Профилактика рака предстательной железы

ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Член-корреспондент РАМН, профессор Каприн А. Д.

МНИОИ им. П. А. Герцена, г. Москва

Исследования по профилактике рака предстательной железы (РПЖ)

• Популяционные исследования:- Особенности питания- Конституциональные факторы риска- Демографические данные• Рандомизированные протоколы:- Медикаментозные препараты (ингибиторы 5-α-редуктазы)- Витамины и микроэлементы- Пищевые добавки

Популяционные исследованияРиск выявления РПЖ повышен:

• Избыточное питание, употребление животных жиров и мяса• Избыточная масса тела

Данные проспективных исследований• Увеличение риска смерти от РПЖ на 34% у лиц с повышенным индексом

массы тела (ИМТ) по сравнению с контрольной группой больныхИсследования типа случай-контроль

• Риск выявления более агрессивного РПЖ выше у лиц с повышенным ИМТ

• Выводы: ожирение – неблагоприятный фактор, влияющий на увеличение риска прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ, но не влияющий на повышение вероятности выявления заболевания

Kritchevsky D. Caloric restriction and experimental carcinogenesis. Toxicol Sci 1999;52(Suppl):13-16.Thompson HJ, Jiang W, Zhu Z. Mechanisms by which energy restriction inhibits carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 1999;470:77-84.Mukherjee P, Sotnikov AV, Mangian HJ, et al. Energy intake and prostate tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor ex pression. J Natl Cancer Inst 1999;91:512-523.Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750,000 men and women. Chronic Dis 1979;32:563-576.Snowdon DA, Phillips RL, Choi W. Diet, obesity, and risk of fatal prostate cancer. Am Epidemiol 1984;120:244-250.Thompson MM, Garland C, Barrett-Connor E, et al. Heart disease risk factors, diabetes, and prostatic cancer in an adult community. Am J Epi demiol 1989;129:511-517.Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of weight, body mass index and other anthropometric measurements in rela tion to site-specific cancers. Int Cancer 1994;57:313-317.Thune I, Lund E. Physical activity and the risk of prostate and testicular cancer: A cohort study of 53,000 Norwegian men. Cancer Causes Control 1994;5:549-556.Cerhan JR, Torner JC, Lynch CF, et al. Association of smoking, body mass, and physical activity with risk of prostate cancer in the Iowa 65 + Rural Health Study (United States). Cancer Causes Control 1997;8: 229-238.Veierod MB, Laake P, Thelle DS. Dietary fat intake and risk of prostate cancer: A prospective study of 25,708 Norwegian men. Int Cancer 1997; 73:634-638.

Профилактика РПЖ на основании результатов популяционных исследований• Ограничение употребления жирной и

жареной пищи• Борьба с избыточной массой тела,

повышенным уровнем холестерина в крови• Употребление растительной пищи и

продуктов, содержащих фитоэстрогены и лейкопины

• Употребление полиненасыщенных жирных кислот и морепродуктов

Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, et al. Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: Results from the Netherlands Cohort Study. Cancer 1999;86:1019-1027.Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. / Natl Cancer Inst 1994;86: 281-286. Harvei S, Bjerve KS, Tretli S, et al. Prediagnostic level of fatty acids in serum phospholipids: Omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Int J Cancer 1997;71:545-551. Leitzmann MF, Stampfer MJ, Michaud DS, et al. Dietary intake of omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Am J Clin Nutr 2004;80:204-216.Godley PA, Campbell MK, Gallagher P, et al. Biomarkers of essential fatty acid consumption and risk of prostatic carcinoma. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 1996;5:889-895.Norrish AE, Jackson RT, Sharpe SJ, et al. Men who consume vegetable oils rich in monounsaturated fat: Their dietary patterns and risk of prostate cancer (New Zealand). Cancer Causes Control 2000;1:609-615.Terry P, Lichtenstein P, Feychting M, et al. Fatty fish consumption and risk of prostate cancer Lancet 2001;357:1764-1766.

Рандомизированные исследования по профилактике РПЖ

Название Дизайн исследования Результат

РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial)

18.882 мужчин в возрасте ≥55 лет принимали финастерид по 5 мг/день или плацебо в течение 7 лет

Финастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 24,8%

REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events)

9.231 мужчин в возрасте 50-75 лет принимали дутастерид по 0,5 мг/день или плацебо в течение 4 лет

Дутастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 22,8%

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.

