A Homozygous Missense Mutation in the Cytoplasmic Tail of beta4 Integrin, G931D, that Disrupts...

Preview:

Citation preview

� ��� ���%� ��/ � � %% !�* :I� �������� )?? �H � � !�2 ���� ��� 3�2L<� ��� ���%� � $ �� � �%� � ) � � ������# � � �����"���� %�� � ����� � �/�� �� ����.���� �� � 8����� % �� ! ��� �� ��* ���!� ! ��� � ����� 0��� ��� / � !�� �� � � ����!� ���� �����&�� �����/ � � /���8��� ���� ��* � ���� %������ ��� �� ������ ��� ��/�� #�� �%� � 2> � �����! ������ � �������� ��������/�� ���#�� ��!� �� � �� !���� � /��� ���������� � ! ���*9���� ��� 2> � �%� � �������� ����� � 8����� % �� ! ���� ��!� � %�� �� #, !� ���� �* ���� )?? �H � � !�2 !��� ��$� � �� ���� �� !����� � � �����!�� � ���� �� ������� � ���� %�!��������! ��� �� �!��������! ! ��� �� �� ���� % �� ���� ���* ��� � �����!�� � �/ $ � ���� %% !� /�� �� �� �����! ����� �� !���� � �����!�� �*

� !�!����� �� ���� � ������� ���� �� �� � �����!�� ��� ��,� � ������ ��� ��� �� #�!� ��!���� ����!�* �� � �� !���#� % ��� �#���� ��� � ���� � �� ��/� #� 3� � �� ���'((;� ��� �� /� ���� ����� �� ��/��* +� �� � �� / !���������� .!��� �� ����#����� ���� ��������� � �� ����� ��� ������ ��� ��� �� � -��� � � ���#���" � ���� ����8� ���! ��� ��� ��!����* = $ ��� � �� �� !������� !������������ ��� � �/ � ������ �!� !������� �� �� �� %�$� % ��������#�����* �� %����� � ���#���� � ��8�� !�0! � ���� ������� � !����� � �%� � ��� ����� �� � �����!�� � /��� :I��������� ��� # �� � �� ����� � ! �� !����� ���� �* ���� ��� �/ $ � ��� ���� ���� :I� �������� ��� �� �������#� �� �! ������ ��� �� %�!�� � ��$� �� � �����!�� � ����*

(��� !���� ����# ������ �� � $� / ��! �� % �������!���� �� �� !���� � % !� �� ���� ������ � ��� �� ���# � ��#���� � ��� �� �� 2???�*

(� ��� �����)�� �� ��� ������ )�� ���� &��� �� ���������* �+ �� ��)����

��,����- %�������+ ', ���� �� .� �$"!/� � )��� ��� ����� 0�������

����* �1� 2��.3-

5����� � ������ � ������ 6* C�� C����� ��� 6�������� %�N� � ������� ��� I � ����

:��$ �����N� "� CN�� @ �����

��9���=3��

���� �5 @���� ��� +� ������������!�� ����� % � ���� � �� ���� �B���� �� ��� ���� �8���� � ��� �� * �� � �������� '2>�2>2�24' '(('

���� �5 3 � ����8&������� �+ @���� �� ���� �H� 3 �� ��� ��� �� ���� �8���� � ��� �� ��� ���� �B� ��� �� � �����!�����!�� ��� .�����8����� 8!����� ����� �* �� � �������� '24�>2;�>)4 '(('

���" � C �� � �� ������!� !��� ���8!�� ��� !��� . � �� 3�2L8� � �� �� ! ��8! ����� ���* 1��% 4��� )44�'(4�2?? '((>

3� � H� ��������� �+ 3��! �H ��� � +H �BC % �H� ���� �8���� � ��� �� � �����!�� �� =���� ��� �#�� % ! ��8! ��8,��!���� �� $���* � ����� ��������'?G�7GG�77' '((;

� �## � � @ +!�� � @� ������� � � ���� � �� ����! � � ���� % %�������# ���� !����! � �������* � ��� ������ ;�>'7�>2> '(G(

@���� # �C ���"� � 5+� ���� �8���� � ��� �� � �� � !��� ��!��!��! �����* ������ �������� 4>�);7�)G; '(G?

