PERKUTAN ABSORPSİYONA PERKUTAN ABSORPSİYONA

SICAKLIĞIN ETKİSİ VE MODESICAKLIĞIN ETKİSİ VE MODEL L

ÜÇÜÇ PENETRANIN DERİDE PENETRANIN DERİDE

TUTULUMUTUTULUMU

  

Bürde Süheyla SUNARBürde Süheyla SUNAR

Bahar 2014Bahar 2014

STRATUM CORNEUM

• Stratum corneum (SC), derinin ana bariyer tabakası olarak kabul edilir.

• Deri yoluyla uygulanan ilaçlar için de geçişi önleyici bir tabaka oluşturmaktadır.

STRATUM CORNEUM'DAN GEÇİŞ ÖZELLİKLERİ

• SC tabakasından madde geçişi pasif difüzyon mekanizması ile gerçekleşmektedir.

• Topikal ve transdermal ilaçlar için bu geçişin artırılmasında çeşitli kimyasal ve fiziksel metodlar kullanılmaktadır.

• Kimyasal: penetrasyon artırıcı maddelerin kullanımı, süpersature sistemlerin kullanımı

• Fiziksel: ultrasound, iyonoforezis, mikro iğneler vs.

SICAKLIK

• Sıcaklığın perkutan absorbsiyonu artırmak için kullanımı literaturde yer almasına rağmen çok fazla kullanılmamıştır.

• Sıcaklığın penetran maddelere, deri hücre bileşimine (keratin, seramid vs) ve deri fonksiyonlarına etkisi mutlaka tanımlanmalıdır.

• Derinin sıcaklığının artırılarak SC'nin bariyer özelliklerinin üstesinden gelinebilir ama mutlaka sistemik bir inceleme de yapılmalıdır.

• Yapılan bu in vitro çalışmanın amacı, sature penetran süspansiyonlarının transdermal absorpsiyon ve dermal tutulumlarına sıcaklığın etkisini incelemektir.

• Bu çalışmada model penetran olarak metil paraben (MP), bütil paraben (BP) ve kafein (CF) seçilmiştir.

• Bu penetranların benzer molekül ağırlıkları ve farklı oktanol-su partisyon katsayıları tabloda gösterilmiştir.

• Sıcaklığın deri üzerinde bir hasara sebep olmaması için sıcaklık 23-45 oC aralığında tutulmuştur.

ANALİTİK YÖNTEM HPLC/LC, UV DEDEKTÖR

EPİDERMAL TABAKA, SELULOZ TABAKAİNSAN DERİSİ (KADIN,38 YAŞINDA VE

SİGARA İÇMİYOR)

FRANZ HÜCRE DENEYİ SPECTRA POR® (2±0.2 cm2)

VERİ DEĞERLENDİRMESİ

Reseptor sıvıya yapay membrandaki

penetranın geçişi

Reseptor sıvıya yapay membrandaki

penetranın geçişi

• SİNK KOŞUL SİNK KOŞUL → Membrana permeabl olacak madde konsantrasyonu en az %20 olmalıdır.

• KABULLER:KABULLER:

i. Sadece 1 molekülün difüze olduğu kabuledilir.

ii. Em membran dışına difüze olabilmektedir.

iii.Em, reseptör bölgesine ulaştığında hızlıca uzaklaşmaktadır.

DENEYİN YAPILIŞI

• Reseptör sıvı : PBS ( Phospate Buffered Saline)

• Selüloz membran çalışmları 4, epidermis tabakası ile yapılan permeasyon çalışmaları 3 paralel üzerinde çalışılmıştır.

• Örnekler 30., 60., 90., 120.,180., 240. dakikalarda alınmıştır.

SONUÇLARSONUÇLAR

1) STABİLİTE, ÇÖZÜNÜRLÜK VE BAĞLANMA

8 ve 45 OC’de yapılan stabilite çalışmalarında stabilite problemi ile karşılaşılmamıştır.

3 penetran için de filtre kağıdına bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir.

2) SELÜLOZ MEMBRANDAN IN VITRO SALIM

• Salım oranları: CF > MP > BP

• Salım oranları ortalama her 7-8 OC’de MP,BP ve CF için 1.53±0.07, 1.55±0.17, 1.66±0.28 oranlarında artmıştır.

• Higuchi modeline göre, salım hızı ve donor konsantrasyonu arasında, penetran difüzitesinden bağımsız olarak doğru bir orantı vardır.

• Penetran geçişindeki artış, sıcaklık artışıyla moleküler hareketliliğin artması nedeniyle gözlenmiştir.

3) IN VITRO PERKUTAN ABSORBSİYON

• Sıcaklığın artmasıyla 3 penetranda da transdermal penetrasyonun arttığı görülmüştür.

• Her 7-8 OC’de 3 penetran için de akıda iki kat artış gözlenmiştir.

Kp ve log P arasında güçlü bir korelasyon söz konusudur.

MP,BP ve CF için 37 OC’de gözlenen Kp değerleri teorik değerlerden farklı çıkmıştır.

4) PENETRANLARIN EPİDERMAL TUTULMALARI VE DİFÜZİTELERİ

• Epidermiste penetran tutulumunun sıcaklık etkisiyle arttığı görülmüştür.

• Genel olarak sıcaklığa bağlı olarak ER

(Epidermal Retention) değerleri oldukça farklıdır.

• ED: MP > BP ≥ CF

Log P ve Epidermal tutulma orantılıdır.

•Beklenen: BP > MP > CF

•Sonuç: BP > CF >MP

5) PENETRANLARIN AKTİVASYON ENERJİLERİ

• Aktivasyon enerjisi, molekülün difüzyonu ve yolağı hakkında bilgi verir.

• Derinin lipofilik yapısından dolayı polar bileşikler normalde hücreler arası yolaktan difüze olurlar.

• Sağlam epidermiste daha yüksek enerji bariyeri beklenir ve bu nedenle nonpolar madddelere oranla daha yüksek aktivasyon enerjisine sahiplerdir.

En polar CF olmasına ragmen en düşük EaEn polar CF olmasına ragmen en düşük Ea

!!!!!!

• SC lipitlerinin akışkanlığının artması ile hücreler arası alan artabilir ve bu da epidermal penetresyonu artırabilir.

• Düşük sıcaklıklarda lipitler daha sabit ve yakın bir yerleşirm gösterirler bu da penetran moleküllerinin SC’den geçişini engeller.

• Sıcaklığın artması perkutan absorbsiyonu artırmasına rağmen, sürekli olarak yüksek sıcak uygulamaları (≥45 oC) hasta uyuncu açısından problemli olabilir.

• Bu konu ile ilgili araştırmalar fizyolojik olarak kabul edilebilir sınırlar içinde yapılmalıdır.

• Formülasyonda yer alan eksipiyanların ve em’lerin uygulanan sıcaklıkla beraber toksisitelerinde bir değişiklik olup olmadığı saptanmalıdır.

TEŞEKKÜRLER TEŞEKKÜRLER