GESTASYONEL TROFOBLASTİK HASTALIKLAR

Doç. Dr. Aydın Köşüşwww.aydinkosus.com

İnsan plasentasından kaynaklanan iyi ve kötü huylu tümörlere verilen isimdir

Yaygın metastaz varlığında dahi tedavi edilebilen nadir insan malignitelerindendir

Sıklığı 1500-2000 gebelikte 1’dir Takip eden gebelikte tekrarlama şansı % 1, 2. molden sonra

%16-28. Reproduktif çağın sınırlarında molar gebelik riski artar (<20 ve

>35). Histolojik olarak ; * Hidatiform mol * İnvaziv mol(koryoadenoma destruens- nonmetastatik) * Koryokarsinom(metastatik) * Plasental-site trofoblastik tümör, şeklinde ayrılırlar

Gestasyonel trofoblastik hastalıkların insidansı dünyanın değişik bölgelerinde oldukça farklıdır. Örneğin Japonya’da molar gebelik insidansı 2/1000 gebelik iken Avrupa ve Kuzey Amerika’da bu oran 0.6-1.1/1000 gebeliktir . En yüksek oranlar Asya, Latin Amerika ve Orta Doğu’dan verilmiştir .

Türkiye’deki insidans ise oldukça yüksektir. 1000 doğumda 8,47 olarak bildirilmiştir .

Epidemiyoloji

1.2-2.5/ bin gebelik1.1-3.5/bin doğum

0.6-18.0/bin gebelik0.8-6.5/bin doğum

0.3/ bin gebelik

2.6-10.1/bin doğum

6.4/bingebelik

7.4-11.0/bin doğum

YaşEtnik kökenGTD hikayesi Diyette karoten eksikliğiA vitamini eksikliğiSigara >15 adetKan grubu AB,A veya B olmasıİnfertiliteNullipariteOKS kullanımı

Risk Faktörleri

Gestasyonel trofoblastik hastalıkların iki önemli özelliği hastalığın tanısında ve takibinde kullanılan human koriyonik gonadotropin (hCG) salgılamaları ve kemoterapiye duyarlı olmalarıdır .

Emptyovum

Emptyovum

46XX

46XX or 46XY

23X or Y23X

23XComplete Mole (46XX diploid)

Complete Mole (46XX or 46XY,

diploid)

A single sperm fertilizes an empty ovum, with

duplication of the 23X haploid set of

chromosomes, giving rise to a homozygous diploid

complete mole.

Two sperms with two independent haploid sets of chromosomes fertilize

an empty ovum, producing a dyspermic complete mole with either 46XX or 46XY

karyotype.

KOMPLET MOL

Modified from Cheung, 1995

23X 23X

Dyspermy 23X/23Y or 23X/23X

23Y

Partial Mole (69XXY, or 69XXX, or 69XYY triploid)

PARSİYEL MOL

23X

23X

23Y69XXY

Fertilization of a normal 23X haploid ovum by two sperms, producing a triploid partial mole with either 69XXY, 69XXX or

69XYY karyotype

Modified from Cheung, 1995

Hidatiform Mol (HM) -Komplet -Parsiyel İnvaziv Mol Koryokarsinom Plasental Yerleşim Bölgesinden Gelişen Trofoblastik Tümör Epiteloid Trofoblastik Tümör Trofoblastik lezyonlar -Egzajere Plasental bölge -Plasental bölge nodül yada plağı Sınıflandırlmayan trofoblastik lezyonlar Paradinas Fj&Elston CW Obs and Gyn Pat 2003

Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar (GTH)’da Histopatolojik Sınıflama

Komplet mol’de ; Vajinal kanama %97

Anormal uterin büyüme %51 Belirgin teka-lutein kistleri %50 Toksemi %27 Hiperemezis %26 Hipertiroidizm % 7 Trofoblast embolisi % 2

Parsiyel mol’de ; Hastalar inkomplet yada missedabortus belirti ve semptomları ile başvururlar.Çoğundatanı küretaj sonrası alınan materyallerin incelenmesisonucu konur.

