Chirality and its biological role (Albanian language) -

Universiteti i Prishtinës Fakulteti i Mjekësisë

Dega Farmaci

Lenda: Stereokimia e barnave-Sinteza e komponenteve eutomerike Tema: Kiraliteti dhe roli I tij biologjik

Prof. Dr. Dashnor NEBIJA Studenti: Zeqir KRYEZIU Prishtinë, 2014

Printing: This poster is 48” wide by 36” high. It’s designed to be printed on a large-format printer.

Customizing the Content: The placeholders in this poster are formatted for you. Type in the placeholders to add text, or click an icon to add a table, chart, SmartArt graphic, picture or multimedia file.

To add or remove bullet points from text, click the Bullets button on the Home tab.

If you need more placeholders for titles, content or body text, make a copy of what you need and drag it into place. PowerPoint’s Smart Guides will help you align it with everything else.

Want to use your own pictures instead of ours? No problem! Just click a picture, press the Delete key, then click the icon to add your picture.

1. Hyrje

Stereokimia është disiplinë e kimisë e cila studion vendosjen dhe renditjen e

atomeve të molekulës në hapësirë. Kjo disiplinë e kimisë kishte fillet e saj nga

Louis Pastuer i cili duke vrojtuar kripërat e acidit tartarik vërejti se e rrotullojnë

planin e dritës së polarizuar, këtë aktivitet optik arritën t‟a sqarojnë Jacobus van‟t

Hoff dhe Joseff Le Bel me modelin e katër substituentëve të ndryshëm që lidhen

në atomin e karbonit që ka orbitalet me orientim tetrahedrik dhe se ajo renditje e

katër substituentëve të ndryshëm mund të bëhej në dy mënyra.

Forma e molekulës është rezultat i hibridizimit dhe gjeometrisë së lidhjeve të

atomeve në molekulë.

Një koncept fundamental i kimisë organike thotë se struktura e molekulës është

përgjegjëse për vetitë e saj.

Izomerët janë komponime me formulë të njejtë molekulare, por kanë strukurë të

ndryshme kimike. Izomerët ndahen në izomerë konstitucional dhe stereoizomer.






1. Izomerët Konstitucional mund të jenë: vargor, pozicional dhe funksionor

(tek këta izomer ndyshon renditja e atomeve – sekuenca e lidhjeve).

n- pentan izopentan

C5H12

neopentan

propanol-1 metoksietan

C3H8O

2-pentanamine 3-pentanamine

C5H14N






2. Streoizomerët kanë renditje të njejtë të atomeve - sekuencë të njejtë të lidhjeve,

por tek këta ndryshon vetëm vendosja e atomeve të molekulës në hapesirë.

Stereoizomeret mund të jenë:

a. Stereoizomer konformacional (për të bërë stereoizomerin identik duhet vetëm

rotullimin e lidhjes σ)

b. Stereoizomer konfiguracional (për të bërë stereoizomerin identik duhet të

shkëputen lidhjet kimike dhe të vendosen atomet në pozita përkatëse të

përputhshme me izomerin në fjalë). Stereoizomerët konfiguracional mund të jenë:

Gjeometrik (Cis;Trans ose E;Z) dhe Optik (Enantiomer dhe Diastereomer)

a) b)






Izomeria gjeometrike shfaqet nga pamundësia e rrotullimit të lirë të një pjese te

molekulës përreth lidhjes dyfishe C=C.

1. Izomerët Cis (Z)

2. Izomerët trans (E) C C

CH3

HH3C

H

C C

CH3

HH

H3C

trans-2-butene cis-2-butene

Te sistemet ciklike

H

CH3

Cl

H

CH3

H

Cl

H

1-chloro-2-methylcyclopentane

trans cis

Nonemklatura E-Z

në bazë të prioritetit






2. Llojet e projeksioneve

Projeksioni me pyka dhe vija Projeksioni i Fischer-it

Projeksioni i Newman-it Projeksioni e Haworth-it

Acidi Tartarik

α - Glukoza

β - Fruktoza

Butani






Projeksionet Sawhorse Projeksionet karrige dhe barke

H H

H

H

H

H

H H

H

H

H H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

1. Syn (ekliptik)

2. Gauche (shkallor)

3. Ekliptik

4. Anti (anti-peri-planar)

Cikloheksani






3. 1. Kiraliteti – qendra kirale

Kiraliteti është term që i referohet

molekulës e cila nuk mund përputhet

me imazhin e saj në pasqyrë.

Shembulli me të cilin mund ta

kuptojmë kiralitetin është rasti i duarve,

nga edhe ka rrjedhur fjala “kiral” nga

gjuha greke që do të thotë “dorë”

Në të shumtën e rasteve, kiraliteti rezulton nga orientimi në hapesirë i katër

substituentëve të ndryshëm rreth karbonit me hibridizim sp3 (tetrahedral) i cili quhet

qendër kirale ose qendër stereogjenike (me rekomandim te IUPAC ne vitin 1996).






