Galderisi wss

Deficit cognitivi e schizofrenia: nuove evidenze per la diagnosi

Silvana Galderisi

Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli SUN

La dimensione cognitiva: un ruolo nella diagnosi di schizofrenia?

Adattato da Stahl SM. Psicofarmacologia essenziale. Capitolo 10. 2000.

Positivo

i sintomi positivi comprendono deliri

e allucinazioni

i sintomi negativi comprendono restrizioni

dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere,

motivazionee attenzione

i sintomi cognitivi comprendono deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione

I comportamenti ostilicomprendono etero-aggressività verbale o fisica

i sintomi affettivi comprendono depressione

e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità

negativa ostilità

affettivacognitiva

Disorganizzazione

Comprende disorganizzazione del linguaggio e del comportamentopositivo

Disfunzioni cognitive e criteri diagnostici

Le disfunzioni cognitive sempre più sono considerate un aspetto centrale del disturbo schizofrenico, tuttavia non fanno parte dei criteri diagnostici

Disfunzioni cognitive e descrizione della Schizofrenia del DSM-IV-TR

“I sintomi caratteristici della schizofrenia comprendono una serie di disfunzioni cognitive ed emotive: la percezione, il pensiero deduttivo, il linguaggio e la comunicazione, il monitoraggio del comportamento,… la fluenza… la volontà, l’iniziativa e l’attenzione”

?Che cosa si intende

Quanto sono frequenti

Sono un tratto o uno stato

Sono stabili o progressivi

Sono specifici o aspecifici

Hanno implicazioni ai fini dell’esito

Devono essere inclusi nei criteri diagnostici

Deficit cognitivi e diagnosi di schizofrenia









Attenzione

Memoria

Funzioni esecutive

Abilità cognitive generali (QI)

Schizofrenia e disfunzioni cognitive

Cognitività o Intelligenza

sociale









Test or construct MdSD n % pts below md

Global Verbal Memory 1.41 0.59 31 78Bilateral Motor Skill 1.30 0.38 5 77Performance IQ 1.26 1.00 17 77Continuous Performance 1.16 0.49 14 75Word Fluency 1.15 1.00 29 75Stroop Test 1.11 0.49 6 74WAIS-R IQ 1.10 0.72 35 74Token 0.98 0.49 7 71Tactile-Transfer 0.98 1.71 12 71Selective Verbal Memory 0.90 0.62 7 70Wisconsin Card Sort 0.88 0.41 43 69Verbal IQ 0.88 0.66 27 69Unilateral Motor Skill 0.86 0.39 6 69Trail Making-Part B 0.80 0.50 15 68Nonverbal Memory 0.74 1.98 14 67Trail Making-Part A 0.70 0.36 12 66Facial Recognition 0.61 0.36 8 64Digit Span 0.61 0.43 18 64Line Orientation 0.60 0.63 4 64Non-WAIS-R IQ 0.59 0.51 43 64Vocabulary 0.53 0.21 38 62Block Design 0.46 0.39 12 61

Md= mean effect size corrected for sample size; n = number of indipendend studies in the database for each mean effect size. % pts below md = percentage of patients below the median (estimates of the proportion of patients scoring below the median of the joint patient-control aggregate sample derived from Rosenthal and Rubin’s (1979, 1982).

Mean Neurocognitive Effect Sizes Ordered By Magnitude and Corrected for Sample Size

Deficit delle funzioni cognitive: solo in una percentuale dei pazienti o in

tutti?

La possibilità che i deficit cognitivi siano relativi al potenziale premorboso del singolo individuo spiegherebbe l’area di sovrapposizione tra la prestazione ai test fornita dai pazienti con schizofrenia e quella osservata nei soggetti sani di controllo

Keefe et al, 2005









La compromissione deve essere identificabile

• In epoca premorbosa

• All’esordio

• Nelle fasi di remissione dei sintomi

Deficit cognitivi: Tratto?

Deficit cognitivi: Tratto o stato?

•Assenza di correlazione tra disfunzioni cognitive e sintomi in adolescenti affetti da schizofrenia.

Banaschewski et al, Eur Child Adolesc Psychiatry 2000;9(1):11-20

•Correlazioni poco robuste tra disfunzioni cognitive e sintomi in adulti affetti da schizofreniaElvevag B, Goldberg TE.. Crit Rev Neurobiol 2000;14(1):1-21.

Le disfunzioni cognitive non rappresentano un epifenomeno dei sintomi (Nuechterlein et al, 1991; 1992; Finkelstein et al, 1997).

Assenza di correlazione tra disfunzioni cognitive e durata della psicosi non trattata (Hoff et al, 1999; Norman et al, 2001; Amminger et al, 2002)

Alcune disfunzioni possono precedere l’esordio dei sintomi e rappresentare un fattore di rischio (Erlenmeyer-Kimling and Cornblatt, 1987; Main et al, 1992; Cornblatt e Keilp, 1994; Finkelstein et al, 1997).


