activos.

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de vías urinarias altas (hidrou-reter y/o hidronefrosis porprocesos obstructivos) esnecesario realizar una urogra-fía descendente. Por otraparte, la radiografía torácicaes esencial para confirmar/

descartar la presencia demetástasis pulmonares.- Ecografía: la ecografía es una

técnica esencial en el diag-nóstico de los CCT. Permitedefinir el tamaño y la locali-zación exacta del tumor, así como la valoración de la afec-tación de estructuras vecinas(uréteres, riñón, próstata,útero) (Foto nº 3a y 3b). Tam-bién proporciona informa-ción sobre la posible afecta-

ción de ganglios regionales uotros órganos diana. Por últi-mo, la ecografía permite guiarla toma de muestras citológi-cas o de biopsias.

- Cistoscopia: las técnicasendoscópicas permiten, además de observar lamasa y el estado general de la mucosa vesical, laobtención de biopsias para su estudio histopato-lógico.

Histopatológico

Aunque los síntomas clínicos y las pruebas dediagnóstico por imagen permiten establecer un diag-nóstico presuntivo de CCT, la única forma de dife-renciarlo de otras lesiones que cursan con presen-cia de masas vesicales/uretrales (cistitis/ uretritisgranulomatosa; cistitis polipoide; otros tumores) esmediante el estudio histopatológico del tejido afec-tado.

Las lesiones tumorales de la mucosa vesical pue-den evaluarse mediante punción con aguja fina per-cutánea; sin embargo, la realiza-c i ó n d e e s t a t é c n i c a e scontrovertida, ya que se han descri-to casos de diseminación de carci-nomas vesicales a través del trayec-to de la aguja con presencia delesiones tumorales por implanta-ción. A pesar de que el riesgo esbajo, se recomienda reservar estatécnica sólo a aquellos casos en losque es imposible realizar un son-daje uretral.

La toma de muestras mediantesondaje traumático proporciona

buenos resultados. Después devaciar la vejiga, se introduce lasonda hasta alcanzar la zona quese quiere evaluar (guiados por laecografía) apoyando los orificios

sobre la lesión. A continuación, se procede a reali-zar un raspado vigoroso con la punta de la sondacon el fin de conseguir una intensa descamación dela mucosa. El raspado se puede combinar con la aspi-ración mediante una jeringa o, incluso, con un lava-do enérgico con una pequeña cantidad de suero sali-

no. La aspiración mantenida mientras se raspa y seextrae la sonda permite conseguir un vacío que faci-lita la liberación de tejido en la sonda a través de susorificios. El material recogido en la punta de la sondase expulsa sobre un portaobjetos y se procede a rea-lizar una extensión para proceder a su tinción conlas técnicas citológicas habituales. En ocasiones esposible obtener fragmentos de mucosa con los querealizar una impronta o, incluso, un estudio histopa-tológico.

Si se observa una intensa descamación celular alevaluar el sedimento en fresco esposible realizar un estudio citológi-co de la orina (Foto nº 4). Las mues-tras más idóneas proceden de mic-ciones espontáneas; se prefiere quelas muestras no se obtengan des-pués de largos periodos de reten-ción urinaria, ya que la permanen-cia prolongada de las células en elambiente tóxico de la orina condu-ce a intensos fenómenos degenera-tivos que distorsionan significativa-mente su morfología.

El diagnóstico citológico de CCT

debe realizarse con mucha precau-ción. A las diferencias intrínsecasque presenta el epitelio de transiciónen condiciones de normalidad, seunen los intensos cambios displási-

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Foto nº 5: Citología vesical en la que se observan numerosos neutrófilos con presencia de bacterial intracelulares y un grupo de células transicionales con cambios nucleares que pueden ser primarios neoplásicos o secundarios a la 

infección (tinción: May Grünwald Giemsa)

“El potencial metastático de los CCT supera el 50%.

Las metástasis  pueden detectarse ya 

en el momento del diagnóstico o 

desarrollarse en animales tratados” 

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cos y/o reactivos inducidos por procesos inflamato-rios. Por ello, sólo puede establecerse un diagnósticode neoplasia cuando se observan marcadas atipiascelulares en ausencia de inflamación. El problemareside, entonces, en la elevada frecuencia en que coe-xisten los CCT y los procesos inflamatorios/infeccio-sos (Foto nº 5). En estos casos mixtos puede ser con-veniente realizar una segunda toma de muestras

después de tratar el proceso inflamatorio/infeccioso,con el fin de determinar si los cambios celulares suges-tivos de neoplasia se mantienen.

Los carcinomas de células transicionales se carac-terizan por un incremento significativo en el núme-

ro de células exfoliadas, quepueden aparecer individuales oen grupos. Estos grupos suelenser de gran tamaño, muy desor-ganizados, constituidos porcélulas que muestran cambiosanaplásicos evidentes; las varia-

ciones en la tinción citoplasmá-ticas son muy marcadas, osci-lando entre la palidez y unaintensa basofilia. También seobservan grandes variacionesen el tamaño celular, llegándo-se a observar células gigantes,con núcleos que muestran ani-socariosis, nucléolos promi-nentes e irregulares y cromati-na fuertemente condensada. Esfrecuente la presencia de célu-las binucleadas y se observan

imágenes de moldeado celulary nuclear (Fotos nº 6 y 7). Sepueden observar mitosis, perosu ausencia no descarta neopla-sia. En ocasiones, las célulastransicionales neoplásicasmuestran características decélulas escamosas, por lo quees imposible diferenciarlos decarcinomas de células escamo-sas

Al igual que la citología, la

biopsia percutánea está desa-consejada por el riesgo de dise-minar el proceso por el trayec-to de la biopsia. Es preferible,por lo tanto, realizar la toma demuestras mediante cistoscopia(teniendo en cuenta que si lasbiopsias son muy superficialespueden mostrar sólo el procesoinflamatorio superficial asocia-do) o cistotomía

TRATAMIENTO 

Los objetivos del tratamiento enel CCT son el control regional del

crecimiento de la neoplasia y la prevención demetástasis a distancia.

La meta del tratamiento regional incluye aliviode los síntomas urinarios, mantenimiento de la con-tinencia urinaria y la prevención de hidroureter ehidronefrosis.

Las modalidades terapéuticas incluyen cirugía,radioterapia o quimioterapia. Puede ser necesario

establecer tratamientos combinados.

Cirugía: El tratamiento quirúrgico del CCT depen-de de la extensión y localización en el momento deldiagnóstico, la presencia de metástasis y la existen-

Fotos nº 6 y 7: Citologías vesicales en las que se observan células transicionales con numerosas atipias nucleares en ausencia de inflamación 

(tinción: May Grünwald Giemsa)

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cia de enfermedades concurrentes(insuficiencia renal, obstrucciónuretral/ureteral, infección urinariao urolitiasis). Existen varias alterna-tivas (cirugía curativa, cirugía cito-reductiva, cirugía paliativa), depen-diendo del grado de extensión y de

la zona de la vejiga afectada.Si el CCT se localiza en el trígo-no vesical o en la parte proximal dela uretra es prácticamente imposiblerealizar una cirugía agresiva comple-ta. En estos casos, una alternativa espracticar una cirugía citoreductivacombinada con quimioterapia.

En tumores localizados en elápex es posible realizar una cistec-tomia parcial. Si se preserva el trígono, se puedeextirpar hasta un 80% del total de la vejiga, con unretorno a la funcionalidad normal de la misma en

unos meses. Si el tumor afecta la zona de entrada delos uréteres, se puede realizar la reimplantación delos mismos en la porción sana de vejiga. Es necesa-rio dejar un margen de, al menos, 1 cm de tejidosano alrededor para disminuir la probabilidad de reci-diva. Los CCT son tumores altamente exfoliativos,por lo que la manipulación quirúrgica debe ser muycuidadosa, creando siempre un doble campo y cam-biando tanto el material como los guantes al finali-zar la escisión.

Es posible, técnicamente, realizar una cistecto-mia total, con técnicas de desvío de la orina a otros

órganos (fundamentalmente a tracto gastrointestinal,en particular a colon mediante una anastomosis ure-terocolónica); sin embargo, el tiempo de superviven-cia es corto y existen numerosas complicaciones aso-ciadas: vómitos, anorexia, acidosis metabólica,pielonefritis y problemas neurológicos.