������ 5 ������� C 9�,�/��� C� ��������!� ��!�� ������#���� % 3�>>��� � �������� ��� �� ���� �8���� �B� ��� �� ��� ���� �B� ��� �� * ��������� 2'�)7(�)() '((>

������� C 9�,�/��� C ������ 5 � ����� 5 �� �� H��!����� ��� ��� %� �����!�� � �� @�$ �B� ��� �� ���� �8���� �B� ��� �� ��� ���� �B� ��� �� * ��������� 22�'4(�'G? '((4

�� Q ���%�� H5 � !� H �� ��� 5������� �� +�623' �!���� � !��!��� ���� !��� ���� ������ � ��� �� * ��� ���� 2>�;'�;4 2???

� �� � & ��� �+ 6 ��� +5 � �� � & ��$�! 5 &�� � �� ���� �� �� H���!���"���� % �� � � /�� ������� ��� ��� ���� � ���� � ��� �� �!����� )-* 5�� ��� ���� 2����+3 )�''>G�''4? '((>

C/��!"�� +6 6���� �H ��� �� =��� � �+ +�� ��� H� &� �!� 5H @� �CH� 6�������������� � ������� % ������#�� .�� ����* � ��� ���2;(�)'2'>�)'22) '((>

���� � ��!���� @� Q�� ������� :I8����"� �� � ���� ����� ����� �* �5��� �����* ��� � ����� "�� ��%% � �"� ���� $� ���#���8Q �� �* ���������� %��� 'G;�)>4�)>7 '((?�

���� � ��!���� @� Q�� ������� :I8����"� �� � ���� ����� ����� �* �5��� �����* :I86�$������� �� "�� ��%������ � ������!� � 5 ���������N� �$� 6 ������� # ������ !����!�� %��������� ���� �8���� �* �������� �� %���'G;�)>4�)>7 '((?#

5����� 5 @�/�� � 3/�� 6� �� ��!���� % �� !��������! ����� %�� � ������ !��� ��� ���' /��� ������#��* � ��� ��� 2;(�'>?G4�'>?7? '((>

5 �" � ���� � �!���� + ��� � �� �$�$ � �� % �� ��� � �� ,��!��� ��!��� 0��� �� ���� � �� �!��������! ���� ������ % ���� �8���� � ��� �� *� ��� ������ 2)�2''�222 '((;

=�N��� � ���!� � �/ ��/ H� 6���%% H = ��� &H� � 0���� ��� ��!���� ���������#����� % !��� ��� ��� !�� ��� !��� . � �� �����" � ���� ���� ! ���*� ��� ��� '24�')>'�')42 '((>

�BC % �H ���������� �+ � ���� �� 3��!���8����! � ��� �#�� % ��� � ��,��!���� �� � �����!�� �* � ��� ��� '?4�7?G�7'G '(7G

����� � H� ��#�# �� +����8+#� � ���� � �BC % �H +����� @H� ������������#�� � ������� � ��������� �� 6���� ������! 6 �������* � � �����7(�'GG4�'G72 '((2

�$ ����� 5 ���$ � �� ���#� � ��� C J�� 6 ��� �!�� 5 ���� 5� ����������!��� % �� ���� ���� !��� ��� ����� � �����#� %� � � !��$ ! ����� ���* %���� 2;G�)7;�)7( '((4

�"�/� 5 ���#���� � C �� � �� �� !��������! ����� % �� ! �� ��� ����� !�� �$������ ���!��� � /��� ��� ��%% � �� �� !� �* ���� � 7�'G''�'G'G '(7(

6����� 5 = ��� &H� C�� ��!� % � ���� ��� �#�� �� 5����8���#� 3���� C��� � ���� ���� ! ���� � ����� ��� ������� � ������� % � �������������"���� ��� ���#���"���� ��� ! ��8! �� !���!�* * ��!� ��!�� ��������*� ��� ��� '?;�;GG�;74 '(77