Рандомизированные исследования по профилактике РПЖ

Название Дизайн исследования Результат

SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial)

З5.5ЗЗ мужчин старше 50 лет получали L-селенометионин по 200мкг/день, α-токоферол по 400 МЕ/день, селен + витамин Е в тех же дозах или плацебо при планируемых сроках наблюдения 7-12 лет

Ни селен, ни витамин Е, ни их комбинация не предупреждали РПЖ, тренд к увеличению частоты РПЖ при терапии витамином Е. Исследование преждевременно прекращено

PHS II (The Physicians' Health Study II)

14.641 мужчин принимали витамин Е по 400 МЕ через день, витамин С по 600 мг/день или плацебо

Ни витамин Е, ни витамин С не уменьшали риск выявления РПЖ или каких-либо других опухолей

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.

PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)

• 18 882 мужчин в возрасте ≥50 лет

• Нормальные данные пальцевого ректального

исследования (ПРИ)

• ПСА < 3 нг/мл

• IPSS < 20 баллов

• Биопсия предстательной железы всем больным до начала

исследования: отсутствие РПЖ и PIN высокой степени

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.

PCPTДизайн исследования

Продолжительность исследования: 10 лет (1993-2003г.)81% больных завершили участие в исследовании

Контрольная биопсия:• ПСА > 4 нг/мл• Патология при ПРИ• В конце исследования всем

9423Финастерид

5мг/сут.

9459Плацебо

18 882

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.

рандомизация

PCPT: частота выявления РПЖ

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.

Время наблюдения, годы

PCPT: распределение РПЖ по Глисону

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.

G ≤4 G 5-6 G7-10

PCPT: результаты

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—224.

Показатель Группа финастерида Группа плацебо

n 9 423 9 459

Диагностировано РПЖ 803 1147

Диагностировано клинически

435 576

Диагностировано в конце исследования

368 576

Сумма Глисона2-6 477 831

7-10 280 237

Нет данных 46 79

Снижение риска РПЖ в группе финастерида на 24,8%

PCPT: результаты

•Частота выявления РПЖ ниже в группе финастерида

•Низкодифференцированные опухоли преобладают в

группе финастерида

•Побочные эффекты: в группе финастерида –

снижение сексуальной функции, в группе плацебо –

нарушение мочеиспускания

•98% опухолей – локализованный РПЖ

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.

PCPT: скоррегированный анализ результатов исследования

•Уточняющий анализ результатов исследования в зависимости от параметров выполненной биопсии и дифференцировки выявленной опухоли

•Терапия финастеридом снижает относительный риск выявления РПЖ при биопсии по сравнению с плацебо:

-На 58% при выявлении опухоли с Глисоном 5 (p<0,001)-На 52% при выявлении опухоли с Глисоном 6 (p<0,001)-На 22% при выявлении опухоли с Глисоном 7 (p=0,036)

•Финастерид не снижает частоту выявления опухолей с Глисоном 8-10

Kaplan SA, Roehrborn CG, Meehan AG, et al. PCPT: Evidence that finasteride reduces risk of most frequently detected intermediate- and high-grade (Gleason score 6 and 7) cancer. Urology. 2009 May;73(5):935-9.

Исследование REDUCE

•9231 мужчин

•Возраст 50-75 лет

•ПСА 2,5-10 нг/мл

•Отрицательные результаты биопсии

•Дутастерид по 0,5 мг/день или плацебо в течение 4

лет

Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.

REDUCE: частота выявления РПЖ

•РПЖ при биопсии верифицирован:

-В группе дутастерида: 19,9%

-В группе плацебо: 25,1%

•Снижение относительного риска выявления РПЖ в

группе дутастерида составило 22,8% (95% ДИ 15,2-

29,8%; p< 0,001)

Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010

REDUCE: результаты

Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010

Дутастерид Плацебо

Снижение риска на 22,4%

(95%ДИ 13,0-30,8; p<0,001)

Снижение риска на 23,7%

(95%ДИ 9,9-35,3; p<0,001)

Числ

о бо

льны

х с

вери

фиц

иров

анны

м

РПЖ

Год 1-2 Год 3-4

REDUCE: дифференцировка опухоли

•Дифференцировка опухоли по Глисону 5-6:

-В группе дутастерида: 437

-В группе плацебо: 617

•Дифференцировка опухоли по Глисону 7-10:

-В группе дутастерида: 220

-В группе плацебо: 223

Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010

p<0,001

p=0,81

REDUCE: PIN и ASAP

•Тяжелая ПИН:

-В группе дутастерида: 3,7%

-В группе плацебо: 6%

Снижение относительного риска на 39,2%

•Атипичная мелкоацинарная пролиферация:

-В группе дутастерида: 3,8%

-В группе плацебо: 4,9%

Снижение относительного риска на 39,2%Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010

p<0,001

p=0,04

REDUCE: результаты•Профилактическая эффективность дутастерида у больных с высоким риском выше, чем финастерида (-23% vs -19%)

•Дутастерид не приводит к увеличению частоты выявления опухолей с Глисоном 7-10

•Снижение риска РПЖ не зависит от возраста, семейного анамнеза и размера ПЖ

•Дутастерид повышает чувствительность и специфичность ПСА для диагностики РПЖ

Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.

