Dorothea GreinerMontagsfortbildung am 20.09.2010

Vorstellung einer Patientin am 06.05.2010 im Z.n. Embryonentransfer (bei Z.n. ICSI) am 03.04.2010 e.m. (entsprechend der rechnerisch 7+4 SSW)

Sonographisch ließ sich weder eine intrauterine Gravidität noch eine EUG darstellen

Laborkontrollen zeigten ein nahezu konstantes ß-HCG bei etwa 350 mU/ml über 5 Tage.

Aufgrund der unklaren Gesamtsituation wurde eine diagnostische LSK mit Zystenexstirpation des re. Ovar und Adhäsiolyse am 11.05.2010 durchgeführt. Intraoperativ zeigte sich kein Anhalt für eine EUG.

Entscheidung zur Therapie mit Methotrexat.Aber wie? Dosierung? Applikationsart?

Procedere: Methotrexat 50mg i.v. absolut d1 (11.05.2010) und d3

Ca2+ Folinat 6 mg i.v. absolut d2 und d4

Anschließend ß-HCG-Kontrollen bis zur Negativität alle 2 Tage.

Der ß-HCG-Wert am 19.05.2010 war 131,8 mU/mL.

Methotrexat – Therapie

(nur nach RS mit dem jeweiligen Oberarzt)

Größe: ______ cm

Gewicht: ______ kg

Methotrexat 50 mg absolut i.v. d 1, 3, 5, 7; q3w Folinsäure 6 mg absolut i.v. d 2, 4, 6, 8; q3w Indikation: Extrauteringravidität / Blasenmole ß-HCG- u. sonographische Kontrollen Fortsetzung bis zur ß-HCG-Negativität + 2 weitere Kurse CAVE: Keimzellschädigung (Fruchtbarkeit) Myelosuppression Übelkeit, schwere Diarrhoe/Stomatitis (dosislimitierend) viel trinken! Nierenfunktionsstörung (verzögerte renale Elimination) potentiell hepatotoxisch (kein regelmäßiger Alkoholkonsum) keine gleichzeitige Gabe von NSAID’s, Penicillin, Tetracyclinen,

Sulfonamiden, Protonenpumpenblockern Zweitmalignom

Therapieplan:

Medikation Dosierung Applikation Tag 1.) Methotrexat mg langsam i.v. 1, 3, 5, 7

2.) Folinsäure mg langsam i.v. 2, 4, 6, 8 Datum: _______________ Unterschrift: ________________________

Datum Leukos Hb Thromb

Kurs I: _________ ______ ______ ______ Kurs II: _________ ______ ______ ______ Kurs III: _________ ______ ______ ______ Kurs IV: _________ ______ ______ ______ Kurs V: _________ ______ ______ ______ Kurs VI: _________ ______ ______ ______ Kurs VII: _________ ______ ______ ______ Kurs VIII: _________ ______ ______ ______

Patientenaufkleber

Ueberblick EUGPharmakologie MTX und LeucovorinIndikation und KontraindikationenVorgehenMetaanalyse der Datenlage zu verschiedenen Protokollen

In 1,5-2% aller Schwangerschaften Mortalitaet: 0,5/1000 Schwangerschaften Risikofaktoren: Z.n. PID, Eingriffe an den

Tuben, fruehere EUG, ausserdem Rauchen, Alter > 35, viele Sexualpartner, Konzeption mit liegendem IUD, bei Subfertilitaet und assistierten reproduktiven Techniken (v.a. IVF)

99% aller EUGs sitzen in der Tube, <10% aller EUGs sitzen in der Zervix, dem interstitiellen Anteil der Tube, im Ovar, im Abdomen oder in der Narbe einer Sectio caesarea

Haeufige unspezifische Praesentation mit: krampfartigen UB-Schmerzen und Ersttrimesterblutung

DD: Intrauterine Graviditaet - Abortus imminens - EUG

Diagnostik: Sono und quantitative hGC-Werte

• Methotrexat ist ein Folsaeureantagonist und hemmt die Dihydrofolatreduktase kompetitiv

• Wirkungsmechanismus: Inhibition der DNA-Synthese und Zellreproduktion in aktiv proliferierenden Zellen (maligen Zellen, Trophoblast, fetale Zellen)

• Antiproliferativ, antiinflammatorisch, immunmodulatorisch

• Zugelassen zur Therapie maligner Neoplasien, von Psoriasis und Rheumatoider Arthritis sowie EUG

