Химиопрофилактика туберкулеза у ВИЧ-позитивных

пациентов

Загдын З.М.

Санкт-Петербургский институт фтизиопульмонологии

Санкт-Петербург

18 октября 2012

Актуальность проблемы:

В мире в 2010 году из 8.8 млн. случаев туберкулеза 1.1 млн. был выявлен у больных ВИЧ-инфекцией;

Из них 350 000 человек умерли;

В РФ число случаев сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции в 2011 году составило 29277 человек (ф. 61);

• Из них умерли 6283 пациента (ф. 61);

• ВИЧ-позитивные лица заболевают туберкулезом в 30 раз чаще, чем ВИЧ-позитивные.

Профилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Неспецифическая профилактика туберкулеза у ВИЧ-серопозитивных лиц:

Раннее начало АРВТ;

Профилактический прием ко-тримоксазола;

Ранний скрининг туберкулеза;

Работа в очагах инфекции;

Формирование здорового образа жизни;

Специфическая профилактика туберкулеза:

Вакцинация и ревакцинация БЦЖ и БЦЖ-М;

Применение противотуберкулезных препаратов с профилактической целью.

Рекомендации ВОЗ

(2011)

Всем ЛЖВ, независимо от степени иммуносупрессии, включая беременных, получающих АРВТ, завершивших курс лечения туберкулеза;

Минимум 6-месячный курс Изониазида (INН) после исключения активного туберкулеза;

Доза 300 мг/день взрослым и подросткам, 10 мг/кг ежедневно;

Проведение РГ органов грудной клетки и ТКП перед назначением INН не обязательно;

36-месячный курс INН в условиях высокого распространения ТБ, в качестве замены пожизненного приема препарата;

Профилактический прием INН не увеличивает риск развития устойчивого к INН туберкулеза;

Защитное действие INН со временем снижается, но может длиться до 5 лет;

Противопоказано назначение больным активным гепатитом.

Вопросы:

Почему выбран INH ?

Какова его эффективность?

Почему такая длительность?

Каковы побочные реакции и факторы риска?

Риск развития ЛУ к INH;

Эффективность сочетания АРВТ и INH;

Проблемы приверженности.

Доказательства эффективности химиопрофилактики INH:

Мета-анализ 12 рандомизированных, контролируемых (плацебо, другие ПТП) клинических исследований с числом более 8 000 участников*;

Профилактическая химиотерапия снижает общий риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на 33% (RR 0,67; 95% CI 0.51 - 0.87);

У лиц с положительной кожной туберкулиновой пробой - на 64%

(RR 036; 95% CI 0.22 - 0.61);;

У лиц с отрицательным кожным туберкулиновым тестом и с неизвестными результатом - на 14% (RR 0,86; 95% CI 0.59, 1.26);

Не влияет на общую смертность больных ВИЧ-инфекцией.

* Acolo C et all. 2010

QuickTime™ and a decompressor

are needed to see this picture.

Эффективность химиопрофилактики туберкулеза:

Published in: Gavin J. Churchyard; Fabio Scano; Alison D. Grant; Richard E. Chaisson; J INFECT DIS 2007, 196, S52-S62.DOI: 10.1086/518662Copyright © 2007 the Infectious Diseases Society of America

Сравнение любого

ПТП с плацебо c профилак-

тической целью:

1. снижение развития

активного туберкулеза;

2. отсутствие влияния на

летальные исходы в целом

(RR<1 - в пользу ХП ТБ)

Эффективность химиопрофилактики INH

Основная

схема

Схема

сравнения

RR (95% CI) Уровень

доказательности

INH R+ Z 1,03 (0,75 - 1,4) Умеренное

INH INH+ R 0,97 (0,52 - 1,83) Уеренное

INH INH+R+Z 0,69 (0,23 - 1,57) Низкое

INH + R INH+R+Z 0,75 - (0,21 - 1,82) Умеренное

INH + рифапентин INH 1,05 (0,56 - 1,97) Умеренное

Применялись INH, рифампицин, пиразинамид и рифапентин и их комбинации

в 8 исследованиях;

Вывод: Комбинация ПТП ничем не лучше, чем применение одного INH.

Продолжительность курсов химиопрофилактики INH

(6 и 36 месяцев)

0.02 0.0150.04

0.035

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Active TB Death

Ca

se

s/1

00

pe

rs

on

-y

ea

rs

INH -36 INH - 6

Samandari TM et all. 2010, Martinson NB et all, 2009From J.Klausner. 2011, S.Francisco

Ботсвана (2004-2009)

Основная группа:

6 INH +30 мес. - 1006)

Контрольная группа:

6 INH+ 30 мес. плацебо- 989

20 (2,0%) ТБ - в основной гр.