Klinik Bulgular

Komplet Mol Parsiyel Mol

Fetal yada embriyonik doku Yok VarVilluslarda hidatiformik şişme Yaygın FocalTrofoblast hiperplazisi Yaygın FocalKoryonik villuslarda invajinasyon Yok VarTrofoblastik stromal inklüzyonlar Yok VarKartotip Diploid Triploid (46 XY / 46 XX) (69 XXX / 69 XXY)

Bimanuel muayene, USG ve beta-hCG değerleri

ile konur. USG’de ; Komplet mol karakteristik sonografik veziküler

patern Parsiyel mol plasentada fokal kistik

boşluklar ve gebelik kesesinin transvers çapında

genişleme

Tanı

KOMPLET MOL

“snow storm”

PARSİYEL MOL

“Swiss cheese”

15

Komplet mol

Parsiyel mol

Histerektomi ( yaş uygun ve sterilizasyon istemi varsa)

Küretaj 1- Oksitosin infüzyonu 2- Servikal dilatasyon 3- Vakum küretaj 4- Keskin küretaj

Tedavi

Küretajdan önce ; Akciğer grf. -hCG tayiniKüretajdan sonra ; 3 hafta arka arkaya normal

gelinceye kadar haftada bir -hCG 6 ay arka arkaya normal gelinceye kadar ayda bir -hCG ölçümleri ile takip edilir

Yanlış negatiflik ( çok aşırı >500.000 hCG durumunda)

Hasta Takibi

GTN riskini arttıran faktörlerBaşlangıç hCG>100000Teka lutein kistleri >6 cmAşırı büyük uterus40 yaş üstüÖnceki GTD hikayesiHistolojide hiperplazi yada atipiHeterozigosite (dispermi)

Komplet mol vakalarının sadece %20 sinde persistans gelişmektedir. %80 i normale dönmektedir

Bu nedenle profilaktik kemoterapi rutinde önerilmemektedir.

Sadece takip sıkıntısı olacak hastalarda yada persistans için risk faktörü olan hastalarda uygulanması önerilmektedir.

Profilaktik kemoterapi

Histopatoloji koryokarsinom ise yada diğer bebekte triploidi varsa gebelik termine edilir.

Bunların dışında gebelik takip edilebilir.Preeklampsi, hipertroidi daha fazla.%50 sinde persistan hastalık.%80-90 kanama%50 abortus ve erken doğum<%40 termde canlı doğumTerme ulaşanlarda GTN daha az.

GTD + canlı fetüs

Evre Kriter I Uterusta sınırlı II Uterus dışında ancak genital yapılarla sınırlı III Akciğer metastazı IV Uzak metastazlar Alt Evreler : a- Risk faktörü yok b- Tek bir risk faktörü c- İki risk faktörü Risk Faktörleri : 1. hCG > 100.000 mIU/ml 2. İnterval > 6 ay

Malign GTN’de Evreleme Sistemi

SKOR 0 1 2 4Yaş < 39 >39Takip ettiği gebelik H.mol Düşük TermGebelikle arasındaki süre 4 ay 4-6 ay 7-12 ay > 12 ayhCG ( mIu/ml ) < 103 103 -104 104 -105 > 105

Tümör büyüklüğü (cm) < 3 3-5 > 5Metastaz bölgesi Dalak, Böbrek GİS, K.c. BeyinMetastaz sayısı 1-3 4-8 > 8 Önceden kemoterapi Tek ajan > 2 ajan

Prognostik faktörlere dayanan skorlama sistemi (WHO)

Total skor < 7 : düşük risk 7 ve üzeri : yüksek risk

I. Non-metastatik GTN - Uterusta sınırlı - Prognostik kategoride değil II. Metastatik GTNA-İyi prognozlu grup B-Kötü prognozlu

grup * Hastalık süresi < 4 ay * Hastalık süresi > 4 ay * Serum hCG < 40000 mIu/ml * Serum hCG > 40000mIu/ml * Beyin yada kc. metastazı yok * Beyin yada kc. Metastazı var * Term gebeliği takip etmiyor * Term gebeliği takip ediyor * Kemoterapi öyküsü yok * Kemoterapi öyküsü var

Malign GTN’de N.I.H. Klinik Sınıflama Sistemi

Persistan hastalığı düşündüren kriterler (FIGO)

3 haftadan daha fazla sürede ölçülen en az 4 hcg değerinde %10 dan daha az düşme.