��!���� @ C�� �6 &����� +� 5�""���� 3 3���� H@ ��� �H� ���� �8���� � ��� �� ���� � � 4 !5 ��� �$�� � !����� )-2'8-2>- � ������������� '?4�)4G�);? '((4

� ����� 5 3�� C3 ������� C �� ��� � �������� ��� �� �!��������!� ����� �� �� � �$���� �� � ������� $������� ��� � ������� ���� ��������� ��������� �� ���� �8���� �B� ��� �� ��� ���� �B� ��� �� * � �������� %�2�(�'G '(('�

� ����� 5 ������� C ������ 5� ���������!���"���� % � ���� �� ��#��� ) ���� ���� � � �!��������! ! ��� �� 6 ������� $������� ���� �B���� �� ��� ���� �8���� �B� ��� �� * � �������� '7�4??�4?4 '(('#

������ � 9���� +5 C/�� 6� �� ��� ����!����� #���� % ! ��8! �� ��� ��� #�!��� ����* ������ )G>�)2G�))G '((4

��� � & 5 �� � �8H 9���#��� � C� ��������� � "�� C�������� � � 6 �������!����!�� # ������ ����� �8���� �� ��� � � ��N!���!������� � ���� ����������!� � � %��� * 5�����6� ;�2>>�24' '(G2

&��� 95 5��� � �� @���� ��� 3��!���8����! � � �����"���� % � ������!��� ��� �� !����� � ����� � �����!�� �* � ��� ��� ((�22''�22'4 '(7>

� 1���8���� 9��� �� 9��!�� �"� *�����!��� :!� �#�4 - ��� ; <6��%; �"!� %������ 1����������� �����&��! � . ������ (� �1����8 =� ��� !� >���������� ������!?�"��� 3����� �����!@

� �� ������

H��!����� ��� ������� #����� �H��� �� !��� � #� �������� �� ��.��%% � �� � � � ��7��! �7��# �4�8�� 4���" 4���" �4�� ��* 5������� �� �7��! � �7��# ��$ ��� � H�����!��� � /��� �����! ��� ��� �I���� �� �� '((41 ��/� �� �� '((;� /� � �� �������� �� 4���" 4���" � 4�� � ��� ��� ���

��� � �� � ����" � �� ��8� ����" %��� % H�� �6������ � �� ��

'((>� #1 +# ���� �� �� '((>�* 5������� �� �4�8�� � �� �

��8� ����" H�� �5!@���� �� �� '((4 '((;1 H����� �� �� '((;�*��������!� ��!�� �������� % ���� #���� � %�� H�� ���� ���

����� ��� ��8�� !�0! ����#�� � �� %� � �#� � ��$�� !�� � ��� !������� � � /��!� �� �����!������ � ��%�� �� �� ��$ ��������

I��* ''> =�* 4 5+J 2??? ������� �� ��� ����� ����

% ��8� ����" H�� �5!@���� ��� ���� '((G�* + �����!���� %��% ��8� ����" H�� ��� $����� � �� � � � ����" � ������! # ����

��� �� ����0 � #� ������8����! � #���� �� ���� ������ ��� !�� ���� �������� ��� % � !����� � .��� ���� ��� � ���� ��� ���������� ������ � ��� &�%% '(72�* �� �� !���� ������� %

���� %�� % H�� ������� ��$�$ � ��� �� �������� � #�� �4�8�� ��� � � � � !�#������ % � ��� �� ������� ������� �� � ����! ��� ������� �� �� 4���" � � % ������� 4

�5!@���� �� �� '((4 '((;�* ��������!� ������ ����� ������� DI !���� � � ����������� 4 ����#�� � �� ������� �#� �

5����!���� � ! �$ � H�� 22 '(((1 � $�� � H������ ; 2???1 �!! �� � %���#��!���� 9 #����� ' 2???*

� ����� � -� ��� �� ��* ������� ������� � ����� �� % � �����8�� C���� :��$ ����� �!�� % 5 ��!�� ;G +������!�� C���� 9����� 7)?�??'' H����* ������ �������O� �*����� 8�*�!*,�

���� � -��� �7������� �� ��!��� !��� �!��� ��! #�� ��$��!� "����������� ����� � ��; �!�����!��� ���4 ��� 9�" �� !���� % ����� !����� �� � � � 9� ��� ��#���� � � ���� % �� ���� �� �' + ) � : �� �� ��# � � /��� ��' ������ !��� �� '�1 �82? ������� DI!���� � �� +�1 @�) ����8�; ��� ���� �� )�1 )�' ����8�> ��� ���� �� ��1 @�) ����������� 4 � :�1 ��� ��G*2 ������� I !���� � �9 �� ��!��������#�� �* ����� �!��$��� � �; � �> ��� ���� �� / �� �� �� !��� �� ��!� / �� � ���� ����� !����* � �!��$��� � ��� �� ��� DI !���� � �������4 ��� ��� I !���� � �� �� ��� ���� �*

���� � %(� ! !���� �# �4 ��� ��$�!��! ���� �� ���!�� ; <6��%* � �� � %� ��� � �� ��� � 0��� �63�� ��/� 63� �����0!��������!�� % .� 24 % �7��# %�� ���� ���� ���6�� ��� 0$ � �� � �����$ ����� !������3��*�* �� ����� 0��� �3�@�� ��/� �� ��8������� � � ����� . #��� ��� �� �����0 � ��8��!�� %�� �� ���� ��B� �=+ �6�� �!�%������8� �����$ � � � !����� ���* � �� ����� %� RR6�BB 63� ����!� %�� �� ���� ��B�� ���! �=+ /�� ��. � /��� �� !���� �=+*+� ��/� �� �� �/ � 0��� ����!�� � �� �9�6����1�� ���1� ��� ���� % 63� ����!�� � 8$ ��� �/ #���� % 2GG #� ��� '74 #� �� �� ��8�� �� /� � �� ��� �� ����� �� � #��� % >;2 #��� � � �� ��� �� !�����* � �� ����� ��� � ��� !���!� ��� � -� �!��� % .� 24 � ������� � ���"���� @8�8+ ��������� �� ��!� ��� ���8��� 2G(2 /��!� ��#������ � �� �������! �!�� � ��8�� �@+3� %� ���!�� �@@3� � ������ �@()'�*

���� ������� �� ��� ����� ��� H�:�=+� �9 =I���@+�I� ���5+����@J

� � ���� �� !������� � � ���#���� �������� �� ���� ��� �� �H����� �� �� '((;1 5!@���� ��� ���� '((G�* � ���� � ��� / �� � �� � ���� �� /��� ����!�� ��8� ����" H�� /����� �����!��� ��� /� ��/ � ����� ������������� %� ��� DI ���������� 4 #�� �� /�� / / � �#� � � � !� � ��"�������� �� ������� /����� �� �> ��� ���� � � *

+ ;78�8�� H���� � ��� /�� � % �� � %� ��� ��� �� % ��% 8���������8����! � ���� %��������* ��� � ! �� � ��� ��� / � !�������� � ��� � �� � ��$��� � ����$ �* �� ���� ��B� ������ ���!����!�� .�������� ��!��� � #���� �� �� #���� � !��� �� �� ������� ���� %�� �� �� % '2 � ���� ���$ ��� !�� %�� !������ ��� % � ���� �� � ������ #� �� �� % )? � ���� �������� ����� �#� �! % �.������ ��� ��#�! ����* �% � � $��! �� ���� �� ���� ������ % �������� ������ ������� � �� $��� �#���������� ��*