3. 2. Molekula kirale dhe akirale

Kiraliteti i molekulës për herë të parë është raportuar në vitin 1815 nga Jean

Baptist Biot, i cili në vitin 1835 e zbuloi edhe rrotullimin e planit të dritës së

polarizuar, gjatë kalimit të saj nëpër tretësirën e sheqerit (aktiviteti optik).

Molekula kirale:

1. Mos përputhja me imazhin e saj pasqyror

2. Stereoqendra (nuk është e domosdoshme)

3. Nuk duhet të ketë ndonjë element të simetrisë (rrafshi, qendra dhe boshti).

O

O

CH3

CH3

HH

2,5-dimethyl-1,4-dioxane

Rrafsh simetrie

(Reflektim)

Qender simetrie

(Inversion) Bosht simetrie

(Rotacion)

. CH3

CH3F

F

Br

Br

(2S,3R)-2,3-dibromo-2,3-difluorobutane(1S,3S)-1,3-dibromo-1,3-dichloropropan-2-one

180o

Forma mezo

(2S,5R)






3.2. Shembuj

H

H3CH2C CH2CH2CH3

Cl

H

H3CH2C CH2CH3

Cl

kirale

*

akirale

H

CH3

akirale

O

O

CH3

H

H CH3

*

*

kirale

akirale (plan simetrie)

OH

CH3

HO * * *

kirale

CH3

HO OH* *

Akirale-mezokomponim (plan simetrie)






3.3. Molekulat kirale pa stereoqendër

Molekulat mund të jenë kirale edhe pa qendër kirale (kemi thënë se nuk është e

domosdoshme stereoqendra). Kiraliteti aksial dhe planar

Në kushte të caktuara termodinamike këto tregojnë aktivitet te molekules kirale-

pasiqë nuk rrotullohen spontanisht rreth lidhjeve dyfishe.

Por, në temperatura të larta, shtypje të medha, barriera energjetike e lëvizjes së lirë

rreth lidhjes dyfishe zvogëlohet dhe këto nuk tregojnë aktivitet të molekulës kirale.

Allene-diene

te kumuluara C C C

R2

R1 R3

R4

R1

R2 R4

R3

Spirane

sp2 sp2 sp






Atropizomerizmi u zbulua nga Richard Kuhn ne vitin 1933.

Atropizomerët(bifenilet, binaftilet etj.) janë stereoizomerë konformacional. Kanë

kiralitet aksial, ai vie nga pamundësia e rrotullimit rreth lidhjes σ, nga pengesa

sterike e subsituentëve në pozitat orto.

Biphenyle

6,6'-dinitrobiphenyl-2,2'-dicarboxylic acid Atropizomerët sipas Energjisë torzionale(rrotulluese) mund të ndahen në tri klasa:

1. ΔErot < ~20 kcal/mol - Kanë rrotullim të shpejtë rreth boshtit dhe në praktikë nuk janë

kirale, kanë strukturë të atropizomerëve por nuk mund të ndahen në enantiomerë.

2. ~20 kcal/mol ≤ ΔErot ≤ ~30 kcal/mol – Kanë rrotullim më të ngadalshëm (gjysmë-jeta

e rendit minutë-muaj)- janë kirale. Izolohen si përzierje stereoizomerësh.

3. ΔErot >> ~30 kcal/mol – Kanë rrotullim shumë të ngadalshëm (gjysmë-jeta e rendit të

viteve) – Mund të izolohen si izomerë optik.






Kiraliteti Planar

trans-Cyclooctene para-Cyclophane

Helicenet-komponime organike policikilike te

orto-kondensuara

meta-Cyclophane R






3.4. Enantiomerët dhe diastereomerët

Dy molekula të cilat janë kirale dhe të cilat qëndrojnë si objekti me imazhin e tij në

pasqyrë dhe që nuk përputhen mes vete janë stereoizomerë konfiguracional të cilët quhen

enantiomerë. (Duhet që të jenë gjithmonë kirale)

Diastereomerët janë molekula të cilat, nuk janë si objekti dhe imazhi i tij në pasqyrë.

(Mund të jenë gjeometrik dhe optik). Që mund të jenë akiral dhe kiral. Termet “kiral”

dhe “akiral” i referohen një molekule të vetme, kurse termi enantiomer dhe diastereomer

i referohet marrdhënies ndërmjet dy molekulave.

Numri maksimal i stereoizomerëve = 2n ; ku n-praqet numrin e stereoqendrave.

Diastereomeret qe kane konfiguracion te ndryshem vetem ne nje qender stereogjenike

quhen epimerë, p.sh: cholestanol dhe coprostanol. (vetem ne C5 konfiguracion i ndryshem)

C

C

CH2OH

CHO

H OH

H OH

C

C

CH2OH

CHO

HO H

HO H

C

C

CH2OH

CHO

H OH

HO H

C

C

CH2OH

CHO

HO H

H OH

Erythrose Threose

Enantiomer Enantiomer

Diastereomer






Nevoja për të përcaktuar kahjen e gjërave asimetrike

(arkitektët, botanistët, biologët, kimistët, mjekët etj.)