• Antidot: Folinsaeure (5-Formyl-Derivat der Tetrahydrofolsaeure)

Haemodynamisch stabil Compliance mit dem notwendigen Follow-up Beta-HCG ≤5000 mIU/mL Keine fetale Herzaktivitaet Ektope Masse kleiner 3-4 cm

Absolut: Haemodynamisch instabil Zeichen einer drohenden oder bestehenden

Ruptur (z.B. starke oder fortwaehrende Bauchschmerzen oder >300 mL freie peritoneale Fluessigkeit)

Klinisch signifikante Abnormalitaeten der haematologischen, Nieren- und hepatischen Laborwerte

Immundefizienz, aktive Lungenerkrankung, Magenulcus

Hypersensitivitaet auf MTX Coexistierende vitale intrauterine

Schwangerschaft Stillen Nicht willens oder unfaehig mit dem

posttherapeutischen Monitoring compliant zu sein

Kein Zugang zu medizinischer Versorgung in einem vernuenftigen Zeitfenster

Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006; 86, S 96

Medical management of ectopic pregnancy. ACOG practice bulletin # 94, American College of Obstetricians & Gynecologists, 2008

Relativ: Beta-HCG > 5000 mIU/mL

(Menon S et al., 2007)

Fetale Herzaktion (Barnhart KT et al., 2003)

Grosse ektope Masse (Lipscomb GH et al., 1999; Shalev E et al.,1995; Nazac A et al., 2003)

Peritoneale Fluessigkeit Andere: Nachweis eines Dottersacks,

isthmische Lokalisation der ektopen Masse, hohe Folsaeurelevel vor Therapiebeginn, beta-HCG Anstieg/Fall vor bzw. nach Therapiebeginn

35% der Patientinnen mit EUG koennen potentiell mit MTX therapiert werden. (Van Den et al., 2005)

Bei diesen Patientinnen ist die systemische Therapie mit MTX (multi-dose) genauso effektiv wie die laparoskopische Salpingotomie (82-95% vs. 80-92%) und fuehrt auch zu aehnlichen Erfolgsraten bzgl. zukuenftiger Durchgaengigkeit und intrauteriner Schwangerschaftsrate. (Hajenus PJ et al., 2007)

Nebenwirkungen treten haeufiger unter systemischer MTX-Therapie als bei LSK auf. (60% vs. 12%)

hCG faellt nach OP schneller ab als nach MTX-Gabe, d.h. follow-up ist kuerzer. (Daten aus nur einer randomisierten Studie)

hCG BG, kleines BB, Nieren- und Leberwerte

abnehmen Transvaginales Sono Ggf. Rhesogam

Vergleich der Protokolle fuer Vergleich der Protokolle fuer single dose vs. multidose single dose vs. multidose Therapie mit unserem Therapie mit unserem Vorgehen:Vorgehen:

Gewicht der Patientin: 65 kg, Groesse: 168 cm

Wir gaben 50 mg MTX i.v. absolut an d1 und d3

50 mg/qm KOF d1 = 50 mg x 1,74 = 87 mg d1 i.m.

15-20% der Frauen brauchen eine zweite Dosis MTX (Barnhart KT et al., 2003; Lipscomb GH et al., 1998)

hCG-Werte an d1 und d7, ggf. auch d4 (Medical treatment of ectopic pregnancy, Fertil Steril 2006,; Medical management of ectopic pregnancy, ACOG Practice

Bulletin #94, 2008, Kirk E et al., 2007), jedoch ist d4 kein guter Praediktionswert fuer den Therapieerfolg (Gabbur N et al., 2006)

Ggf. Wiederholung der MTX-Gabe an d7 falls hCG-Abfall < 25% seit d1 oder <15% seit d4

Dann hCG-Kontrolle d14, d21 etc. bis zur Nachweisgrenze

Normalerweise sinkt der hCG-Wert auf <15mIU/mL bis 35 Tage nach der Injektion an d1(Saraj AJ., 1998; Lipscomb GH et al., 1998)

