Апоптоз як механізм регуляції імунної

відповіді

Апоптоз (Hippocrates of Cos – “осінній листопад”) – генетично запрограмована смерть клітини, при якій не відбувається руйнування цитоплазматичної мембрани і виходу вмісту у позаклітинне середовище.

Основні типи клітинної смерті:

Ознаки:міжнуклеосомальна фрагментація ДНК ендонуклеазою CAD на фрагменти, кратні

180-200 нуклеотидам

Характерна “драбинка” ДНК при апоптозі (метод електрофорезу в гелі):

утворення апоптотичних тілець – везикул з цілісними органелами і фрагментами ядерного хроматину

екстерналізація негативно зарядженого фосфатидилсерину клітинних мебран -> відсутність виділення медіаторів запалення

поглинання апоптотичних тілець сусідніми клітинами/макрофагами за допомогою фагоцитозу

Індукція апоптозу:1) Зовнішні причини: зникнення ростових факторів дія ФНП-а, FasL відсутність костимулюючого сигналу

від АПК (взаємодії CD28 Т-хелпера з CD80 or CD86 АПК)

ІЛ-1, 10 гамма-інтерферон кортикостероїди

Індукція апоптозу:1)Зовнішній шлях: починається з рецепторів смерті (ФНП-a,

Fas, родина TRAIL-рецепторів) цитоплазматична частина рецепторів повязана з доменами смерті (FADD/TRADD) активація сигнального комплексу DISC

(death-inducing signaling complex) запуск каспазного каскаду (caspase8 ->

caspase7) активація мітохондріальних

проапоптотичних факторів (Smac/DIABLO, цитохром с)

активація латентної ендонуклеази -> розрив ДНК в міжнуклеосомальних ділянках

2) Внутрішні причини:

вільнорадикальне ушкодження зміна в структурі білків (наприклад, під

дією вірусів, пріонів) -> стрес ендоплазматичного ретикулуму

активація онкогенів (myc, rel) гіперекспресія p53

2) Внутрішній шлях (мітохондріальний):

Bcl2 -> Bax -> утворення МАК (мітохондріального апоптоз-індукуючого

каналу) у мітохондріальній мембранівивільнення цитохрому с, яке регулюється білками групи Bcl-2

формування апоптосом за допомогою комплексу Apaf-1

caspase 9 -> 3 -> 7

Роль апоптозу в регуляції імунної відповіді:

негативна та позитивна селекція Т- та В-лімфоцитів

реалізація ефекторної функції цитотоксичних Т-лімфоцитів і НК-клітин – ін’єкція до клітин-мішеней гранзимів (протеаз), активація рецепторів смерті

функціонування “нейтрофільних позаклітинних пасток” (NET) – забезпечення цілісності ДНК

регуляція чисельності імунокомпетентних клітин:

- СD3 Т-лімфоцити потребують постійного контакту з комплексами HLA-пептид

аутоантигенів на поверхні клітин мікрооточення,

необхідна наявність ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-7, ІЛ-12високий рівень експресії bcl-2, низький – Fas

активація клітини підвищення Fas, зниження bcl-2

підвищена чутливість до апоптозу

вплив ІЛ-2 на чутливість до апоптозу Т-клітин – за теорією зворотнього зв’язку:

стартове підвищення чутливості

“пасивний” апоптоз – при зниженні рівня АГенної стимуляції і рівня ІЛ-2

“активний” апоптоз – надмірний рівень ІЛ-2 + потужна АГенна стимуляція

Дякую за увагу