3.5. Konfiguracioni i Stereoizomerëve











1. Konfiguracioni relativ (D/L)

2. Konfiguracioni absolut (R/S)

Sistemi i konfiguracionit relativ D-L

CHO

C

CH2OH

HO H

CHO

C

CH2OH

H OH

D(+)-gliceraldehidi L(-)-gliceraldehidi

Ky konfiguracion është përcaktuar me

konventë në bazë të gliceraldehidit. Të

gjitha komponimeve që me reaksione

kimike janë sjellë në lidhmëri me

(+)gliceraldehidin u është përshkruar

konfiguracioni relativ D (d-dextrorotatory)

dhe për (-)gliceraldehidin L (l-levororatory).

Shenjat (+) dhe (-) do t‟i sqarojmë tek

akvititeti optik.

Vështirësitë e perdorimit të sistemit D-L:

Tek disa komponime tjera ekziston

mospërputhje ndërmjet (+) dhe (-) dhe D-L,

përshembull tek aminoacidet kemi

L(+)alanina dhe L(-)serina.

COOH

C

CH3

H2N H

COOH

C

CH2OH

H2N H

L(+)alanina L(-)serina

3.5. Konfiguracioni i Stereoizomerëve






Konfiguracioni relativ për molekulat me më shumë se një stereoqendër është

plotësuar sepse ka hasur në vështirësi. P.sh tek sheqernat D dhe L përcaktohet

në stereoqendrën që mban të lidhur alkoolin primar –CH2OH.

Sistem tjetër me i avansuar dhe që pershkruan saktësisht strukturën dhe nuk has

në asnjë lloj vështirësie është sistemi R-S ose CIP sistemi dhe ky quhet

konfiguracioni absolut dhe për dallim nga konfiguracioni relativ, ky përcaktohet

tek secila stereoqendër.

D-(-)-Eritrozë L-(+)-Eritrozë D-(-)-Treozë L-(+)-Treozë






Sistemi i konfiguracionit absolut R-S (CIP sistemi)

Ky sistem është me i avansuari dhe i cili përshkruan orientimin hapsinor të

substituenteve tek secila stereoqendër e molekulës. Shenjat R(Rectus – djathtë-

kahje e akrepave të orës) dhe S (Sinister-majtë-kundër kahjes së akrepave të orës).

Ky sistem u hartua nga tre shkencëtarët Cahn-Ingold-Prelog.

Përcaktimi i konfiguracionit bëhet duke përfillur rregullën e prioritetit (në bazë të

numrit atomik të substituentëve).

Br

C

H CH3

Cl

C

Br

H

Cl

CH3

Br

(S) – 1- brom -1-kloretani

1

2

3

* 4

1

2 3

(S)






H

C

F

Cl

Br1

2 3

4

CH

OH

H3C

CH2OH

1

2

3 4 * *

X

S

Y XS Y

(Y) (X)

XS Y XS Y

(Y) (X)

(Y) (X)

S – stereoqendra

Rregullat e caktimit te prioritetit

Prioritet më të lartë ka atomi me numër më të

madh atomik.

Nëse atomi i parë është me numër atomik të

njëjtë, prioriteti caktohet nga atomi pasues.

Nëse kemi të bëjmë me substituentë të cilët

ndërmjet vete janë izotope atëherë prioritet

më të madh ka substituenti me masë atomike

relative më të madhe.

Rregulla e prioritetit të lidhjeve

Nëse atomet përmbajnë lidhje

dyfishe apo trefishe, caktimi i

prioritetit bëhet duke i konsideruar

atomet (X dhe Y) si të dyfishuara

apo trefishuara në skajin tjetër të

lidhjes dyfishe apo trefishe.

Atomet e dyfishuara (ne kllapa)

njihen edhe si atome fantazme

“phantom atoms”






Numri atomik 35 17 16 15 8 7 6 1 1

Prioritet i lartë Br > Cl > S > P > O > N > C > 21D > 11H Prioritet i ulët

H

C

H

H

H

C

H

C

H

H

H

O H O C

H

H

H

C CH3

CH3

H

C CH3

H

H

C NH2

CH3

H

C Cl

H

H

Prioritet i ulët Prioritet i ulët Prioritet i lartë

Prioritet i lartë Prioritet i lartë Prioritet i ulët Prioritet i ulët

Prioritet i lartë






Shembuj të percaktimit të konfiguracionit absolut dhe relacioni mes

katër stereoizomereve (sepse komponimi ka 22 stereoizomerë)

C C

H3C

CH3

H

OH

H

Br

(2S,3R)-3-brom-2-butanol

C C

H3C

CH3

Br

H

HO

H

(2R,3S)-3-brom-2-butanol

C C

H3C

CH3

H

OH

Br

H

(2S,3S)-3-brom-2-butanol

C C

H3C

CH3

H

Br

HO

H

(2R,3R)-3-brom-2-butanol

Enantiomerë

Enantiomerë

Diastereomerë Diastereomerë Diastereomerë






Gjatë këtyre manipulimeve nuk

duhet të ndryshojë konfiguracioni

absolut (ne i bëjm këto lëvizje të

lejuara për lehtësim të përcaktimit

të konfiguracionit absolut)

1. Rrotullimi në rrafshin e letrës

vetëm për 180 o.