Falls 3 Dosen gegeben und Abfall von d21 auf d 28 <15%, dann LSK

65 mg MTX (1 mg/kg KG) i.m. oder i.v. an d1, d3, d5 und d7

6,5 mg Leukovorin (0,1 mg/kg KG) p.o. an d2, d4, d6 und d8

hCG-Messung an d1, d3, d5 und d7 Wenn hCG-Werte seit der letzten

Messung >15% abgefallen sind, dann Start der Ueberwachungsphase mit woechentlichen hCG-Messungen bis Abfall zur Nachweisgrenze

Falls 5 Dosen gegeben und Abfall von d14 auf d21 <15 %, dann LSK

In einer systematischen Review 2er randomisierter Studien (108 + 159 Pt) zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Erfolgsraten des single dose (89-91%) vs. multidose Regimes (86-93%). Zur Komplikationsrate gab es keine konsistenten Daten. (Hajenus PJ 2000)

Eine systematische Review von 26 Beobachtungsstudien (>1300 Frauen) (Barnhart KT et al., 2003) zeigte die Ueberlegenheit des multidose Regimes gegenueber dem single dose Regime (93% vs. 88% Erfolgsrate)

Die Nebenwirkungen waren beim single dose Regime signifikant geringer als beim multidose Regime (31% vs 41%)

Es wurde ein Hybrid der beiden Protokolle vorgeschlagen: 50 mg/qm i.m. d0 und d4. Ein Report zeigte 87 % Erfolgsrate, seltene Komplikationen und NW und hohe Patientenzufriedenheit. Prospektive Studie, 101 Patienten. (Barnhart K et al., 2007)

Im ACOG Practice Bulletin werden beide Regimes aufgefuehrt/ In den Current Clinical strategies wird das Single-Dose Regime empfohlen.

Eine systematische Review randomisierter Studien. In die Analyse gingen 262 Patienten ein. (Hajenus PJ et al., 2000)

Vergleich single dose MTX (50mg/qm KOF) in Kombination mit oralem Mifepriston (600mg) vs MTX allein verglich

nahezu signifikanten Vorteil der Kombinationstherapie (81% vs 74%)

Kein Vorteil von Routine-Ultraschall als follow-up. (Gamzu R et al., 2002)

Nach Therapie kann die extrauterine Masse noch an Groesse zunehmen und ueber Wochen bestehen bleiben

Nebenwirkungen von MTX bei 30% der Patientinnen im single dose Protokoll und 40% im multidose Protokoll (Barnhart KT et al., 2003): Stomatitis, Konjunktivitis, Gastritis, Enteritis, Dermatitis, Pneumonitis, Alopezie, erhoehte Leberenzyme, Knochenmarkssuppression

Unterbauchschmerzen nach Therapie: Dauer normalerweise nur 1-2 Tage, aufgrund von Tubarabort oder Spannung der Tube bzw. Haematombildung. NSAID-Gabe sollte nicht erfolgen, wegen signifikanter Interaktion mit MTX.

Bei 8-31% der Frauen mit V.a. EUG zeigt die initiale Sonographie weder eine intrauterine noch eine in den Tuben lokalisierte Graviditaet. (Kirk E et al., 2007, Condous G et al., 2005, Banerjee S et al., 1999)

10 % der EUGs sind ausserhalb der Tube, z.B. abdominal, im Ovar, in der Zervix oder im Bereich einer Sectionarbe lokalisiert. (Bouyer J et al., 2002)

Abdominelle Graviditaeten machen 1,4% der EUGs aus. Aufgrund der kleinen Fallzall gibt es keine zuverlaessige Datenlage zum

Procedere, es existieren nur Case Reports und Beobachtungsstudien.

Im Gegensatz zur Therapie der tubaren EUG hat die primaere Methotrexat-Therapie bei der Behandlung abdomineller Schwangerschaften weniger Erfolg. (Zinger M et al., 2001) Dies koennte am fortgeschrittenen Schwangerschaftsalter bei Diagnose liegen. (Oder daran, dass es sich nur um einen Case Report handelt)

Abdominelle Schwangerschaften muessen bei Diagnose abgebrochen werden, auch bei fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter. Das Potential ein lebendes Kind auszutragen ist gering und die Risiken muetterlicher Komplikationen sind gross. Das optimale Management der Plazenta haengt davon ab, ob diese ohne Risiko einer unkontrollierten Blutung entfernt werden kann. Die Plazenta kann sonst in situ belassen werden unter engmaschiger Beobachtung waehrend der folgenden Reabsorption.

Danke fuer die Aufmerksamkeit!

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