慢性淋巴细胞性白血病 （ CLL ）

慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病（（ CLLCLL ））

中南大学湘雅医院 赵谢兰中南大学湘雅医院 赵谢兰

概述概述 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（ CLLCLL ）：是由于）：是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。不成熟的、功能不全的细胞。 CLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白血病例的白血病例的 1/3.1/3. 亚洲国家发生率较低，我国亚洲国家发生率较低，我国 CLLCLL约占白血病总数的约占白血病总数的 3%3% 以下。以下。 90%90% 以上的以上的 CLLCLL发病年龄在发病年龄在 5050 岁以上，男性发病率高于女性，岁以上，男性发病率高于女性，

男男 :: 女女 =2:1=2:1 。。

概述概述 该病异质性强，该病异质性强，

有的终生无需治疗；有的终生无需治疗； 有的需立即治疗；有的需立即治疗； 有的缓慢进展而最终有的缓慢进展而最终

需要治疗。需要治疗。 准确判断预后 是决定是否准确判断预后 是决定是否 治疗和选择合适治疗的前提。治疗和选择合适治疗的前提。

27.8%

15.6%

13.7%

20.9%

22.1%4期

3期

2期

1期

0期

病因 病因 CLLCLL 病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传因素类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传因素（种族和家庭性）及性别。 （种族和家庭性）及性别。 11 、 、 遗传因素遗传因素：： CLLCLL 或其他淋巴系统恶性疾病家族史或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高者，直系亲属发病率较一般人群高 33 倍。倍。 CLLCLL 患者的亲属患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。 自身免疫病的发生率也明显增加。 22 、 、 染色体异常 50%50% 的的 CLLCLL 患者具有染色体异常，患者具有染色体异常，常累及常累及 1212 或或 44 号染色体，号染色体， -8-8 、、 i(7)i(7) 、、 i(2p)i(2p) 、、 t(13;21)t(13;21) 、、

+18+18 、、 6q-6q- 、、 14q-14q- 、、 -X-X 等异常均有报道。染色体异常与等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占病程有关，疾病早期染色体异常占 20%20% 左右，晚期病例可左右，晚期病例可达达 70%70% 。。 CLLCLL 受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如（如 1414 号染色体的重链基因）或癌基因号染色体的重链基因）或癌基因

临床表现1、患者多系老年， 90%>50岁，男性多于女性。2、起病缓慢，早期往往无自觉症状。3、淋巴结肿大常首先引起患者注意。4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等。5、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。7、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。8、免疫功能减退引起的感染。9、少部分患者并发 AIHA、 ITP 。

实验室检查及诊断实验室检查及诊断

血象血象 持续淋巴细胞增多。白细胞＞持续淋巴细胞增多。白细胞＞

10×10^9/L;10×10^9/L; ，淋巴细胞占，淋巴细胞占 50%50% 以以上上 ,L,L 绝对值≥绝对值≥ 5×10^9/L5×10^9/L （持续四周（持续四周以上），以小淋巴细胞增多为主。可见以上），以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分比降低。碎细胞易见。中性粒细胞百分比降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。渐明显。

骨髓象骨髓象 有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥ 40%40% ，，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿增生。可代偿增生。

免疫分型免疫分型 淋巴细胞具有单克隆性。源于淋巴细胞具有单克隆性。源于 BB 细胞者， 细胞者，

CD19 、 CD20 、 CD5 、 CD23(+) ，Sig弱阳性，其轻链只有其轻链只有 κκ 和和 λλ 链中的一链中的一种，其绵羊玫瑰花结试验阳性。约种，其绵羊玫瑰花结试验阳性。约2%~5%2%~5%源于源于 TT细细胞，胞， CD2CD2 、、 CD3CD3 、、 CD8(CD8( 或或 CD4)CD4)阳性。阳性。CD5CD5阴性。阴性。

20%20% 的患者抗人球蛋白试验的患者抗人球蛋白试验Coomb’s(+) ，但，但仅 8% 发生溶贫。

染色体 染色体 常规显带和荧光原位杂交（常规显带和荧光原位杂交（ FISHFISH ）分析）分析分别发现，分别发现， 50%~80%50%~80% 的患者有染色体的患者有染色体异常。异常。预后较好预后较好的染色体核型为的染色体核型为 13q-13q- 和和正常核型；正常核型； 预后较差预后较差的染色体核型包括的染色体核型包括 1212 号染色体号染色体三体、三体、 11q-11q- 和和 17p-17p- ；已检出的染色体；已检出的染色体异常还有异常还有 6q-6q- 等。等。