����������� ���!�� � ��# ��� ���� #���� � %������* ������������� � !��� ��!��!�� �� � ������� !!��� � �� �� � $ � % ������ ��!��� �� �� ��� �* � ������� � RR���8%%BB�� �� �� /�� !� ���� #� �$ �* � ��#���� � � �� �� � ��� ���� � / � � !� �� � �� ���# � ��� / � ���8������!* &�� ���� % �� ������ ��!��� ��#,�! �� � �� ���������! � ��� ���� � /�� ��� #� �$ �* 3�� !����# �/ � � ����� ��� �� ���� 0��� ��� ��� �� � ��� ���� �/ � � ����# �*

����K�� �! �! /�� � �%�� � ����� �� %��/�����!���� ����#�� �1 ��' ������ !��� ��� ��!��������#�� ��� �� �� �� '((2� '�4 ����82)? ��� #������ ������� ����� � ��6+@'� ��� ��!���� ����#����/���# �� �� '((?� 4� ����8�6+@' ����� �@ ��!��������#�� �������� �� �� '(()� 2)) ��� �82? ������� DI!���� � ��� ��!���� ����#�� � ��/���# �� �� '((?� @�) ����8��� ���� �; ��� ��!���� ����#�� ���� �# ���� �� '(('� )�' ����8�> ��� ���� ��� ��!���� ����#���3� ��!� �� �������� �� +�� � � 3+� 6'�4 ����8�)��� ���� ��� ��!���� ����#�� @�) ����������� 4 ��� ��!���� ����#�� �� ��8��# 3��/� � �/� ���� . :*C*� ��� ��G*2 ������� I !���� � ��� ��!���� ����#���3� ��!� �� ���������*

����� �!��$��� � �; � �> ��� ���� /�� ��� ��#������������������ � /� � !���� � /��� ���� �� !���� ����� ����� !���� �� �����* � �!��$��� � �� !��� ���'� �� �� �� ����6+@' ����� �� ��/�� /�� ��� �����0!����� � ��! � #�� �� !���� � / � � �� ���� � ���� �� ��� ������ �� �; � �> ��� ������# ����* � !������ �� �������� ��� ����� %� ��� �� ��� DI!���� � ������� 4 ��� I !���� � ��� �) ��� ���� ����#�� �/�� �� � ��! � �� �� � � ��� ��*

:���� � ���! �=+ .���!� � %�� �� ���� ��B� � ���� ���#�� �� !���� �������� /�� � �%�� � �� � �!��# � �� $������6������ � �� �� '((G1 5 �� �� �� �� '((7�* ��� K� ����$����� .�� % �7��! ��� �7��# �@ ����� :;;42(8:;;4>'� �� / ���� �4�8�� 4���" 4���" 4�� � ����� ��� �4� / � �����0 � #� ���� ��� !���� � �!��� �63�� %��/ � #�� � ����� . �������� ����� !�%������8� �����$ � � � !��8��� ���* ���� ����� � $ �� � � � ����� . #���� �� �� 63�����!� �������� .� 24 % �7��# #�� ��� /� � �� 63�����!� /�� ����. � /��� !���� �=+ ����!���$ % ���"���� � -� �! $������ �� ��* ��#� -� �� ��� !� ��!� 8��� � -� �!��� % �� 63� ����!� � ������� � � ��"����@8�8+ ��������� �� ��!� ��� ������ 2G(2 �� ��* ������!� ��� ��������� !�$ ��� � ���!�� � ���� �@@3� � � �������!�!�� �@+3� ��� �� � ������ � @()'�*

���� ������� !� �� � � �$ � ���1� !�� ��� * � .!��� �� ����#����� ���� �� ������� �� � � �� � ���������� / � ��!� �%� ���� �7��# � -� �! $������ �� � ���! �=+ %�� 4? ������� ���4? H���� � ����� !�����* �� 63� ����!� #���� � �����%�/��� ���� � 4�833+@@3++@+33+3+338+��8)� ��� � 8$ �� ���� � 4�8333@�3�@33��33338+3�38)� /�� ��8� �� � /��� ���1�* = $�� �! %� @()'� /�� %��� �� ��� %�� !���� �=+ �� ��* 9���� � ������� �!� ���� #� � � �8