Poor premorbid cognitive functioning and schizophrenia

Poor performance in school Done et al., BMJ 1994

Poor performance in school Jones et al., Lancet 1994

Poor performance in school Van Oel et al., Am J Psy 2002

Poor performance in school Fuller et al., Am J Psy 2002

Poor performance in school Olin et al., Br J Psy 1998

Poor performance at military inducement David et al., Psy Medicine 1998

Poor performance at military inducement Davidson at al AJP 1998

National Collaborative Perinatal Project Kremen et al., AJP 1998

National Collaborative Perinatal Project Cannon et al., Schiz Bull 2000

National Collaborative Perinatal Project Niendam et al., AJP 2003

Small mean group differences but all studies were positive

Davidson, courtesy

Distribuzione del QI in epoca premorbosaDistribuzione del QI in epoca premorbosa

0

5

10

15

20

25

-2SD -1SD Mean +1SD +2SD

IQ distribution

Per

cen

t

Future SCZ cases Non cases

La presenza di tali disfunzioni in soggetti a rischio prima dello scompenso psicotico indica che esse rappresentano un fattore di vulnerabilità

Disfunzioni cognitive e vulnerabilità alla schizofrenia: un endofenotipo

Genetica?

Acquisita?

Interazioni tra suscettibilità genetica e fattori ambientali di rischio

L’azione dei geni sui circuiti neuronali può influenzare l’attenzione, la memoria, i processi ideativi e l’affettività

Un assetto genetico sfavorevole si può manifestare come un ritardo mentale lieve o ai limiti della normalità (disturbi dell’ideazione,

compromissione dell’attenzione) in assenza di fattori di rischio ambientali

In interazione con fattori di rischio ambientali (denutrizione della madre, trauma cranico, abuso di

sostanze, stress socioambientale) le disfunzioni cognitive possono manifestarsi come schizofrenia

Genes:Multiple

susceptibility genes each of small effect

Cells: Abnormalities in

enzymes DA signal/noise

Nicotine or cannabinoid receptors

Systems:Abnormal cortical

micro-circuits neural connections

& information processing

Abnormal Emotional regulationAttentionMemory

Perception

Adapted from D Weinberger

Dysbindin-1COMTNRG-1

AbnormalBehavior

Environmental factors

Low SES Substance Abuse Urbanicity Perinatal Complications Elderly father

Abnormal Thought,speech,

cognitive performance

A continuum of symptoms clusters of various severity

Psychiatric Diagnosis

Associazione significativa tra il genotipo e la prestazione ai test che valutano attenzione e funzioni esecutive

1.7

1.8

1.9

2.0

2.1

2.2

2.3

2.4

2.5

2.6

2.7

MM VM VV

*

M. Davidson, courtesy









-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Language Memory Attention Executive Motor Visuospa Premorbid

FE Patients

Disfunzioni neurocognitive in Pazienti al Primo Episodio di Schizofrenia confrontati con

controlli saniBilder et al, Bilder et al, AJPAJP, 2000. , 2000.


La maggior parte degli studi non ha riscontrato deterioramento...

Sweeney et al, 1991 Nopoulos et al, 1994 Censits et al, 1997 Rund, 1998 (15 studies, at least 1 y

follow-up)

Disfunzioni cognitive stabili o progressive?

...ma presentano alcune limitazioni metodologiche:

•Valutazioni ad intervalli non uniformi di gruppi misti di pazienti cronici e al primo episodio

•Baseline senza, follow up con farmaci

I pazienti cronici hanno una prestazione peggiore ai test della WAIS–R sensibili al deterioramento

0

2

4

6

8

10

12

Digit Span Arithmetic Digit Symbol

Control1st EpisodeChronic

Bilder et al, 1992

Valori dell’indice di deterioramento

1°Episodio=0.11 Possibile deterioramento

Cronici=0.24 Sicuro deterioramento

Deficit cognitivi e progressione della malattia

Nei bambini affetti da schizofrenia la riduzione del QI dopo l’esordio della malattia è il risultato dell’incapacità di acquisire nuove informazioni piuttosto che la perdita di abilità o conoscenze precedentemente acquisite.

Bedwell JS et al, Am J Psychiatry 1999;156(12):1996-7

Ritardo nell’apprendimento di nuove abilità piuttosto che deficit neuropsicologico statico

Nei bambini che svilupperanno il disturbo c’è un ritardo nell’acquisizione di quelle abilità più avanzate di ogni fase di sviluppo. Tale difficoltà sarebbe in relazione con un’insufficiente capacità di elaborazione dell’informazione, con conseguente sovraccarico di informazione e dunque compromissione cognitiva

Deficit cognitivi e progressione della malattia

Asarnow et al, Schizophr Bull 1994;20(4):647-69

IQ <85(30% of all future patients)

IQ <85(30% of all future patients)

Declining cognitive functioning 75%

IQ >85(70% of all future patients)

IQ >85(70% of all future patients)

Declining cognitive functioning 23%

Riduzione dei punteggi alla WAIS-R in pazienti schizofrenici con e senza sintomi negativi primari e

persistenti

•* Significant difference with respect to controls, *p.0006, **p.00005.