34 (3,4%) ТБ - в контр. гр.

P=0,047

В других исследованиях:

Mwinga 1998,Quigly 1998, Whalen

1997, Whalen 1997-anergy

показана равная эффективность

INH-6 и INH-12 по отношению к

плацебо

Продолжительность эффекта химиопрофилактики INH

Published in: Daniel W. Fitzgerald; Michelle Marie Morse; Jean William Pape; Warren D. Johnson, Jr.; CLIN INFECT DIS 2000, 31, 1495-1497.DOI: 10.1086/317485Copyright © 2000 the Infectious Diseases Society of America

•Зависит от длительности

проводимого лечения;

•От режима

химиопрофилактики

Ретроспективное

исследование, Гаити. 2000

N=1005

Развитие ТБ после INH:

1.4%

P = 0,026

Побочные реакции при химиопрофилактике INH:

Побочные реакции на INH были выше, чем у плацебо-контролируемых: (в 5 исследованиях RR 1.66, 95% CI 1.09-2.51)*;

Но, при комбинации ПТП выше, чем при приеме одного INH*:

INH против R+Z (в 3 исследованиях RR 0.64, 95% CI 0.48-0.86);

INH против INH+R (в 3 исследованиях RR 0.75, 95% CI 0.46-1.24);

Среди 24221 участников* только у 132 (0,54%)

развились побочные эффекты:

- - 61 (0,25%) - кожная сыпь,

- - 50 (0,21%) - периферическая нейропатия;

- - 17 (0,07%) - гепатотоксическая реакция

- (2 летальных исхода. Этот симптом

- чаще встречался у страдающих

- алкоголизмом. Не было связи с приемом

- АРВТ, весом, возрастом и полом);

- - 4 (0,02%) - судороги.

*Alcolo et all. 2010, ** ***

QuickTime™ and a decompressor

are needed to see this picture.

Факторы риска при химиопрофилактике INH*:

ВИЧ-инфекция: частота гепатотоксичности INH среди ВИЧ-позитивных не отличалась от еѐ частоты среди ВИЧ-негативных пациентов;

Гепатит В: активный гепатит В может быть риском развития лекарственного гепатита;

Гепатит С: в двух исследованиях не было доказательств влияния гепатита С на гепатотоксичность INH;

Изначально высокие трасаминазы увеличивались более, чем в 5 раз от нормы на фоне приема INH;

Беременные в первые триместра и первые три месяца после родов могут иметь высокий риск развития лекарственного гепатита

*Saukkonen JJ et al. ATS Statement .Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):935-52

Влияние АРВТ и INH на заболеваемость туберкулезом

Golub et al. AIDS. 2007 Jul 11;21(11):1441-8

13

Заболеваемость туберкулезом значительно снижается при сочетании

АРВТ и INH (RH-отношение рисков: 0,24, р<0,001)

Приверженность к INH

Частота приверженности к INH колебалась в ЮАР, Замбии и Малави от

24% до 59%;

Плохая приверженность была связана с:

Отсутствием денег на транспорт, еду;

Побочным эффектом INH;

Боязнью раскрытия диагноза;

Предубеждением о неэфективности INH

• Приверженность была выше при краткосрочных курсах, чем при

длительных.

Риск развития лекарственной устойчивости к INH

Balcells et al. Emerg Infect Dis. 2006 May;12(5):744-51

В 13 исследованиях (N = 18095-

основная группа, принимавшая

INH и N=17985 - контрольная

группа) не было отличий в

резистентности к INH RR 1.45 (95% CI 0.85-2.47).

Риск развития лекарственной устойчивости к INH

Balcells et al. Emerg Infect Dis. 2006 May;12(5):744-51

Применение INH в целях профилактики туберкулеза в

разных странах:

41 страна включают химиопрофилактику туберкулеза INH у больных ВИЧ-инфкцией в свои национальные рекомендации;

Все страны рекомендуют как минимум 6-месячный курс INH,

Куба и Аргентина - годичный курс;

5 стран не рекомендуют INH для вторичной химиопрофилактики туберкулеза;

8 стран не рекомендуют химиопрофилактику INH в течение 2-3 лет после лечения туберкулеза*;

Только 85 000 (<3,0%) от всех ВИЧ-серопозитивных в мире в 2009 году получали INH с профилактической целью.