2. Ndërrimi i vendeve të tre

substituenteve duke mos e ndërruar

vendin e substituentit të katërt.

3. Ndërrimin e katër substituenteve

në çifte.

3.6. Operacionet e lejuara në projeksionet e Fischer-it






C

C

C

C

C

O

H

CH2OH

OHH

HHO

OHH

OHH

2(R), 3(S), 4(R), 5(R) (+) glukoza

C

C

C

H OH

OO

C

H

HHO

C OHH

C

( )

( )

[O] __

[C, O, O]

[C, O, C]

__

__

①

②

③

④

C ①

②

③

④ C

①

② ③

④

(R)

__

3.7. Shembulli i përcaktimit konfiguracionit absolut në projeksionet e Fischer-it

Ndërrimi i katër substituentëve në çifte.

Substituenti me prioritet më të vogël duhet të

dalë poshtë.






Sistemi E-Z përcaktohet në bazë të prioritetit.

Nga gjuha gjermane shenjat E (entgegen-kundër) dhe Z (zusammen-së bashku).

C C

Prioritet i lartë

Prioritet i lartë Prioritet i ulët

Prioritet i ulët

C C

Prioritet i lartë Prioritet i lartë

Prioritet i ulët Prioritet i ulët

(E) (Z)

Sistemi P-M edhe ky

përcaktohet në bazë të

prioritetit. Shenjat P

dhe M janë për plus

dhe minus duke

krahasuar me akrepat e

orës. Përdoret për

atropoizomerë, allene,

spirane.

3.8. Konfiguracionet E-Z dhe P-M






4. Qendrat kirale të tjera përpos karbonit

Tetrahedral (sp3) 109.5o Trigonal – planar (sp2) 120o Tetrahedral (sp3) 109.5o

Përveç karbonit të cilin e morem si shembull deri tani që mund të jetë qendër

kirale, stereoqendra mund të jenë edhe nga atomi i azotit, fosforit, sulfurit, silicit,

arsenit, antimonit etj.

Edhe te këto raste vlejnë të gjitha rregullat e mësipërme si të karboni kiral. Tek

këto raste prioriteti më i vogël i takon çiftit elektronik, kurse tek karboni prioritet

më të vogël kishte 1H .

Aminat terciare, janë kirale në teori, por në praktikë ndryshon situata sepse

interkonvertimi shumë shpejt i bën ato akirale dhe vetëm kur ai interkonvertim

është i bllokuar atëherë kemi edhe kiralitetin e atyre komponimeve edhe në

praktikë, pra ato do të tregojnë aktivitet optik.

Çka është interkonvertimi (inversioni) te azoti:

Në vitin 1934 u zbulua inversioni i aminave. Këte inversion e shkakton çifti i lirë

elektronik i cili kur lëviz (thuhet nëpër berthamë) shkakton „pasqyrim‟ të orientimit

të substituentëve. Kjo njihet si “quantum mechanical tunneling”. Këtu ekziston

ekuilibri mes aminave me strukturë tetrahedrale-janë enantiomere, kanë stabilitet të

njejtë dhe janë në sasi të njejta. (Përzierje racemike-optikisht inaktive)







Inversioni mund të ndodh në shumë molekula, por matjet laboratorike tregojnë që

vetëm në rastin e azotit ky invertim ndodh dukshëm më shpejtë sepse ekziston një

barrierë mjaft e vogël e lëvizjes së çiftit të lirë elektronik.

Për shkak të „përmbysjes‟ së lehtë-invertimit dhe racemizimit, në këto raste nuk e

konsiderojmë atomin e azotit (të lidhur me tre substituentë të ndryshëm + çiftin e

lirë elektronik) si stereoqendër.

Tek të tjerët elemtente me një ose me shumë çifte të lira elektronike, si fosfori ose

sulfuri inversioni ndodh shumë ngadalë ose fare.

Azoti si stereoqender

Megjithate jo te gjitha atomet e azotit invertojne lehte. Keshtu ne dy rrethana atomi

i azotit mund te jete stereoqender(kur nuk ka inversion):

1) Kur nuk ka çiftin e lirë elektronik

2) Kur eshte pjese e sistemeve unazore

1.Mungesa e çiftit të lirë elektronik e bën kirale-sepse ai shkaktonte inversionin.

Kur atomi i azotit permes kater lidhjeve σ mban kater substituentet e ndryshem

(kationi amonium).

Kationi etil metil propil amonium

(S) (R)







2. Sistemet unazore (tensioni kendor dhe gjeometria e molekules).

Gjate interkonvertimit e pamë se atomi ndryshonte orientimin:

tetrahedral(sp3) trigonal-planar(sp2) tetrahedral(sp3) , rrjedhimisht ndryshojne

edhe kendet ndermjet lidhjeve 109.5o 120o109.5o.

Kur atomi i azotit nuk eshte pjese e unazes, ky ndryshim i kendeve ndermjet lidhjeve

akomodohet lehte. Mirepo, nese atomi i azotit eshte pjese e unazes 3-

antareshe[aziridine(60o)] ose unazes 4-antareshe [azetidine(90o)], inversioni vonohet

ndjeshem ose bllokohet si pasoje e tendosjes kendore, sepse per te ndodhur inversioni

duhet qe lidhjet te arrijne kendin 120o dhe strukture trigonale-planare qe ne keto raste

eshte e pamundur. Ne unazat me te medha siç jane 5-antareshe [pirolidine(108o)] dhe

6-antareshe [piperidine(120o)] me lehte arrihet inversioni dhe keta atome azoti nuk

mund te jene stereoqendra.

Megjithate nuk jane vetem aziridina dhe azetidina rastet e vetme qe nuk ndodh

inversioni i azotit, inversioni pamundesohet edhe nga gjeometria e molekules e kemi

rastin e Quinuclidines(edhepse eshte unaze 6-antareshe), Bazes se Trogerit etj.

aziridine azetidine quinuclidine pirolidina piperidine Baza e Troger-it

.. ..

..

.. .. ..

.. Ka inversion

Nuk ka inversion







Është stereoqendër Nuk është stereoqendër






5. Vetitë e stereoizomerëve

1. Enantiomerët për ndryshim nga diastereomerët kanë veti të njejta fizike dhe kimike:

pika e shkrirjes, pika e vlimit, indeksi i thyerjes, shpejtësia e reaksionit, tretshmëria.

Enantiomerët kanë veti fizike dhe kimike të njejta sepse kanë distancë të njejtë të

atomeve në molekulë.

2. Enantiomerët shfaqin veti të ndryshme kur reagojnë me substanca kirale (shpejtësi të

ndryshme të reaksionit, veti të ndryshme biologjike, fiziologjike e farmakologjike)

3. Diastereomerët kanë veti fizike dhe kimike të ndryshme në çfarëdo ambienti dhe si

rrjedhojë mund të separohen shumë më lehtë se enantiomerët. Psh efedrina dhe

pseudoefedrina janë diastereomere - kanë tretshmëri të ndryshme në ujë.

4. Enantiomerët kanë rrotullim të kundërt por me madhësi të njejtë të rrotullimit të

planit të dritës së polarizuar.

5. Enantiomerët janë gjithmonë molekula kirale.

6. Diastereomerët mund të jenë kirale, por në rast kur ka element të simetrisë mund të

jenë jokirale (mezo forma) dhe si rezultat i asaj simetrie nuk e rrotullojnë planin e

dritës se polarizuar, sepse gjysma e molekulës e rrotullon për një kend të caktuar

kurse gjysma e tjetër e neutralizon atë rrotullim.






CH3

NHCH3H

OHH

CH3

HH3CHN

HHO

CH3

NHCH3H

HHO

HOH

CH3

NHCH3H

HOH

CH3

HH3CHN

HOH

CH3

NHCH3H

CH3

HH3CHN

OHH

HOH

CH3

HH3CHN

HOH

CH3

HH3CHN O

H

CH3

HN

H3C

H

H

HO

CH3

NH

H

H

CH3

tretet më vështirë tretet më lehtë

O

H H

HOH

CH3

NH

H

CH3

5.1. Tretshmëria e ndryshme e diastereomerëve

Lidhjet hidrogjenore intermolekulare Lidhjet hidrogjenore intramolekulare

Efedrina Pseudoefedrina






Christiaan Huygens, shkencëtar holandez i cili

zbuloi planin e dritës së polarizuar.

Drita e papolarizuar vibron në të gjitha drejtimet e

mundshme, kurse ajo e polarizuar vibron vetëm në

një drejtim.

Carl W. Scheele shkencëtar suedez i cili në vitin

1769 zbuloi acidin tartarik në enët e fermentimit të

lëngut të rrushit, në formë kripe si tartrat kaliumi.

Nicol prism

6. Aktiviteti optik






Jean Baptiste Biot-shkencëtar francez i cili në vitin

1835 tregoi se disa komponime organike natyrale,

në tretësirat e tyre rrotullonin planin e dritës së

polarizuar (kishin aktivitet optik)

Komponimet optikisht aktive - kanë aftësi qe t‟a rrotullojnë planin e dritës së

polarizuar.