基因突变 基因突变 免疫球蛋白可变区（免疫球蛋白可变区（ IgVIgV ）基因突变）基因突变（预后好）发生在约发生在约 50%50% 的的 CLLCLL 病例中 ，研病例中 ，研究显示究显示 IgVIgV突变发生在经历了抗原选择的突变发生在经历了抗原选择的记忆性记忆性 BB 细胞（后生发中心），此类病例细胞（后生发中心），此类病例生存期长；而无此突变者预后较差，此类生存期长；而无此突变者预后较差，此类

CLLCLL 起源于未经抗原选择的原始起源于未经抗原选择的原始 BB 细胞细胞（前生发中心）。（前生发中心）。 IgVIgV 基因突变与基因突变与 CD38CD38的表达呈负相关。约的表达呈负相关。约 17%17% 的的 BB 系系 CLLCLL 存存在在 P53P53缺失缺失（预后不良），此类患者对，此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。

诊 断CLL 特指 B-CLL!!

T-CLL ×

2001 WHO2008 WHO

2008 IWCLL

诊 断诊 断临床表现临床表现外周血中持续性单克隆性淋巴细胞＞外周血中持续性单克隆性淋巴细胞＞

5×10^9/L5×10^9/L骨髓中淋巴细胞≥骨髓中淋巴细胞≥ 40%40%根据免疫学表面标志根据免疫学表面标志 结合上述综合因素可以做出诊断和分类结合上述综合因素可以做出诊断和分类

临床分期临床分期

淋巴结区包括：⑴ 不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵淋巴结区包括：⑴ 不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。共计腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。共计 55 个区域个区域 一般一般 AA 期患者无需治疗，期患者无需治疗， BB 和和 CC 期患者应予化疗。期患者应予化疗。

分 期 标 准 中数存活期A

B

C

血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于 3 个区域的淋巴结肿大 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有 3 个或 3 个以上区域的淋巴结肿大与 B期相同外，尚有贫血（ Hb ：男 <110g/L, 女<100g/L ）或血小板减少（ <100×10^9/L ）

>7 年<5 年

<2 年

RaiRai 和和 BinetBinet 分期系统分期系统RaiRai 分期分期 BinetBinet 分期分期 危险分组危险分组 生存期生存期 (( 年年 ))

0. 0. 仅有外周血和骨仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多髓中淋巴细胞增多 A. <3A. <3 个区域淋巴结个区域淋巴结肿大，肿大， Hb>100g/LHb>100g/L ，，PLT>100×10PLT>100×1099/L/L

低危低危 14-1714-17ⅠⅠ .. 淋巴细胞增多伴淋巴细胞增多伴淋巴结肿大淋巴结肿大 B. B. 33 个区域淋巴结个区域淋巴结肿大肿大 ,Hb>100g/L,Hb>100g/L ，，

PLT>100×10PLT>100×1099/L/L中危中危 5-75-7

ⅡⅡ.. 淋巴细胞增多伴肝淋巴细胞增多伴肝和和 // 或脾肿大或脾肿大ⅢⅢ .. 淋巴细胞增多伴淋巴细胞增多伴贫血贫血 C. Hb<100g/L,C. Hb<100g/L,

和和 // 或或PLT<100×10PLT<100×1099/L,/L,不管淋巴结区域累及不管淋巴结区域累及多少多少

高危高危 2-32-3

ⅣⅣ.. 淋巴细胞增多伴淋巴细胞增多伴血小板减少血小板减少

淋巴细胞 >30% ；贫血定义为血红蛋白 <100g/L ；淋巴结区包括：⑴ 头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。

鉴别诊断鉴别诊断① ① 病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢复正常。复正常。②② 淋巴瘤细胞白血病：与淋巴瘤细胞白血病：与 CLLCLL 易混淆者通常易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来，由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来，具有原发病淋巴瘤的病史，淋巴结和骨髓病具有原发病淋巴瘤的病史，淋巴结和骨髓病理活检可鉴别。理活检可鉴别。③③ 幼淋巴细胞白血病：病程较幼淋巴细胞白血病：病程较 CLLCLL为急，脾为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓图片上有较多的（＞高，血和骨髓图片上有较多的（＞ 55%55% ））带核仁的幼淋巴细胞；带核仁的幼淋巴细胞；

鉴别诊断鉴别诊断④④毛细胞白血病（毛细胞白血病（ HCLHCL ）全血细胞减少伴）全血细胞减少伴有脾大者诊断不难，但有部分有脾大者诊断不难，但有部分 HCLHCL 的白细的白细胞升高，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、胞升高，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性，酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性， CD5CD5阴性，高表达阴性，高表达 CD25CD25 、、 CD11cCD11c 和和 CD103CD103 。。⑤⑤伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：为原伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：为原发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年人，脾大明显，白细胞数为人，脾大明显，白细胞数为

10~25×10^9/L10~25×10^9/L ，血和骨髓中出现数量，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，脾切除有效，预不等的绒毛状淋巴细胞，脾切除有效，预后较好。后较好。

