+

Farmakodinámia

Siki Laura (V. OH)

2+Mi az a farmakodinámia?

n ~ : kulonboző kemiai szerkezetek (gyógyszerek) es a szervezetbeli celpontok (pl. receptorok) kolcsonhatasat vizsgalja → A gyogyszerek hogyan hatnak a szervezetre?

3+Gyógyszertámadáspontok

n 1. Receptorok: olyan makromolekulak (lipo- vagy gliko-proteinek), melyekhez valamilyen gyógyszer kapcsolódni kepes, es ezaltal beindíthatnak merhető hatast eredmenyező biokemiai folyamatokat. Receptorok osztalyozasa:

n

n

n

n Gs → cAMP ↑ (pl. β

1,2,3, D

1-receptorok)

n Gi → cAMP ↓ (pl. α

2-receptor, M

2,4-receptor, D

2-receptor)

n Gq → PLC ↑ → PIP

2 → IP

3 + DAG → PKC akt. (pl. α

1-receptor, M

1,3,5-receptor)

4+Gyógyszertámadáspontok

n 2. Transzport rendszerek (ioncsatornak) – nincs endogen ligand! (pl. Na+-csatorna gatlók, Ca2+-csatorna gatlók)

n 3. Enzimek (pl. enzimgatlók)

● AChE-gatkók: neostigmin, edrophonium● PDE-gatlók: sildenafil, koffein● CA-gatlók: acetazolamid

n 4. Nem specifikus tamadaspontúak (pl. gaznarkotikumok, antacidum sók, ozmotikusan aktív anyagok)

5+A hatóanyagok es celmolekuláik kemiai kolcsonhatásai, lepesei:

n Specifikus kotődes: a ligand es a makromolekula komplemeter szerkezeti elemeinek a kolcsonhatasai. A kotőhely lehet:

● ortoszterikus (primer): endogen ligandot kotő regió● alloszterikus (allotróp): tobbi specifikus kotőhely

n A kotődes lehetseges kovetkezmenyei: agonizmus, inverz agonizmus, kompetitív, non-kompetitív es unkompetitív antagonizmus.

6+

n Kovalens kotes: elsődrendű, ritka, erős es stabil kotes kozos elektron par kozreműkodesevel. Általaban irreverzibilis, csak enzimatikusan bontható. (pl. citosztatikumok)

n Ionos kotes: gyakori, viszonylag erős, sok ionizalódó csoport altal letrehozott reverzibilis elektrosztatikus kolcsonhatas, elsődrendű kotes. (pl. edrophonium)

n Hidrogen-híd kotes: kis energiajú, masodrendű, gyenge, reverzibilis specialis dipol-dipol kolcsonhatas.

n Van der Waals kolcsonhatas: gyenge, masodrendű kotes ami csak kozeli proximitasban levő molekulak kozt alakul ki.

Ligand-receptor kotes típusok

7+

n Kotődesi kinetika: a Langmuir-Hill egyenlet egy rendszerben, korlatozott szamban előforduló makromolekulak (receptor) es egy ehhez kepest feleslegben levő kismolekulak (hatóanyag) reverzibilis kolcsonhatasait írja le. A reakció a tomeghatas torvenye alapjan zajlik, ami azt jelenti, hogy egyensúly van a ligandot kotő es szabad receptorok koncentraciója, illetve a ligandok koncentraciója kozott.

n → A torveny ertelmeben a gyógyszer hatasa aranyos az elfoglalt receptorok szamaval. A gyógyszer dózisanak emelesekor a hatas kezdetben gyorsan, majd egyre lassabban fokozódik, vegul a maximum hatas elerese utan a dózis novelesevel tovabb nem emelkedik (plató).

Dózis-hatás osszefüggesek

8+n Hatekonysag (efficacy): az anyag milyen mertekben kepes

letrehozni egy biológiai valaszt (a gyógyszer altal kivaltható maximalis hatas). Ket gyógyszer kozul az a hatekonyabb,amely ugyanazt a hatast kisebb dózisban fejti ki. E

max-szal jeloljuk. (Y-tengelyen jelolendő ↕)

n Hataserosseg (potency): az adott biológiai hatas eleresehez milyen dózis vagy koncentració szukseges? ED

50 ill. pD

2 ertekekkel jeloljuk. (X-tengelyen jelolendő ↔)

n Affinitas: a ligand receptorhoz való kotődesenek a merteke.

– Kd: (disszociaciós konstans) = az a koncentració, ami a receptorok felet elfoglalja.

Szamszerűleg egyenlő az ED50

ertekkel (ha nincs receptorfelesleg), avagy az a ligand

mennyiseg aminel a receptorok 50%-a foglalt.

– EC50

: koncentració, ami a max hatas 50%-at valtja ki (minel kisebb, annal erősebb).