*S. Gupta et all. 2012

CDC (США)

Рекомендует для профилактики активного туберкулеза*:

INH+RPT 12 доз 1 раз в неделю, как DOT, вместо 9 INH;

Дозы комбинированного режима INH+RPT:

INH - 15 мг/кг (50-100 мг, max-900 мг)

RPT (рифапентин)

10-14 кг-300 мг)

14,1-25 кг - 450 мг;

25,1-32 кг - 600 мг,

32,1-49,9 кг - 750 кг;

>50 кг-900 мг max

Противопоказания: дети младше 2 лет, пациенты на АРВТ, беременные и

планирующие беременность, больные с предположительно устойчивым к

INH и RIF латентным туберкулезом

*MMWR. December 9, 2011

Преимущества:

Короткий курс;

Эффект = 9 INH

Недостатки:

Больше побочного эффекта

(4,9% vrs 3,7%, p<0.01)

Профилактика туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией

в разных странах

Белоруссия - 2005

INH 300 мг в день, детям - 10мг/кг от 3-12 месяцев;

При контакте с больным, выделяющим изониазид-устойчивые МБТ

Рифампицин или Рифабутин - 15 мг/кг или 600 мг в ежедневно;

В территориях с высокой распространенностью МЛУ-ТБ назначают

химиопрофилактику индивидуально:

Пиразинамид 25-30 мг/кг/день+ офлоксацин 400 мг или ципрофлоксацин

750+этамбутол 15-25 мг/кг/день.

• Узбекистан - 2007

INH 5 мг/кг, но не более 300 мг в день - 6 месяцев или;

Рифампицин - в соотвествии с возрастом и весом пациента - 4 месяца;

• Украина следует рекомендациям ВОЗ.

В России:

История вопроса:

Химиопрофилактика туберкулеза // Методическое письмо №10-87/14-1от 30.05.1962;

Инструкция “Химиопрофилактика туберкулеза” (утв. Минздравом СССР от 24.03.1988 № 06-14/11-14);

Прика Минздрава России от 21 марта 2003 г. N 109 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации”;

Методические рекомендации “Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний (туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) взрослых и подростков, больных ВИЧ-инфекцией"(утв. Минздравсоцразвития РФот 29.12.2006 N 7126-РХ);

Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией (Пособие для врачей. Москва 2006 и 2011 г. О.П Фролова, А.В. Кравченко, А.А.Мартынов, Ф.А. Батыров).

2011

(ф.61)

2010

(ф. 61)

2009 2008 2007

РФ 20483 14242 10451 6933 5768

Рекомендации Центра противотуберкулезной помощи

больным ВИЧ-инфекцией

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции показания к превентивному

лечению туберкулеза те же, что и у не инфицированных ВИЧ.

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции: INH 300 + Z 150 - 3 месяца, при

прогрессировании иммунодефицита прием прапаратов продолжается.

Наблюдение до 4 месяцев. (О.П. Фролова и др. 2006).

Число больных ВИЧ-инфекцией, получавших

химиопрофилактику INH в РФ (H. Getahun, 2010)

Монотерапия INH и различные комбинации (INH, R, Z и E) - 3 месяца и более;

Вывод: «Применение только одного противотуберкулезного препарата в течение трех месяцев не оказывает влияния на динамику кожной чувствительности к туберкулину»;

Рекомендации: Профилактику туберкулеза у ВИЧ-инфицированных целесообразно проводить в течение трех месяцев двумя противотуберкулезными препаратами, в зависимости от индивидуальной переносимости. Н.А. Турсунова. 2006.

Химиопрофилактика туберкулеза не проводилась и заболели

туберкулезом в пенитенциарных учреждениях - 7,3%, ХПТ проводилась, заболели туберкулезом - 2,3% (p<0,01);

Выводы:

Химиопрофилактику туберкулеза больным ВИЧ-инфекцией рекомендуется

назначать по индивидуальным схемам и в случаях повышенного риска егоразвития:

контакт с больным туберкулезом;

длительное течение ВИЧ-инфекции (7 и более лет);

поздние стадии ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5). Н.В. Белякова. 2011.

Алгоритм скрининга на туберкулез в Оренбургском ЦСПИД (Массь Я.Б., Оренбург - 2009)

1794

Всего больных ВИЧ

в «Д» группе

3338

Прошли скрининг на ТБ

за период

с 01.11.06 по 01.04.09

Выявлен ТБ Взято на ХП8 377

Завершили

190

Бросили

35

Продолжают получать

162

Развился ТБ 8 Повторно ХП4

“Об обеспечении скрининга на туберкулез и химиопрофилактики туберкулеза у

ВИЧ-инфицированных пациентов”. Оренбургская область.