CD19CD19++ 淋巴细胞增多的鉴别诊断淋巴细胞增多的鉴别诊断Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371,1017

FISH:t(11;14)

B-LPD (lymphoproliferative disease)

染色体 :7q-,+3,+18病理：脾、骨髓

治 疗治 疗化学治疗化学治疗并发症治疗并发症治疗免疫治疗免疫治疗造血干细胞移植造血干细胞移植

治疗指征（初治治疗指征（初治 // 复发）复发）至少应该满足以下一个条件：至少应该满足以下一个条件：（（ 11 ）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和 // 或血小板减少进展或恶或血小板减少进展或恶化。化。（（ 22 ）巨脾（如左肋缘下＞）巨脾（如左肋缘下＞ 6 cm6 cm ）或进行性或有症状的脾肿大。）或进行性或有症状的脾肿大。（（ 33 ）巨块型淋巴结肿大）巨块型淋巴结肿大 (( 如最长直径如最长直径 >10 cm)>10 cm) 或进行性或有症状的或进行性或有症状的淋巴结肿大。淋巴结肿大。（（ 44 ）进行性淋巴细胞增多，如）进行性淋巴细胞增多，如 22 个月内增多＞个月内增多＞ 50%50% 。。（（ 55 ）自身免疫性贫血和）自身免疫性贫血和 // 或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。反应不佳。（（ 66 ）至少存在下列一种疾病相关症状：）至少存在下列一种疾病相关症状： （（ aa ）在以前）在以前 66 月内无明显原因的体重下降≥月内无明显原因的体重下降≥ 10%10% 。。 （（ bb ）严重疲乏）严重疲乏 [[ 如如 ECOG PS≥2ECOG PS≥2 ；不能工作或不能进行常规活；不能工作或不能进行常规活 动动 ]] 。。 （（ cc ）无其他感染证据，发热＞）无其他感染证据，发热＞ 38.0℃38.0℃ ，≥，≥ 22 周。周。 （（ dd ）无感染证据，夜间盗汗＞）无感染证据，夜间盗汗＞ 11 个月个月

Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446

化学治疗化学治疗苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然） ±P±PCTXCTX氟达拉滨（氟达拉滨（ FMD,FCFMD,FC ））其他嘌呤类药物还有喷司他丁。其他嘌呤类药物还有喷司他丁。 化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。愈本病。 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治

性性 CLLCLL 的有效方案。 的有效方案。

并发症治疗并发症治疗 感染感染 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 血小板减少血小板减少 明显脾大明显脾大 由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中淋巴细胞变化不大。淋巴细胞变化不大。

免疫治疗免疫治疗 免疫治疗免疫治疗 (( 单克隆抗体）单克隆抗体）

Rituximab: CD20Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52Alemtuzumab: CD52 阿来组单抗是人源化的鼠抗人阿来组单抗是人源化的鼠抗人 CD52CD52 单克隆单克隆抗体，几乎全部抗体，几乎全部 CLLCLL 细胞表面均有细胞表面均有 CD52CD52的表达。阿来组单抗对的表达。阿来组单抗对 1/31/3氟达拉滨耐药的氟达拉滨耐药的

CLLCLL 患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。大患者效果差。

造血干细胞移植造血干细胞移植在缓解期，采用自体干细胞移植治疗在缓解期，采用自体干细胞移植治疗 CLLCLL可获得较理想的结果，患者体内的微小残可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但随访至留病灶可转阴，但随访至 44 年时约年时约 50%50% 复复发，自体干细胞移植治疗发，自体干细胞移植治疗 CLLCLL ，可使部分，可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年采用以氟达拉滨为基础的多，近年采用以氟达拉滨为基础的 NSTNST ，，降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。 提高存活比例。

CLLCLL 预后因素预后因素预后良好预后良好 预后不良预后不良

IgVHIgVH突变状态突变状态 >2%>2%突变突变 <2%<2%突变突变ZAP-70 (>20%ZAP-70 (>20%为阳为阳性性 ))

－－ ＋＋CD38 CD38 （（ >20%>20%为阳为阳性性 ))

－－ ＋＋染色体（染色体（ FISHFISH）） 正常，正常， 13q13q－（单独异－（单独异常）常） 17p-17p- ，， 11q-11q- ，复杂核型， ，复杂核型， +12 +12

(?)(?)

ββ22 －－ MG,MG, 正常正常 升高升高LDHLDH 正常正常 升高升高分期分期 00 －－ⅡⅡ ⅢⅢ－－ⅣⅣ淋巴细胞形态淋巴细胞形态 典型典型 不典型不典型淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间 >12>12月月 <12<12月月骨髓浸润模式骨髓浸润模式 非弥漫性性非弥漫性性 弥漫性弥漫性

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