Komponimet djathtasrrotulluse [dextrorotatory (+) ose (d)] – rrotullojnë

planin e dritës se polarizuar në kahje të lëvizjes së akrepave të orës.

Komponimet majtasrrotulluse [levorotatory (-) ose (l)] – rrotullojnë planin e

dritës se polarizuar në kahje të kundërt të lëvizjes së akrepave të orës.






Jean Baptiste Biot-në vitin 1835 tregoi se acidi tartarik është komponim

djathtas rrotullues.

Biot, në vitin 1838 tregoi së acidi me formulë kimike të njejtë nuk e rrotullonte

planin e dritës së polarizuar. Kjo ishte përzierja racemike, e cila u definua si

përzierje ekuimolare e dy enantiomerëve 50:50.






Louis Pasteur-shkencëtar francez i cili në vitin

1848 punoi me përzierjen racemike të acidit tartarik.

I cili i kristalizoi molekulat e dy enantiomerëve si

kripë në formë konglomeratesh. Konglomerat do të

thotë një kristal që ka vetëm njerin lloj enantiomeri.

Pasteur pa që kishte kristale të majta dhe të djathta,

p.sh si duart. Ato i ndau me pincetë me ndihmën e

një llupe, pastaj i treti ato si të veçuara dhe i vrojtoi

tretësirat në polarimetër dhe vërejti se ato rrotullonin

në kënd me madhësi të njejtë, por me kahje të

kundërt. Kjo ishte ndarja e parë e enantiomerëve dhe

njihet si ndarje mekanike.






Louis Pasteur – në vitin 1853 studioi acidin mezo tartarik dhe tha se ka

formulë kimike të njejtë me formën racemike të acidit tartarik, por nuk mund të

ndahet në (+) dhe (-). Tretësira e acidit mezotartarik nuk e rrotullon planin e

dritës së polarizuar sepse nuk është molekule kirale (përmban rrafsh të

simetrisë). Pra forma mezo është molekula e cila permban 2 stereoqendra me

konstitucion të njejtë dhe në atë menyrë që të ketë plan të brendshëm të

simetrisë.

Pastaj pse ndodhi kështu, pas gjithë ketyre zbulimesh e sqaruan Joseph Le Bel

dhe Jacobus H. van’t Hoff sqaruan se atomi asimetrik në një molekulë, e cila

nuk ka element simetrie, mundëson dy menyra të ndryshme të radhitjes së katër

substituentëve në hapësirë. Këto dy mënyra radhitjeje paraqesin enantiomerët.






Nuk ekziston lidhshmëri ndërmjet R-S dhe (+)/(-)

Ne nuk mund t‟a parashikojmë se enantiomeri R në cilën kahje dhe në çfarë

këndi do t‟a rrotulloj planin e dritës së polarizuar, por nëse bëjm matje me

polarimetër dhe e caktojmë këndin për enantiomerin (R), ne e dijmë se

enantiomeri (S) do te ketë parashenjën e kundërt me madhësi të njejtë të kendit.

Polarimetri

Llabma e natriumit –dritë e verdhë (linja D)λ= 589.3 nm

l=100 mm gjatësia e tubit të qelqit

t=25oC

OH

O

HO H

(R)-(-)-Mandelic acid antibakterial për infeksione të traktit urinar

(R)-(+)Lipoic acid koenzimë e rëndesishme në frymarrjen qelizore

S S

H

OH

O

*

*






Rrotullimi specifik [α]

[α] = α

𝑪 𝒙 𝒍

[α] -rrotullimi specifik

α – rrotullimi i observuar

C – përqendrimi ose densiteti për lëngjet e pasterta (g/ml)

l – gjatësia e gypit në decimetra (1 dm)

Rrotullimi specifik është konstantë fizike e cila varet nga:

lloji i komponimit kiral, temperatura (25oC) dhe gjatësia valore e dritës (λ=589.3nm),

gjatësia e gypit l, dhe përqëndrimi 1g/ml.

Aplikimi:

Në analiza kur dëshirojmë të gjejmë përqendrimin e substanës së caktuar, apo edhe

përmes rrotullimit specifik të dihet se çfarë substance kemi.

Mund t‟a aplikojmë këtë për të gjetur tepricën enantiomerike (enantiomeric excess-ee %)

ee R % = [α]mixture[α]

𝑹

x 100

ee R % = 𝒏

𝑹 −𝒏𝑺

Σn x 100 n – numri i moleve

akiral

akiral

λ

T

λ T

λ T











7. Roli biologjik i kiralitetit

Kiraliteti është një pjesë shumë e rëndësishme e natyrës, dhe falë tij shumë gjera

janë të rregulluara në menyrë perfekte. Në qelizat tona, ne kemi proteinat nga L-

aminoacidet dhe karbohidratet nga D-monosaharidet, edhe ADN dhe ARN

përmbajnë sheqernat ribozë dhe deoksiribozë me konfiguracion relativ D, edhe

të gjitha enzimat dhe receptorët që kemi poashtu përmbajnë L-aminoacide.