2 hafta üstüste yapılan 3 hcg ölçümünde %10 luk bir yükselme

Molar gebelik sonrası 6 haftadan daha uzun bir sürede sebat eden hcg

Küretajdan 4 hafta sonra 2000 den yüksek hCG

Bu hastaların %90 invaziv mol <%10 koryokarsinom.PSTT oldukça nadir

Komplet molü takiben % 15Parsiyel molü takiben % 2-4Diğer gebelikleri takiben nadirMolar boşaltım sonrası gelişenlerde hidatiform mol yada nadiren koryokarsinom histolojik özellikleri vardırHastalar ; # İrregüler vajinal kanama # Teka-lutein kistleri # Uterin subinvolüsyon veya asimetrik

büyüme # Sebat eden hCG düzeyleri , ile

karakterizedir

İnvaziv Mol (Non-metastatik GTN) ; (Koryoadenoma Destruens)

%50 komplet mol sonrası%25 normal gebelik sonrası%25 spontan abortus yada ektopik gebelik

sonrasıParsiyel mol sonrası gözlenmemiş.Normal gebelikten sonra gelişen GTN lerin

tamamına yakını koryokarsinomdur.İnvaziv molden ayrımında en önemli özellik villusyapılarının olmamasıdır.

Koryokarsinom (Metastatik GTN)

Metastazlar ;

Akciğer %80 Beyin %10 Vajen %30 Karaciğer %10 Pelvis %20 Diğer < % 5

Koryokarsinom

PSTT tüm GTD lerin %0.2 sinden az. İntermediet trofoblast ve az sayıda sinsityal elamanlardan oluşurhCG üretimi düşüktür ayrıca hPL üretirlerUterusta sınırlı kalır geç dönemde metastazyaparlarKemoterapiye duyarsızdır cerrahi rezeksiyon gerekirGenelde term gebeliği takiben aylar yada yıllar sonra

ortaya çıkar%30 unda metatstatik hastalık , bunlarda mortalite %5010 yıllık survey evre 1,2,ve 3-4 için %90,52 ve 49

şeklindedir.

Plasental site Trofoblastik Tümör

Anatomik evreleme çok önemliÖnceki gebelikten uzun süre geçmesiİleri yaşBüyük tümör kitlesiTedavi öncesi hCG>100.000 olmasıDerim myometrial invazyonYüksek mitotik indeks parametreleri varsa

hastalığın prognozu daha kötü olur.

PSTT

Tam bir anamnez ve fizik muayene Serum hCG değerinin ölçümü K.c.,böbrek ve tiroid fonksiyon testleri ve tam kan

sayımı A.c. grafisi Abdomino-pelvik USG yada BT. Beyin BT’si BOS hCG değeri ( plazma hCG / BOS hCG < 60 ) Abdominal ve pelvik organların selektif anjiografisi

Metastaz Araştırması ve Evreleme İçin

Pulmoner metastaz olmadan genelde KC ve beyin metastazı olmaz. Bu nedenle asemptomatik hastada pelvik USG ve AC grafisi normal ise KC ve beyin metastazları açısından ileri araştırmaya gerek yoktur.

İnvaziv mol ve koryokarsinomda tedavi şekli aynı olduğundan patolojik tanı koymak gereksizdir.

Tek ajanlı kemoterapi Fertilite arzusu yok ise histerektomi Rezistans gelişirse kombine kemoterapi

gerekirse rezeksiyon Ardışık 3 hafta ve 12 ay normal hCG

değerleri elde edene kadar takip

Evre I Tedavi ve Takip

Düşük risklilerde tek ajanlı kemoterapi Yüksek risklilerde kombine kemoterapi Genital ve pulmoner metastazların tedavisi Evre I ile benzer şekilde takipEvre IV Tedavi ve Takip Kombine kemoterapi + Selektif radyoterapi + Cerrahi Kraniotomi ve karaciğer rezeksiyonu Ardışık 3 hafta ve 6-24 ay normal hCG değerleri elde edene kadar takip

Evre II-III Tedavi ve Takip

Evre I-II Rekürrens için risk faktörü yoksa histerektomi

yeterli Risk faktörü varsa histerektomi+kombine

kemoterapiEvre III –IV Histerektomi+Kombine kemoterapi (EMA/CO)

PSTT

Tek ajan : Aktinomisin-D ( Act-D ) 12 Mg/kg iv. 5 gün,cevap yok ise 2Mg/kg ekle 1,25 mg/m² haftalık tek doz şeklinde Metotreksat ( Mtx ) 0,4 mg/kg iv. 5 gün,cevap yok ise 0,2 mg/kg

ekle 40 mg/m² haftalık tek doz şeklinde Mtx + Folinik asit kurtarma protokolü ; 1,3,5,7. günlerde 1 mg/kg Mtx 2,4,6,8. günlerde 0,1 mg/kg FA Kombine ajan : MAC ( Mtx, Act-D, Sitoxan ) EMA-CO ( Etoposid, Mtx, Act-D/Sitoxan, Vinkristin )

