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Dra. Tatiana Pardo GoveaUnidad de Genética Médica
República Bolivariana de VenezuelaUniversidad del Zulia
División de Estudios para GraduadosPostgrado de Pediatría
Maracaibo, 13 de junio de 2006.
CANCER
PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD
AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION
20% DE TODAS LAS MUERTES
CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADO
PROGRAMA
CONTROLA EL CRECIMIENTOY DIFERENCIACION CELULAR
CUANDO SE PRODUCENALTERACIONES
CANCER
ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYOCRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMALY QUE ADEMÁS ESTE CRECIMIENTO CARECE DEFINALIDAD.
CRECMIENTO INCONTROLADO
DAÑO A NIVEL GENETICO
HEREDADO ADQUIRIDO
EXPANSIONCLONAL
GENES PRINCIPALES
ONCOGENES G. SUPRESORES T.
GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURREEN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA.CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SETRANSFORMAN EN ONCOGENES
CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.
GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIÓN CELULAR ( No son genes que impiden el desarrollo tumoral).
*NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIRSU ACTIVIDAD.
PRO-O GST
MUTACIONESCARC. EXOGENOS
IMBALANCEGENETICO
CANCER
CRECIMIENTOREGULADO
1ER ONCOGEN
Phayton Rous
RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS)
Identificados
100 ONCOGENES
PROTEINAS DE FACTORES DEMEMBRANA TRANSCRIPCION
IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis – cadena β factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid.
IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protéinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm.
INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa
FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc – Proteina de unión a DNA. Fos, jun fact. Específicos de transcripción
• CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogén o por su producción en algún tipo de célula inapropiada.
•CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica serían los responsables de adquirir nuevas propiedades
AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONESGANADORAS DE FUNCIÓN
MODELO CUANTITATIVOMODELO CUANTITATIVO
•Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la inserción de un virus oncogénico en el genoma de la célula, cerca de un proto-oncogén. Ej. Oncogén c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr
•Amplificación del gen: Producción de multiples copias de un gen - aumentar el Nº de copias de un oncogén. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles ó regiones homogeneamente teñidas. Aparecen en 10% de tumores – en etapas tardías. Ej: Oncogén n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.
MODELO CUALTITATIVOMODELO CUALTITATIVO
3. Mutaciones en la secuencia que codifica:Sustitución de un nucleotido por otro en laCadena polipeptidica.Ej: Familia oncogenes ras
2. Translocaciones cromosómicas:Capaces de desencadenar genes quimericosNoveles con función bioquimica alterada.Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.
IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS
FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR
DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutación)
MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.
Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60
CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS
Células tumorales No tumorales
CELULAS NO TUMORALES
Formadas por
LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN
SE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN
MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR.Impiden la trasmisión de señales negativas responsableDe fenomenos como la inhibición de contactos. Ej. DCC
MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES:
Baja regulación de las señales procedentes de los factoresde crecimiento. Ej: NF1. Codifica protéina activadora deGTPasa al ras activo - actividad de GTPasa Hidrólisis de GTP - GDP finalizando la transducción de S.
MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR.Todas las señales + ó – convergen en el nucleo
decisión
Divide o No
Ej. Gen Rb pRb Fosfoprotéina Regula elnuclear ciclo celular
Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila: Pierde su actividad
REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS.
Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacionde cel. Dañadas
Vida media corta No acción en el ciclo celular
Tipo salvaje acumula Células se detengan(agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar)
GEN CROMOSOMA NEOPLASIA
APC 5q21-22 Poliposis Ade. FamiliarBRCAI 9q31 C. Mama y OvarioBRCAII 13q12-13 C. MamaCMAR/CAR 16q C. Mama y ProstataDCC 18q21 C. ColonP53 17p13.1 + de 50 tiposRB 13q14 Retinoblastoma, vejiga
Pulmon, mama.WT1 11p12 Tumor de WilmsNM23 17q21 Neuroblastoma, ColonNF1 17q11.2 Neurofibromatosis INF2 22q12 Neurofibromatosis IIBCNS 9q31 Meduloblastoma
Identificados como genes responsables de tumores humanos.
Recesivos a nivel celular
Casos esporádicos muestran mutación en linea germinal especialmente por deleción que produce perdida de heterocigosis.
Reguladores negativos del crecimiento celular
ADQUIRIDAS 90 - 95%
HEREDADAS 5 - 10%
-
GENES SUPRESORES DE TUMORES
MUTACIONES POCOCOMUNES
PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTODE CELULAS NORMALES - LETALES
ABORTOSESPONTANEOS
CANCER CANCERESPORADICO HEREDITARIO
SINDROME DE LI-FRAUMENI
P53, BRCA, ETC
P 53
+ DE 50 TIPOSESPORADICOS
1. DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER2. CANCER DIAGNOSTICADO < 50 AÑOS3. UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS4. DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO5. CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.
HISTORIA FAMILIAR
PEQUEÑO TAMAÑOFAMILIA
PENETRACIONINCOMPLETA
MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2
INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICAS
RETMEN 2
BRCA 1BRCA2
< 100 MUT.SSCP
SECUENCIACION
SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA
1. RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIÓN < 10 %
2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS
3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO
PRUEBAS GENETICAS
MANEJO MEDICOAPROPIADO
< SOBREVIDACIRUGIA PROFILACTICA
MEDICACION
MUTACIONESHPNCC
COLONOSCOPIACOLONOSCOPIA
MUJERESPREMENOPAUSICA
CA. ENDOMETRIALULTRASONIDO
MUTACIONES ENBRCAI Y BRCAII
MAMOGRAFIAANUAL O SEMESTRALANTES DE 35 AÑOS
MUTACIONESFAP
PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE
MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS
FactoresAmbientalesQuimicos, virus,etc
MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM.
Mutaciones Heredadas(F. Geneticos)
ACTIVACION DE ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DEONCOGENES QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES
EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENESY PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES
NEOPLASIA MALIGNA
EXPANSION CLONAL
MUTACIONES ADICIONALES