���� . �������� %��� � $�� �! %� �� ����� �������� �� �7��! �4�8�� 4���" 4���" 4�� � ����' � �4�*

3����!���� �� ���� �� ��� ����� %���� !����� �� /��� ��8� ����" H��* �� ��� �������� ������� % ���� /�� �� � !��� ���� ����� �� ���� /��!� �� �� � �� %� -� ���� �� H�� /��������! ��� ��� �5 �� �� �� �� '((7�* �/ $ � �� ���� �� ���� �������� ������ ������� � ����� ���� ���$ % ��� �����!������* �� �� !���� ������� �� �� ���� �� ���� ��� ���� ����� �� ������� �� �7��# @()'� ��� � ���� �� H��/����� ��� ����� % �����! ��� ��� ��� �� ������� ����!�� ����� ��8� ����" H�� �� �� � � �� � �� ���� �� !��� ����� !���" � ��� ���� �� ��� # !��� � #� �������� �� �� � � � �!���� ��� DI !���� � ������� 4 � �> ��� ����*

(� �����)���, ��������� ��- �- %��'��� )�� ����+� ��5" ��'�+,- 7��

���+, &�� ��������+ ���� ', ����;;�+ )�� %���<� 0������� )��� ���

����, �) �+�����* %���� �+ ������ �) ����* ', � ���� )��� ��� ����,

�) 5����� �+ (��)��� �) ����* �+ ', ����� )��� ���� 0�������* ���0�

2=.3 �+ 7�� %����� 7������� 1�� %�- 7�����> 5������-

5����� �� C����� ����� � ������ �����"� �C������� �/���# � ��� ���� =����� ������� �������

H�� +* 5!@������ ����� �� % � �������

C���� :��$ ����� �!�� % 5 ��!�� 9����� H������ ����� �� % � �������

������� :��$ ����� �!�� % 5 ��!�� +��� H������ ����� �� % � �������

C � :��$ ����� �!�� % 5 ��!�� ��� H�����:��� % ������ �� @������ �!�� % ����� �%�����!�

�!�� % �!� �! =���� :��$ ����� +�!�� H������ ����� �� % 3 �� ��� 5� !���� 6������ ��* H��B� ������� % � ������� �� @��B� C���B� 3�� � ��� �� �����B

��������B 5 ��!�� �!�� �� �����B ������� ���� :*C*

��9���=3��

+# ���� � @������ 589 I����� H �� ��� � ����"B� ,��!����� ��� ������� #����� ������ � � �������� �� �� � � �4�� �3 %� �� ����� 2 ��#���� % ��! ��<������� ��+5==84�* ������ ���� ;�2((�)?> '((>

��/� �+ @�� �@ ��# �� I+ � ��������� @@ ������ @ 3���� � 3��� �&@� � % !��$ ��� ���� �;�> .�� ���� �� �� ���� % ���� ��� /���,��!����� ��� ������� #����� ��� �����! ��� ���* � ����� ��������'?G�)7>�)(' '((;

������� � +����� 5 �#����� � �� ��� 9���� � ������ � % ���� � %� �������!���� ����8#�� � �� � �#��� "� ����#�� � ����! � #� ���#� ����� ��#����� ! �� ��� � !�����!� � /��� ���� ��8���� $���� �����%������*� ����� �������� '??�)'?�)'4 '(()

�� �� J =����"�/� J : ����� H �/���# C� � ���0!���� % � � /� ��� ������ ��� �� ��'� � ��,� ���� �� !���� ���� !��� �� %����� � � ��� ���� �* � ��� ��� '';�'>(G�'4?; '((2

����� � � &�%% C� @ � ����" � ������! # ���� ��� ������� #�����* ������������ ''7�)G4�)7> '(72

H����� 59 H�� 53H5� � � � C �� ��� @ � ����" � ������! # ���� ��� ������� #�����* ���� � '7?8�� #����� � ������� ����� � � �������84 � 0!� �!�* ���� �������� ')2�'>4�'4? '((;