Kemoterapi Rejimleri

Evre IV Evre II ve III yüksek riskliTek ajanlı kemoterapiye dirençli hastalarPatolojik olarak koryokarsinom yada PSTT

tanısı konanlar

Kombine kemoterapi

MAC %50 remisyonEMA %70% 20-25 hastada second line kemoterapiYüksek riskli hastalarda %60-70 inde başarı

Kombine kemoterapi

Remisyon %80 lerdeRemisyon sağlandıktan sonra 3 kür daha

devamSekonder malignensi açısından dikkat (AML,

Gastrik adenoCA, serviks CA, vb)

EMA/CO

Genel görüş tedaviye hCG düzeyleri normale dönünceye

kadar devam etmek ve normal değer elde edildikten sonra ;

Non-metastatik GTN’de 1 kür İyi prognozlu GTN’de 2 kür Kötü prognozlu GTN’de 3 kür daha

kemoterapi verilmesi şeklindedir

Tedavi Süresi

Tekrarlayan küretajlar sadece kavite içerisinde retansiyon varsa yapılmalıdır.

Tekrarlayan küretajlar

%10-30 hastada gerekirhCG 18 gün içerisinde 1 log azalmazsa2 haftadan fazla süre plato çizerse

Second line kemoterapi

Tedavinin herhangi bir nedenle aksaması tedavi başarısını düşürür.

Nötropeni gelişme ihtimali lan hastalara kemoterapi öncesinde G-CSF verilebilir.

Yada kemoterapi sonrası nötropeni gelişenlere verilebilir

Molar gebelik sonrası en az 1 yıl gebe kalmaması önerilir.

Küretaj sonrası hCG spontan olarak normale dönenlerde en az 6 ay

Kemoterapi alanlarda en az 1 seneYapılan çalışmalarda kadınların pek çoğu

küretajdan 6 ay sonra gebe kalmaktaKendiliğinden hCG normale dönenlerde persistan

hastalık riski düşükKüretajdan 4 hafta sonra hCG hala >2000 ise

persistans %64.

Takip süresi

Kemoterapi bitiminden 6 ay sonraki gebeliklerde düşük, erken doğum ve mol gebelik riski artmıştır.

6 aydan sonra ise maternal ve perinatal sonuçlar açısından fark yoktur.

Kombine yada tek ajan kemoterapisi alanlarda yine sonuçlar açısından fark yoktur.

Fertilite

Rekürrenslerin çoğu ilk 1 yıl içerisinde olmaktadır.

OKS en güvenilir kontrol yöntemidir.Bariyer metodları da kullanılabilirRİA kesinlikle kontrendikedir (Perforasyon!!!!!)

Kontrasepsiyon

Normal gebelik sonrası hCG takibi yapılmaz. Sadece molar gebelik hikayesi olan hastada hCG takibi gereklidir.

GTD tedavi sonrası gebeliklerde -1. Trimester USG ile normal gebelik

teyidi - Plasenta ve eklerinin histolojik tetkiki - Okkult neoplaziyi atlamamak için

gebeliğin bitiminden 6 hf sonra hCG kontrolü , yapılmalıdır

GTD takibinde en önemli parametre hCG düzeyidir.GTD kemoterapiye oldukça hassastır.%90 ını komplet moller oluşturmaktadır.Peristan hastalık GTD lerin %20 sinde

gelişmektedir.Evre I de tek ajanlı kemoterapiEvre II ve III de düşük riskli grupta tek ajanlı

kemoterapiYüksek riskli grupta kombine kemoterapiEvre 4 te kombine kemoterapi gerekirse cerrahi ve

radyoterapi

SONUÇLAR

Mol tahliyesi sonrası hCG normale dönene kadar haftalık daha sonra aylık takip edilir.

1 yıl boyunca gebelik yasaklanır.GTN tedavisi sonrası Nonmetastatik hastalıkta 1 kür Metastatik düşük riskli hastalıkta 2 kür Metastatik yüksek riskli hastalıkta 3 kür Tam remisyon oranları %80 lerdedir.

SONUÇLAR

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER