11 novembre 2009

11 novembre 2009

Primo-Infection HIV

- PHI -

Pierre-Alexandre Bart

Service d’immunologie et d’allergie

Centre de Vaccinologie et d’Immunothérapie (VIC)

Beaumont 6e

1011 Lausanne – CHUV

pierre-alexandre.bart@chuv.ch

Évolution classique de l’infection par le VIH

Latence clinique

Infectionaiguë

CD4

VirémieMaladies

opportunistes

Décès

Semaines Années

Kahn JO and Walker BD. NEJM 1998;339:33-9

Adapté de:Spira AI et al. J Exp Med 1996;183:215-25

Etapes précoces de l’infection

Kahn JO and Walker BD.NEJM 1998;339:33-9

Fréquence des symptômes dans la PHI

• 50-90% patients symptomatiques

• 4 - 11 jours après l’infection

Diagnostic différentiel

• Primary cytomegalovirus infection

• Epstein-Barr virus mononucleosis

• Viral hepatitis• Primary herpes simplex

virus infection• Influenza

• Severe (streptococcal) pharyngitis

• Secondary syphilis• Toxoplasmosis• Rubella• Brucellosis• Malaria• Drug reaction

Séroconversion à HIV

FD

Ab

AgRNA

20 3010 40 50 60 70 Jours0 80 90 100

Jours20 3010 40 50 60 700 80 90 100

FD

Ab

AgRNA

… Vous avez encore des doutes ???

Réponses

1. Laboratoire d’analyses médicales 2. Dr Philippe Bürgisser

philippe.burgisser@chuv.ch021 314 07 88

3. Dr Pierre-Alexandre Bartpierre-alexandre.bart@chuv.ch021 314 07 89

4. Laboratoire d’immunologie et d’allergie (LIA)021 314 08 05

Pourquoi est-ce une urgence médicale de

reconnaître une PHI

Faut-il traiterune PHI ???

CID 2006

Options thérapeutiques

dans la PHI

Safety and Activity of Cyclosporin A in Combination with Highly Active Antiretroviral Therapy in Primary HIV Infection

G. Paolo Rizzardi, Alexandre Harari,

Brunella Capiluppi, Giuseppe Tambussi,

Kim Ellefsen, Donatella Ciuffreda,

Patrick Champagne, Pierre-Alexandre Bart,

Jean-Philippe Chave, Adriano Lazzarin,

and Giuseppe Pantaleo

Published in JCI (2002)

• Une suppression efficace de la réplication virale• Une restauration du compte CD4, et une préservation

des réponses T HIV-spécifiques• Un contrôle de la virémie, même après arrêt de la

HAART

• d’empêcher la formation d’un pool de cellules infectées, latentes ?

• Le contrôle à long terme de la réplication virale ?

En résumé, introduire une HAART pendant la PHI permet :

… mais permet-elle ...

• Favorise la réplication et la production virale1

Un problème majeur durant la PHI

L’activation massive du système immunitaire,qui peut être délétère pour plusieurs raisons :

1 « HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: molecular analysis reveals a labile, latent viral structure ». Zack JA et al. Cell 1990;61:213-222

2 « Accumulation of human immunodeficiency virus-specific cytotoxic T lymphocytes away from the predominant site of virus replication during primary infection ».

Pantaleo G et al. Eur J Immunol 1997;27:3166-73

3 « Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia ». Rosenberg ES et al. Science 1997;278:1447-1450

• Haut niveau de réplication virale et d’activation du système immunitaire peut entraîner une disparition clonale des CD8 HIV-spécifiques2 et une élimination rapide des CD4 HIV-spécifiques3

CsA

• Undécapeptide • Déjà utilisée dans des études de PHI sur

l’animal (SIV)• Supprime la réplication virale du HIV :

• indirectement en abaissant l’activation des lymphocytes T (via le blocage de IL-2, IL-4 et IL-2R)

• directement par interférence avec les processus réplicatifs, et production de particules virales non infectieuses

La Cyclosporine A

• Juin 98 - Mars 99• 9 patients avec PHI ttt par HAART + CsA • Follow-up : au moins 64 semaines • Diagnostic PHI :

• symptômes d’infection aiguë• test HIV (dépistage) négatif• HIV-1 RNA positif dans le plasma• < 3 bandes au WB

• Traitement (début dans les 72 h. post-diagnostic) :• Combivir + Kaletra 2x/j• + CsA (0.3-0.6 mg/kg) 2x/j pendant 8 semaines

• 29 patients « contrôle » avec PHI (HAART only)

Méthodes

-5

-4. 5

-4

-3. 5

-3

-2. 5

-2

-1. 5

-1

-0. 5

0

Ch

ang

es O

ver

Bas

elin

e In

Pla

sma

HIV

-1 R

NA

Lev

els

( lo

g 10

cop

ies/

ml)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

Week

HAART onl y

HAART+CsA

Sto p CsA

Résultats : charge virale

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Ch

an

ges

Over

Base

line In

CD

4+ T C

ell

Cou

nts

(ce

lls/

ml)

0 7 14 21 28

DayHAART onlyHAART+CsA

0

5

10

15

20

25

Ch

an

ges

Over

Base

line In

CD

4 + T C

ell

Perc

en

t

0 7 14 21 28

Day

BA

C D

Résultats : CD4

Résultats : CD4 à long terme

250

500

750

1000

1250

1500

Mean C

D4

+ T C

ell

Cou

nts

Over

Tim

e (

cells

/m

l)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

Week

HAART only

HAART+CsA

Stop CsA

PLOS 2006

Problèmes…

• PHI difficile à détecter• Peu d’études contrôlées• Absence de corrélat de

protection• Intérêt pour le développement

de thérapies immunologiques (y compris vaccins…)