Vasopresores e inotropicos. Farmacogenética

INOTROPICOS Y VASOPRESORES

UNA VISION DESDE LA FARMACOGENETICA

Jonathan Orlando Palacios RojasResidente de medicina critica y cuidado

intensivo.Departamento de Farmacología Clínica y

Terapéutica

CONTENIDO• Introducción• Generalidades de inotrópicos y vasopresores• Definición y generalidades de farmacogenetica• Aplicación de la farmacogenética al manejo

farmacológico del paciente en choque• Conclusiones

Algunos datos…

• Choque: 1/3 de ingresos a la UCI• Múltiples etiologías• Choque dependiente de vasopresor tiene

mortalidad a los 30 días independiente de la causa de 35% - 50%.

Jacob, Jentezer. Pharmacotherapy update on the use of vasopressors and inotropes inte intesve care unit. Journal f international pharmacology. 2014.

DEFINICIONES• CHOQUE:

– Falla del sistema cardiovascular para proveer adecuada perfusión tisular y entrega de oxigeno para mantener el metabolismo celular.


CHOQUE:DEPENDENCIA APORTE Y

CONSUMO

PENSANDO EN EL DO2

HIPOPERFUSION TISULAR

BAJO GASTO CARDIACO BAJA RVP

VOLUMEN SISTOLICO

FRECUENCIA CARDIACA

PRECARGA POSCARGA CONTRACTIBILIDADFRIO Y CALIENTE

CHOQUE CARDIOGENICO

CHOQUE HIPOVOLEMICO

CHOQUE OBSTRUCTIVO CHOQUE DISTRIBUTIVO

VISION HEMODINAMICA DEL CHOQUE


HIPOPERFUSION TISULAR

BAJO GASTO CARDIACO BAJA RVP

VOLUMEN SISTOLICO

FRECUENCIA CARDIACA

PRECARGA POSCARGA CONTRACTIBILIDADFRIO Y CALIENTE

B1 y B2

INODILATADORES Y VASODILATADORES

R. ALFA 1R. VASOPRESINA 1a

VISION HEMODINAMICA DEL CHOQUE



GENERALIDADES DE INTRÓPICOS Y VASOPRESORES

Overgaard, Christopher B . Inotropes and Vasopressors. Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease. Circulation. 2008;118:1047-1056.

Sintéticos.


Boron , Walter. Medical physiology. Updated second edition.Elsevier.2012.



MLCK: kinasa de la cadena liviana de miosina

Fosforila: activa



B3: Tejido adiposo

Para tener en cuenta.• Dopamina

– Único con R dopa 1 y 2, predominio en riñón e intestino. – Dosis dependencia controversial

• Dobutamina es dependiente de dosis– Dosis > 15 mcg kg min mas efecto alfa– Dosis < 5 mck kg min mayor efecto b2 vasodilatador– Aumenta consumo miocardico.

• Noradrenalina– Predomina efecto alfa con mínimo efecto cronotrópico– Aumenta flujo sanguíneo coronario por > TAD y mediadores

vasodilatadores– Infusión tiempo prolongado, cardiotoxico


Para tener en cuenta.• Epinefrina

– Bajas dosis predominio efecto beta– Altas dosis predominio efecto alfa– Aumento flujo coronario– Aumento presión venosa y arterial pulmonar– Altas dosis y prolongadas cardiotoxico

• Isoproterenol– Agonista B no selectivo– No efecto alfa– No impacto en GC por balance B1 yB2

• Fenilefrina– Agonista alfa adrenrgico |



INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA

Para tener en cuenta• Inhibidores de la fosfodiesterasa:

– Aumentan inotropismo– Aumenta lusitropismo– Vasodilatadores– Reduce precarga y poscarga

Inhibidores de la fosfodiesterasa.

LEVOSIMENDAN

Levosimendan• Para tener en cuenta

– Aumento inotropismo – Aumento lusitropismo– Vasodilatador

Vasopresina• Receptores V1 (MLV) y V2 (renales)• Proteína Gq

Efectos hemodinámicos

Dosis y titulación

ENFOQUE GENERAL DEL CHOQUE.

Farmacogenética de inotropicos

INTRODUCCIÓN• Antes secuenciación DNA

– Diferente efecto de medicamentos entre individuos

– Subterapeutico – tóxico– «idiosincrasia»

Banda, Samuel y col. Farmacogenética y farmacogenómica: hacia una medicina personalizada. 2010.

INTRODUCCIÓNVogel (1959)• FARMACOGENETICA

«Influencia de las variaciones del ADN en la respuesta a fármacos»

Isaza, Carlos y col. La farmacogenómica en medicinaColomb Med. 2009; 40: 327-46.

Enfermedad y su respuesta a fármacos.

INTRODUCCIÓN• FARMACOGENÓMICA

«la investigación de las variaciones del ADN y del ARN relacionadas con respuesta a fármacos


Bases moleculares y genéticas, enfermedad para desarrollar tratamientos


Banda, Samuel y col. Farmacogenética y farmacogenómica: hacia una medicina personalizada. 2010.

Definiciones• Polimorfismo: Variación en la secuencia de

DNA que se encuentra en más de 1 % de la población– SNP: (Single nucleotide polymorphisms)– DIP: (Deletion- insertion polymorphisms) – STR: «Short tandem repets»


90% variación genoma humano.

INTRODUCCIÓN• 4000 Diferentes variaciones • PMF: SNP > 1%• Sinónima ( el mismo aminoácido)• No sinónima ( cambio aminoácido)• Variaciones:

– Comunes: >5%– Baja frecuencia 0-5 -5%– Rara <0.5%– Muy rara < 0-05%

Receptores alfa 1• Agonismo alfa 1 en miocardio

– Aumenta inotropia– Aumenta hipertrofia – Estudios en ratones

– Alfa 1 regula contracción de MLV

– Proteina Gq

Polimorfismos alfa1A adrenoreceptor

15 variaciones conocidas a la fecha R alfa 1a

4 variaciones conocidas a la fecha R alfa 1b

Polimorfismo alfa 1 b receptor.

Alfa 1 D 14 variaciones

Polimorfismo alfa 1 D

Ejemplos.• Arg347 población China

– Disminución de efectos de antihipertensivos de canales de calcio e irbesartán

• Arg347cis• No alteración en vasoconstricción asociada a fenilefrina

en personas sanas

« no diferencia funcional en genotipos adrenoreceptores alfa 1»

Receptor Alfa 2A

0% caucasicos2-4% Americanos y africanos 40% mas afinidad a ligandos.

IMPORTANCIA• Asn266Lis

– Mayor hipertensión esencial**

Otros:– Diabetes mellitus– Esquizofrenia

Receptor beta 1

15% población

27% Caucasicos y Asiáticos42% Africanos Americanos

Ejemplos.– Dobutamina

• Homocigóticos Arg389• Voluntarios sanos• Mayor contractibilidad, frecuencia cardiaca y actividad

de renina plasmática que Gly389

– B- bloqueadores.

•

Receptor B2• IMPORTANCIA

– Asma– Actividad uterina pretermino– HTA ?

INTRODUCCIÓN• Eficacia de agonistas y antagonistas de

receptores beta tiene alta variabilidad entre pacientes

• Diferencia puede explicarse por polimorfismos de receptores beta

SNPSingleNucleotidePolymorphisms

Arg389• In vitro• Receptor B1• Aumento de actividad agonista receptor B1 sin

mediación de GTP• Alta actividad adenilciclasa basal y con

isoproterenol

Arg16Gly,Gln27Glu y Thr164Ile

• Receptor Beta 2• Cambio treónina por isoleucina en posición

164• Reducción 4 veces afinidad noradrenalina y

adrenalina• Reduce actividad basal y estimulada de

receptor

IMPLICACIONES • Arg16Gly and Gln27Glu: HTA• Polimorfismo B1 y B2: Falla cardiaca• Polimorfismos y respuesta a medicamentos.

Introducción• Definir asociación entre genotipos ADRA1B y

sensibilidad a la vasoconstricción

• Respuesta venosa local a la fenilefrina

• Incremento presión arterial durante test presor con frio

Métodos • 105 pacientes sanos• Caucásicos y africanos americanos• 18 – 45 años• Ajusto dieta, no medicamentos, no cafeína• Vasoconstricción venosa dorso de la mano• Test presor con frio • Determinar concentración catecolaminas en plasma• Genotipificación

¿ COMO ELEGIR MI VASOPRESOR O INÓTROPICO ?

CHOQUE SEPTICOHIPOVOLEMIA FUNCIONAL

MULTIFACTORIAL

ADECUADA REANIMACIÓN VOLUMÉTRICA (30 CC/KG) TAM > 65 MMHG

SIEvalúe metas sepsis(perfusion)

NONoradrenalina max 0.4 mg/kg/min

Evalúe inicio de vasopresina 0.04 u/min

Evalúe inicio de adrenalinaNO

Sospecha de disfunción miocárdica por sepsis

Evalúe inicio de dobutamina

Dopamina * Fenilefrena**

Kanter, Joe .Pressors and Inotropes. Emerg Med Clin N Am 32 (2014) 823–834

CHOQUE CARDIOGENICO

POST IAMREVASCULARIZACIÓN

MIOCARDICA

INOTROPICOSTenga en cuenta:Aumento consumo miocardicoAumento riesgo de arritmiasAumento infarto

TAM <70 MMHG

TAM 70 -90 MMHG

Noradrenalina Dopamina* y/o dobutamina Noradrenalina y dobutamina

Dispositivos de asistencia ventricular

Terapia puente


FALLA CARDIACA DESCOMPENSADA

AGUDA

CLASIFICACIÓN SEGÚN CUADRANTES DE

STEVENSON

Bloqueo neurohormonal*DiureticosVasodilatadores

NECESITA INOTROPICOS ?

NO

SI

Antecedente de betabloqueador

o ICC

NO

SI

Dobutamina

MilrinoneLevosimendan


¿Cuando elegir uno o el otro ?• Inotrópicos e indodilatadores.

DOBUTAMINA MILRINONE

Vida media 2 min Vida media 2-3 horas

Altas dosis en pacientes con betabloqueadores

No relación con antecedente de betabloqueadores

No se ajusta a función renal Si se ajusta a función renal

Menor vasodilatación arterial pulmonar y venosa

Mayor vasodilatación arterial pulmonar y venosa

Mayor estimulación contractibilidad miocardica

Mayor reducción presiones de llenado

Mas arritmias, HTA e isquemia miocardica

Mas hipotensión


POST RCP

TAM 70 -90 MMHG

OTROSCUIDADOS POSTPARO

SI

NO

Noradrenalina(menor riesgo de arritmias )Dopamina*


CHOQUE NEUROGENICO

TAM 85 MMHG FASE AGUDA

NO

CERVICAL TORACICA

Noradrenalina o dopamina.

Fenilefrina Marcapasos


CHOQUE ANAFILÁCTICO EPINEFRINA

¿ como ?

0.01 mg/kg 1:1000 solution0.5 mg in adults0.3 mg in childrenIntramuscularMusloCada 5 – 15 min

¿ luego ?

Epinefrina 1:10000

IV0.5 to 5 mg/min y

titular

No respuesta (b- bloqueador) o efectos adversos

GLUCAGÓN


RECUERDE…• Inotrópicos aumentan mortalidad y eventos

adversos hospitalarios, utilícelos con mesura.• Siempre individualice cada paciente.• ¿ Existen diferencias genéticas que hacen

diferente la respuesta de cada paciente ?

CONCLUSIONES• Las variaciones farmacogeneticas en la

expresión de receptores adrenérgicos puede ser una explicación para la diferencia en respuesta a fármacos en diferentes individuos

• Se necesitan mas estudios para sustentar esta hipótesis, especialmente en el uso de medicamentos inotrópicos y vasopresores.

GRACIAS

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Vasopresores e inotropicos. Farmacogenética