Приказ № 666 от 15.05.2007

Показания к назначению химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных:

перенесенный ранее туберкулез;

длительное нахождение в очаге туберкулезной инфекции или пребывание в нем;

пребывание в СИЗО или ИТУ в течении последних 12 месяцев;

уровень СД 4 ниже 200 кл/мкл;

число лимфоцитов в клиническом анализе крови менее 1200 кл/мкл;

наличие одного из СПИД-индикаторных заболеваний/состояний … ;

размер папулы через 72 часа после постановки реакции Манту 5 и более мм;

гиперэргическая реакция на пробу Манту (папула 21 мм и более или папула любого

размера с везикуло-некротической реакцией и/или явлениями лимфонгаита после обязательного углубленного обследования и исключения активного туберкулеза.

Превентивное лечение туберкулеза проводится по схемам:

I. Изониазид из расчета 10 мг/кг массы тела в течение 6 мес.

II. Изониазид из расчета 10 мг/кг массы + пиразинамид 25 мг/кг (этамбутол 25 мг/кг)

в течение 3 мес.

… могут назначаться повторные курсы химиопрофилактики, но не ранее чем через

3 месяца после окончания предыдущего.

Химиопрофилактика туберкулеза может сочетаться с антиретровирусной терапией.

ЧИСЛО ЛЖВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОПРОФИЛАКТИКУ ИЗОНИАЗИДОМ,

г.ОРЕНБУРГ (Чернобровкина О.В. - 2007)

1,99%

2,63%

4,38%

0,44%

0,55%

0,88%

0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% 3,00% 3,50% 4,00% 4,50% 5,00%

2004

2005

2006

Oblast

Engels

ОХВАТ ХИМИОПРОФИЛАКТИКОЙ НА ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЖВ г.ЭНГЕЛЬСА И

САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ (Чернобровкина О.В. - 2007)

Режимы химиопрофилактики туберкулеза:

INH 300 мг взрослым и подросткам ежедневно;

Не менее 6 месяцев (до 12 месяцев и больше);

+ Пиридоксина гидрохлорид (вит. В6)

INH 300 мг+ Z 25-30 мг/кг или Е 25 мг/кг взрослым и подросткам ежедневно;

Не менее 3 месяцев;

Показания для проведения ХП туберкулеза:

Положительно реагирующие на туберкулиновые тесты (РМ2ТЕ, Диаскинтест):

(рр > 5 мм) независимо от стадии ВИЧ-инфекции;

Перенесшие туберкулез в прошлом независимо от сроков снятия с диспансерного наблюдения;

Находящиеся или находившиеся в контакте с источниками туберкулезной инфекции не менее 2 лет назад;

CD4 менее 350 кл/мкл;

Прибывшие из мест лишения свободы не менее 2 лет назад;

Наркопотребители, мигранты (внешние и внутренние), бездомные, коммерческие секс работники;

• Выбор режима химиопрофилактики зависит от:

Переносимости препарата;

Приверженности;

Длительность проведения химиопрофилактики туберкулеза зависит от степени выраженности иммуносупрессии. В случае глубокой иммуносупрессии рекомендуется прием ПТП до достижения уровня CD4 500 кл/мкл (???) + 1 месяц для закрепления эффекта;

Повторное проведение химиопрофилактики туберкулеза по показаниям, но не менее, чем через ??? месяцев; Планово - через ??? лет.

Не решенные проблемы:

Оптимальные продолжительность и частота проведения химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией взависимости от вирусологических. иммунологических, эпидемиологических, психосоциальных и других факторов;

Оптимальная комбинация ПТП для химиопрофилактики с учетом эпидемиологических особенностей территорий (распространенность МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ);

Началао химиопрофилактики в зависимости от начала АРВТ;

Эффективность химиопрофилактики у ВИЧ-позитивных лиц с сопутствующими заболевания (вирусные гепатиты);

Нужны системность и единообразие;

ДЕТИ???

Как часто и как долго проводить химиопрофилактику

туберкулеза больным ВИЧ-инфекцией?

I ст.

до 3 мес.

инкуб. пер.

II ст.

до 1 года

первичные

проявления

III ст.

5-6 лет

субклиническая

IV ст.

4-5 лет (без АРВТ)

вторичные

заболевания

V ст.

терминальная

СПАСИБО за ВНИМАНИЕ