– pD2: max. hatas felet letrehozó gyógyszerkonc. -10-es alapú logaritmusa. -log10[EC

50]

Alapfogalmak

9+

n Intrinsic aktivitas (α): agonistak receptor konformaciót meg-valtoztató kepessege, amelynek reven kivaltjak a valaszt az adott biológiai rendszerben, tovabba jeloli, hogy az adott agonista altal kivaltott hatas hany %-a a biológiailag kivaltható maximum hatasnak.

● Ha α = 1 (100%) akkor full agonista

● Ha α < 1 (<100%) akkor parcialis agonista

n Pl: a parcialis agonista affinitasa nagy, de intrinsic aktivitasa kicsi, amíg az antagonistanak az affinitasa nagy, de intrinsic aktivitasa nulla.

Alapfogalmak

10+

n Agonizmus:

● parcialis agonizmus (α <100%) pl. (clonidin α

1-receptorra gyakorolt hatasa)

● full agonizmus (α = 100%) pl. (fenilefrin α

1-receptorra gyakorolt hatasa)

n Inverz agonizmus: csak konstitutív/bazalis aktivitassal rendelkező receptorokra ertelmezhető. Az ilyen ligandot, amely a receptorkonformaciót inaktív allapotba kenyszeríti, ezzel megakadalyozva a spontan aktivaciót hívjuk inverz agonistanak.pl. (ribonabant/taranabant hatasa a CB

1 receptoron)

Kolcsonhatások formái

11+

n Kompetitív antagonizmus:

• Reverzibilis: az antagonista es az endogen ligand mindketten az ortoszterikus kotőhelyert, így egymassal versengenek. Nagyobb koncentraciójú agonista adasa eseten ugyanaz a E

max erhető el, de a

gorbet jobbra tolja.pl. prazosin α

1-, tolazolin α

2-blokkoló hatasa

• Irreverzibilis: az antagonista es az endogen ligand mindketten az ortoszterikus kotőhelyert, így egymassal versengenek, am az irreverzibilis kompetitív antagonista nem tavolítható el nagyobb koncentraciójú agonista adasa mellett sem. Így nagyobb koncentraciójú agonista adasa eseten SEM erhető el ugyanaz a E

max

Oka: az antagonista lassan, vagy egyaltalan nem disszocial a receptorról. Kovalens koteseket kialakító csoportokat tartalmazó gyógyszerek eseten gyakoribb.pl. fenoxibenzamin α-blokkolasa, szerves foszforsaveszterek

Kolcsonhatások formái

12+n Reverzibilis es irreverzibilis kompetitív antagonizmus

13+

n Nem kompetitív antagonizmus: nem az ortoszterikus kotőhelyen hatnak, hanem valamely masik alloszterikus kotőhelyen vagy mas receptoron. Az antagonistanak alapvetően nincs hatasa a ligand kotődesere, mert azok egymastól fuggetlenul a receptor kulonboző helyeire kotődnek. Az antagonista modulalja a biológiai valaszt. Az agonista koncentraciójanak emelese nem kepes eliminalni az antagonista hatasat így nem erhető el ugyanaz az E

max.

pl. NA (α1-rec. → vasoconstrikció) + hisztamin (H

1-rec. → vasodilatació)

n Unkompetitív antagonizmus: mielőtt az ilyen antagonistak hatasukat ki tudnak fejteni az alloszterikus kotőhelyen, előtte szukseguk van receptor aktivacióra az agonista altal. Emiatt fellep az a latszólag ellentmondasos kinetikus profil, melyben tobb agonista jelenleteben kifejezettebb az antagonista hatas.pl. memantin hatasa NMDA receptorokra

Kolcsonhatások formái

14+n Reverzibilis kompetitív es nem kompetitív antagonizmus

– Figyeljuk az Emax

erteket es a gorbe eltolódasat!

15+

n Szinergizmus: amikor ket gyógyszer egymas hatasat erősíti.

● Additív szinergizmus: egyszerű hatasosszegződespl. acetilszalicilsav + paracetamol

● Potencírozó szinergizmus: a kialakuló hatas nagyobb, mint matematikai hatasosszegződes, kulonboző hatasmechanizmusú gyógyszerek eseten gyakoripl: szulfonamid + trimethoprim (folsavszintezis gatlók)

n Enzimindukció: mikroszomalis enzimek termelődese ↑, így az altala metabolizalt gyógyszer mennyisege es hatasa ↓ (hetek alatt).pl. phenobarbital, etanol, rifampicin, orbancfű

n Enziminhibíció: a gyógyszert lebontó enzim aktivitasa ↓, így a gyógyszer hatasa tartósabb (napok alatt).pl. grapefruit, omeprazol, kinidin, ketoconazol

Kombinatív gyógyszerhatások

16+

Koszonom a figyelmet!