Kështu të gjitha proceset metabolike që kryhen në trupin tonë rregullohen në

mënyrë të përsosur, falë stereoselektivitetit dhe stereospecifitetit të lartë të

enzimave, hormoneve dhe receptorëve që poashtu janë molekula kirale.

P.sh. Ne mund të nuhasim vetëm ato substanca që pershtaten me vendin aktiv të

receptorit në mbaresat nervore të nervit olfactor – në mënyre që të gjeneroj

potencial të aksionit.






Kiraliteti dhe perceptimi i aromave

Kështu (R)-(-)Carvone dhe (S)-(+)Carvone nuk kanë arome të njejtë.

Ky dallim në aromë vie si shkak i sjelljes së ndryshme të receptorëve të hundës ndaj

këtyre substancave, kjo vie nga mundësia e ndryshme e akomodimit të molekulave

në receptorë.

H H

S-(-)-Limoneni (aromë e drurit të pishës) R-(+)-Limoneni (aromë e agrumeve)

* *

* *






Receptorët – Janë makromolekula me natyrë proteinike dhe pasi proteinat përmbajnë

aminoacidet kirale (19/20) edhe ata janë kiral.

Janë komponente të rëndsishme sepse sigurojnë komunikimin qelizor dhe nëpërmjet tij

rregullimin e shumë proceseve jetësore. Receptorët sipas lokacionit në qelizë mund të

jenë: receptorë në sipërfaqe të jashtme të membranës, receptorë citoplazmatik,

receptorët bërthamorë.






Receptorët sipas strukturës mund të jenë

katër tipe:

Tipi 1: (Chanel-linked receptors), hapen

kanalet jonike, kur lidhet ligandi për

receptorin-kanal

Tipi 2: Enzyme-linked receptors. Receptori ka

në pjesën e brendshme si njësi katalizuese.

Tipi 3 : Receptorët e lidhur me proteinën-G

(GPCRs) - Aktivizues ose inhibues të adenilat

ciklazës. Kur lidhet ligandi, receptori ndryshon

formën duke aktivizuar proteinën G e cila

aktivizon adenilat ciklazën (ATPcAMP),

pastaj cAMP vepron si mesazher dytësor, apo

edhe përmes fosfatidilinozitolit. Këtu

aktivizohet kaskada enzimatike.

Tipi 4: Receptorët brendaqelizor, të cilët

gjenden në citosol, por në momentin që lidhen

me ligand ata udhëtojnë për në nukleus si

kompleks, dhe aty kryejn funksionin e tyre

(psh rregullojnë transkriptimin e gjeneve)






Aspartami

Edhe receptorët e gjuhës janë kiral

dhe sipas parimit të njejtë, si tek

aromat edhe këtu tek shijet ata

receptorë sillen ndryshe për dy

stereoizomer. P.sh kemi rastin e (S, S)

Aspartamit dhe (R, S) Aspartamit. I

pari tregon shije të ëmbël dhe është

rreth 200 herë më i ëmbël se sukroza.

(S, S) Aspartami përdoret si

ëmbëlsues artificial-sintetik, kurse i

dyti tregon shije të hidhur.

Aspartami (S, S) (në të majtë) – ka

afinitet më të madh për t‟u lidhur me

receptorin e ëmbëlsisë, përkundrazi

stereoizomeri tjetër Aspartami (R, S)

nuk ka afinitet të lidhet në receptorin

e ëmbëlsisë por lidhet në receptorët

për shije të hidhur.

*

*






Steroidet janë komponime organike shumë të

rëndësishme në organizmin tonë. Të cilët strukturën e

tyre bazë e kanë prej ciklopentan-perhidrofenantrenit.

Si komponime të rëndësishme mund të përmendim:

kolesterolin, acidet biliare, hormonet seksuale

(testosteroni, estrogjeni), kortisoli, aldosteroni,

vitamina-D etj.

Si komponim të cilin do t‟a marrim shembull është

kolesteroli, i cili shërben si prekursor për sintezën e të

gjithave atyre komponimeve të tjera steroide, ai është

edhe përbërës i rëndësishëm i membranave qelizore i

cili e rregullon fluiditetin (fleksibilitetin e membranave

qelizore), edhe ai sikur fosfolipidet ka pjesen polare (-

OH) dhe jo polare (bishti hidrokarbur), që përmes tyre

lidhet me fosfolipidet. Kolesteroli ka 8 stereoqendra që

d.m.th ka 256 stereoizomerë, por vetëm 2 stereoizomer

kane rol biologjik nat-kolesteroli dhe ent-kolesteroli dhe

vetëm këta dy sintetizohen përmes enzimave

stereospecifike. Këtu qëndron parimi ekonomik i

sistemeve biologjike (jo sinteza të panevojshme).