Исследование SELECT

• Включено 35 533 здоровых мужчин • Возраст >50 лет• Уровень ПСА <4 нг/мл, • Нормальные данные ПРИ

• Результаты: нет данных об уменьшении риска возникновения РПЖ

Витамин Е(400 мг α-

токоферола)ПлацебоВитамин Е +

Селен

Селен(200 мкг L-

селено метионина)

Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.

Рандомизация

SELECT: частота выявления РПЖ

• Результаты: в группе больных, получавших витамин Е, частота выявления РПЖ была выше, чем в группе плацебо

http://www.cancer.gov/newscenter/qa/2008/selectqa

ПлацебоВитамин Е

Исследование PHS II

•Включено 14641 здоровых мужчин

•Все испытуемые – врачи

•Возраст > 50 лет

•У 1307 испытуемых в анамнезе – злокачественные

опухоли других локализаций

•Рандомизация: Витамин Е 400 МЕ или витамин С 500 мг

ежедневно или плацебо

•Медиана периода наблюдения 8 летJ. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62.

Исследование PHS II

•За период наблюдения выявлено 1008 случаев РПЖ и 1943 случая

других опухолей

•Роль витамина Е: (различия не достоверны)

-В группе терапии витамином Е: 9,1 случай на 1000 в популяции

-В группе плацебо: 9,5 случаев на 1000 в популяции

•Роль витамина С: (различия не достоверны)

-В группе терапии витамином С: 9,4 случай на 1000 в популяции

-В группе плацебо: 9,2 случаев на 1000 в популяции

•Витамин Е и С не снижают риск развития РПЖJ. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62.

Клинические исследования I фазы по применению томатов и ликопена

Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879.Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy// Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868.Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol. 92.— P. 375—378.Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420.

Автор Препарат(продукт)

Дизайн исследования Результат

Chen et al., 2001

Томатный соус

Соус 3 нед. до простатэктомии в группе 32 больных РПЖ

Снижение ПСА с 10,9 до 8,7 нг/мл; уменьшение окислительного повреждения ДНК в ткани предстательной железы и лейкоцитах

Kucuk et al., 2001

Экстракт ликопена (Lycored NP Inc.) 30 мг в сутки

Рандомизированное: ликопен/без ликопена 3 нед. до РПЭ (26 больных)

Снижение ПСА и уменьшение частоты положительных хирургических краев в группе ликопена

Клинические исследования I фазы по применению томатов и ликопена

Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879.Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy// Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868.Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol. 92.— P. 375—378.Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420.

Ansari et al., 2003

Ликопен 4 мг в сутки

Рандомизированное: ликопен + орхиэктомия/ орхиэктомия у 54 больных метастатическим РПЖ

Более выраженный объективный и симптоматический эффекты лечения в группе ликопена; тренд к увеличению выживаемости

Ansari et al., 2004

Экстракт ликопена

(Lycored NP Inc.) 10 мг

в сутки

Ликопен 3 мес. у 20 больных кастрационно-резистентным РПЖ

Эффект в 35% случаев: 1 “полный” эффект (ПСА < 4 нг/мг и исчезновение симптомов в теч. 8 нед.) и 6 “частичных” ответа (снижение ПСА > 50% в теч. 8 нед.)

Автор Препарат(продукт)

Дизайн исследования Результат

• Включено 26 больных с верифицированным локализованным РПЖ

• Рандомизация:- Терапия ликопеном: 15 (57,7%)- Контрольная группа: 11 (42,3%)• Через 3 недели – РПЭ всем больным

Клиническое исследование II фазы по применению ликопена

Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy.

• Экстракапсулярная экстензия или наличие ПХК:- В группе ликопена: 27%- В контрольной группе: 82%

• Объем опухоли < 4мм:

- В группе ликопена: 84%- В контрольной группе: 45%

• Тяжелая ПИН:

- В группе ликопена: 27%- В контрольной группе: 82%

Клиническое исследование II фазы по применению ликопена

Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy.

p=0,02

p=0,22

p=0,05

Профилактика РПЖРезюме

• Увеличение риска развития РПЖ может быть ассоциировано с

конституциональными факторами, наследственностью и

особенностями питания

• Профилактическая роль микроэлементов и витаминов

однозначно не доказана

• Применение ликопена может иметь протективную роль

• Применение ингибиторов 5-α-редуктазы снижает риск развития

РПЖ в среднем на 23%