En aquellos casos en que la cirugía sea imposi-ble y la obstrucción urinaria sea completa, se pue-den colocar tubos de cistotomía permanentes, mien-tras se aplica el tratamiento médico.

Radioterapia: aunque ha sido utilizada de formasatisfactoria en el control del crecimiento del CCT,su uso está limitado por las complicaciones localesderivadas, como fibrosis de la vejiga, estenosis ure-tral, heridas, irritación, cistitis, incontinencia urina-

ria y efectos tóxicos en los órganosadyacentes.

QuimioterapiaLa quimioterapia está indicada

en animales en los que el tratamien-to quirúrgico no es posible o de

forma adyuvante a la cirugía parael control de la enfermedad resi-dual y metastásica (tabla nº 3).

- AINEs: los antiinflamatorios noesteroideos, inhibidores de la COX-2 constituyen una alternativa médi-ca eficaz para el tratamiento de losCCT. El piroxicam es el fármaco deeficacia más contrastada. Esta com-

probado que este AINE tiene efectos antitumorales,aunque su mecanismo de acción exacto no se cono-ce totalmente (induce apoptosis tumoral y aparen-

temente tiene efecto antiangiogénico). Constituye laprimera opción terapéutica es casos inoperables. Suempleo proporciona mejoría de los síntomas clíni-cos en la mayor parte de los casos (80% de res-puestas subjetivas) y respuestas objetivas de estabi-lización o regresión tumoral (en su mayoría parcial,aunque se han descrito casos de respuesta comple-ta). El principal efecto secundario del piroxicam esla potenciación de úlceras gastroduodenales. Si sepresentan vómitos, melena o anorexia (15% de loscasos) debe suspenderse el tratamiento. Actualmen-te, se está valorando si otros AINEs pueden tener un

efecto semejante al del piroxicam. Los estudios pre-liminares muestran que el firocoxib puede tener unpotencial terapéutico equiparable, con la ventajaañadida de que su toxicidad digestiva es menor.

- Mitoxantrona: Constituye el fármaco quimioterápi-co que ha demostrado mayor eficacia en el trata-miento del CCT. La combinación con AINEs pro-porciona los mejores periodos de supervivencia detodos los protocolos médicos. Puede emplearsedesde el momento del diagnóstico o dejarse comosegunda fase de tratamiento cuando los AINEsfallan o disminuye su eficacia.

- Derivados del platino: La combinación de cispla-tino y piroxicam muestra buenas respuestas anti-tumorales. Sin embargo, el potencial nefrotóxicode este protocolo limita su empleo. Actualmente,

es de elección el empleo de carbo-platino, sobre todo asociado aAINEs, aunque los tiempos de remi-sión y supervivencia son relativa-mente cortos.- Doxorubicina: La combinación dedoxorubicina y cisplatino puede serde utilidad en CCT resistentes aotros tratamientos médicos

Tratamiento paliativo

Por la alta incidencia de infec-ciones secundarias al CCT, es reco-

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Tabla 4: Tiempos de supervivencia en función del protocolo médico empleado 

Supervivencia Remisión parcialmedia (días) o completa

Piroxicam 195 18%Mitoxantrona+ piroxicam 291 35.4%Cisplatino+ piroxicam 246 71.4%Cisplatino 130 12%

“Los objetivos del tratamiento en el CCT 

son el control regional del 

crecimiento de la neoplasia y la 

 prevención de metástasis a 

distancia” 

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mendable emplear tratamientos antibióticos mante-nidos. En medicina humana, existen estudios quemuestran el efecto antiproliferativo e inductor de laapoptosis del cirpofloxacino en células vesicalestumorales. Extrapolando estos resultados, este grupopuede constituir la primera opción antibiótica.

PRONÓSTICO 

A pesar de la malignidad del CCT, con un trata-miento adecuado, muchos pacientes tienen super-vivencias prolongadas manteniendo una buena cali-dad de vida (tabla nº 4). La supervivencia mediaobtenida en varios estudios excede los 6 meses ypuede superar el año en un porcentaje significativode casos. El principal factor pronóstico relacionadocon el tiempo de supervivencia es el estadio clínicoen función de la clasificación TNM.

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A  n i   m a l    e   s  

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