•§ Significant difference between DS and NDS, p.04

** §*

55

65

75

85

95

105

115

IQ

SD

SND

CS

DS

NDS

HC

Galderisi et al, Am J Psychiatry 2002; 158: 983-990









Is abnormal cognitive functioning impaired only in schizophrenia or in most

psychiatric disorders

Weiser et al, Acta Psychiat Scand, 2004; 110: 471

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Mental Retardation (n=223)

Schizophrenia (n=169)

Antisocial Personality Disorder (n=222)

Schizophreniform Disorder (n=30)

Schizotypal Personality Disorder (n=78)

Narcissistic Personality Disorder (n=3938)

Drug Abuse (n=29)

Dysthymia (n=244)

Anxiety Disorder (n=693)

Adjustment Disorder (n=417)

ES below

mean

E’ corretto concludere che c’è un pattern specifico?

L’apparente specificità del pattern potrebbe essere dovuta a differenze nei livelli di complessità e di difficoltà e ad altre proprietà psicometriche dei test neuropsicologici. E’ possibile che alcune abilità, o i test utilizzati per la valutazione di tali abilità, siano più sensibili ai test globali, non specifici

Deficit Nondeficit Controls

Executive Functions WAIS-R Digit frw+bkw 7.83.6** 8.43.2*

10.53.4Trail Making:

flexibility index (B-A) 86.153.0*** 77.757.5***34.418.4

Figure interference 15.013.0*** 11.69.3*** 5.74.6

WCST:categories 3.02.3*** 3.22.2*** 4.81.6perseverative errors 28.319.7* 26.419.7*18.011.4

Focused Attention CPT-AX errors 5.26.1** 3.45.0

1.52.3 WAIS-R Digit Symbol 4.01.8***§ 5.22.7***

8.62.7

Explicit Memory delayed recalls 8.33.2*** 8.33.1***12.12.2figure identifications 49.512.1*** 52.412.4***63.15.3

Neuropsychological findings before covarying for general abilities (Galderisi et al, 2002)

Neuropsychological findings after covarying for general abilities (Galderisi et al, 2002)

Deficit Nondeficit Controls

Executive Functions WAIS-R Digit frw+bkw 7.83.6 8.43.2

10.53.4Trail Making:

flexibility index (B-A) 86.153.0* 77.757.5*34.418.4

Figure interference 15.013.0 11.69.3* 5.74.6

WCST:categories 3.02.3 3.22.2* 4.81.6perseverative errors 28.319.7 26.419.718.011.4

Focused Attention CPT-AX errors 5.26.1 3.45.0

1.52.3 WAIS-R Digit Symbol 4.01.8** 5.22.7**

8.62.7

Explicit Memory delayed recalls 8.33.2** 8.33.1**12.12.2figure identifications 49.512.1* 52.412.4**63.15.3

Hill et al, Am J Psychiatry 2004; 161:996–1003

Neuropsychological Deficits in First Episode Schizophrenia and Affective

Disorder

0.50.5

00

-0.5-0.5

-1.0-1.0

-1.5-1.5

-2.0-2.0

-2.5-2.5ABSABS VBLVBL SPTSPT VBMVBM VIMVIM VSMVSM SPANSPAN CPTCPT SATSAT

Controls (n=27)

FE schizophr (n=27)

FE Aff. Dis. & psychotic symp. (n=16)

FE Aff. Dis., no psychotic symp. (n=11)

AlbusAlbus M, et al. Acta Psychiatr Scand. 1996;34:87-93M, et al. Acta Psychiatr Scand. 1996;34:87-93

Jeste et al, Am J Psychiatry, 1996, 153:490

Il profilo neurocognitivo dei pazienti affetti da schizofrenia è diverso da

quello dei pazienti con disturbi dell’umore?

Sono state più spesso riportate differenze quantitative tra i profili cognitivi dei pazienti con schizofrenia e quelli dei pazienti con disturbi dell’umore, tuttavia non vi è sufficiente evidenza che le differenze siano qualitative

Se le differenze sono esclusivamente quantitative, non è possibile escludere che semplicemente riflettano la diversa gravità della patologia









Disfunzioni Cognitive

Psicopatologia Disabilità Sociale

0 . 0

0 . 1

0 . 2

0 . 3

0 . 4

0 . 5

0 . 6

0 . 7

G reen et a l. 2000

E ffects S izes (C ohen ’s r):N eurocognitive D efic its and Functiona l O utcom e

V erba lM em ory

Im m ediateM em ory

E xecutiveFunctions

V ig ilance S um m aryS cores

N eurocognitiveD efic its

C om m unity Function ing

Ins tru m enta l &P rob lem S olving S kills

S kill A cqu is ition

Large -

M edium -

S m all -









Deficit Cognitivi e Criteri Diagnostici della Schizofrenia

I deficit cognitivi sono una caratteristica fondamentale della schizofrenia, relativamente stabile, indipendente dalla sintomatologia e con un certo grado di specificità rispetto ai disturbi dell’umore

Dovrebbero entrare a far parte dei criteri diagnostici del disturbo

Deficit Cognitivi e Criteri Diagnostici della Schizofrenia

Tuttavia:

Difficoltà nell’individuare misure relativamente semplici, affidabili, standardizzate e sufficientemente specifiche

Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia

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