*

*

* * *

* *

*

*

*

* * *

* *

*






Cisplatina është një citostatik i fuqishëm, që përdoret si antikancerogjen, kurse

Transplatina është stereoizomer i Cisplatines i cili nuk ka rol farmakologjik, përndryshe

është shumë toksik. Mekanizmi i Cisplatines: vepron në ADN, duke liruar të dy atomet e

klorit dhe duke u lidhur për atomet e azotit në pozitën 7 në bazat azotike Guanine, d.m.th

një Cisplatinë lidhet në dy Guanina te afërme dhe kështu bllokon replikimin,

transkriptimin dhe si rrjedhojë ndarjen e qelizës dhe sintezën e proteinave. Lidhja e

cisplatinës në ADN - qeliza drejt vdekjes së programuar (Apoptoza). Transplatina nuk

mund te lidhet ne ADN.

Pt

Cl

Cl NH3

NH3

Cisplatina

citostatik

Pt

Cl

H3N NH3

Cl

Transplatina

pa efekt farmakologjik






Teratogjen Anti nausea

Thalidomide është një bar kiral që është

prodhuar për herë të parë në Gjermani, i

cili është dizajnuar si drogë që qetëson

mundimet dhe të vjellat e grave

shtatëzëna.

Bari është prodhuar si racemat, ku

enantiomeri (R) (eutomeri) ka treguar

efekt pozitiv, kurse enantiomeri (S)

(disomeri) ka treguar efekt negativ duke

shkaktuar “fokomelinë” (phocomelia).

Enantiomeri S, tani është duke u përdorur

për të trajtuar disa lloje të kancereve.

* *






*

*

(S)

(S)

Captopril është medikament kiral që përdoret për të

trajtuar hipertensionin. Ky është një inhibitor i enzimës

që konverton Angiotenzinen I në Angiotenzinë II

(ACE- Angiotensin Converting Enzyme).

Sistemi Renin-Angiotenzinë-Aldosteron rregullon

shtypjen e gjakut. Atë shtypje e heton aparati

jukstaglomerular në nefron (veshka).

Kur shtypja e gjakut është e vogël, qelizat e aparatit jukstaglomerular aktivizojnë dhe

sekretojnë reninën, e cila e aktivizon angiotenzinogjenin (proteinë globulare që

prodhohet në mëlqi) në angiotenzine I, pastaj kur përmes gjakut angiotenzina I kalon

nëpër kapilarët pulmonal apo renal, ajo konvertohet në angiotenzinë II nga ACE.

Angiotenzina II pastaj stimulon:

• Sekretim të Aldosteronit (hormon i korteksit adrenal) resorbim në tubulet renale

(veshka) të Na+ dhe me anë të tij edhe ujit (mban volumin e gjakut të lartë-

shtypjen më të lartë të gjakut)

• Enëngushtim të arteriolave- rrit shtypjen e gjakut

• Sekretim të ADH (antidiuretik hormone-hormon i neurohipofizes) – i cili rrit

reasorbimin e ujit në tubin (collecting duct) në veshka

ACE e ka këtë emër vetëm historik sepse nuk është enzimë specifike vetëm për

angiotenzinën I, dhe inhibimi i saj ka disa efekte anësore.






Sistemi reninë-angiotenzinë-aldosteron (RAAS) shtypjes së gjakut

Captopril

X






Ky komponim është derivat i acidit

antranilik. Ky atropizomer ka gjysmë-

jetën 69min (Klasa II-sipas ΔErot ).

Në përzierje ekzistojnë dy

enantiomerët(shumicë) dhe forma e

intermediare(pakicë).

• Njëri enantiomer (Ra) lidhet në NS5B

polimerazën e Virusit të Hepatitit C

(HCV), i cili e inhibon atë në mënyrë

allosterike.

• Enantiomeri tjetër (Sa) ka një target

tjetër duke u lidhur me matriksin e virusit

të AIDS-it (HIV).

Disa prej atropizomerëve natyral janë: hibarimicinone, flavomannins, talaromannins,

viriditoxin, rugulotrosin A, abyssomicin C, marinopyrroles, dixiamycins, streptorubin B,

ustiloxins A–F, haouamine A, bisnicalaterines dhe tedarene B, të gjitha këto substanca kanë

treguar potencial për studime rreth antibiotikëve, antiviralëve dhe kundër kancerit.

Disa prej barnave që janë atropizomer: Metakalon(sedativ-hipnotik), Telenzepina

(u.peptike-antimuskarinik M1 selektiv), Diflunisal (analgjezik&antiinflamator).

Një shembull kur dy atropizomerë kanë aktivitet të ndryshëm (target të ndryshëm)






? …

? ?

Pyetje dhe diskutim

Science

Chirality and its biological role (Albanian language) -