5 �� �� H� 6������ � � 5!5����� H� �� ��� 6����! ��� ���8,��!����� ��� �������#����� ������ � 5������� �� �� ��� ���� �> � � ��7��#3 �� �/ ��� ��� ����� ��� /��� ���� ��� �� * �� � �������� ')(�7;2�7G' '((7

5!@���� H+ @�����!� � 3�������� +5 �� ��� 5������� �� �� '7?8��� #������ ������� ����� � ��6+@2� � ������ �#��� � ��� ������ !���� �� �4�8��3 �� � � ����" � ������! # ���� ��� ������� #�����* ���������� ''�7)�7; '((4

5!@���� H+ ������� � @�����!� � �� ��� + ��"���� � � ��� ������� �� �� � � �!���� �� '7?8��� #����� � ������� ����� � ��6+@2� �� � %�����/��� � � ����" � ������! # ���� ��� ������� #�����* � ����� ��������'?;�GG'�GG> '((;

5!@���� H+ ���� �+H� �� �� % ���������!� ������ �� �� �������� % �� ��8� ���� %��� % ,��!����� ��� ������� #�����* � �������� %� '>�;7�G4 '((G

�/���# C C��� �# !� H ������ � 5���� �5 C�� � � ���" �+ 9���� &&��� � ��� ������ ���-� * * 3����!� ��"���� % � ��,� !������ ����� �� �� � ��%% � ������� ���� � %� ! ����� %��� % ���� ���* �))�������>4�2?G�22? '((?

6������ � � 3�������� +5 +�� �� � ������� � �����$��� C :��� H�5������� �� �� �2 !���� � � �4�� �3 % �������<�������84 �� �� ,��!����� %��� % ��� ������� #�����* ������ ���� ;�2()�2(7 '((>�

I��* ''> =�* 4 5+J 2??? ������� �� ��� ����� ����

6������ � � 3�������� +5 @ � !� �� &����� �& ���� �� �� 6��� ��/5� :��� H� + ��"���� ��� �� ������� �� �� �) !���� � � %������� 4 �4���"3 �� � ����" ,��!����� ��� ������� #�����* ������2>�)4G�);? '((>#

6������ � � C���" C D� J ��!�� �8��� ���� � :��� H� @ ���! �����"����% �� ��� ���� # �� > � � ��7��#3� � ��"���� ����! 8��� ������� �� ����� �� /��� �����! ��� ���* 4�' ����� G;�72)�7)) '((G

��� �# �� + 3���#�� H H���� � � �� ��� �� ���� �;<�> !��� . �� �!���" � ��� ��� ���� � ���� ����� � ��,� �� �� ��� ���� ! ��8#�� � ��� �#��� ��� ���* � ��� ��� '')�(?G�('G '(('

I���� 9 +# ���� � 3�������� +5 :��� H ����� H86 5 � ��""� @�5������� �� �� � � %� �� ��� ���� �> ��#���� �� ���!��� � /���,��!����� ��� ������� #����� /��� �����! ��� ���* ������ ���� '?�22(�2)> '((4

�� �:��� *������ �# 9�� � >�����!� '��!� ������

� �� ������

+ � ! �� H� ��� � #� ��� � �� �� � ��� � �� ���#����� �� %���8� �� ��� � �����!�� !����� � ����� � %�� �� ���� %34G<��; ��! ���� � �� �� '(((�* � ���� % �� � �����!�� � �!���� � I ��� �� �� % !������ � � ���� /��� �� !����������� !������� ���/ � �� .� ���� % �� !����� � �� ������� '(* 3 ��� ��� � ���� � �� �� !���!��� � ��%% � ����� ��� ��� ������ '? �/ $ �* & � ! ���� ��� ���#���� � ���8� ����� � �����!�� !����� � %�� ��! /��� �� ��� � � ��!#�!������ �� �� � �� �� ����� #� ��� � �� ��- � !��� �� !����� !������� �� �� ����� ��� ! ��� / � �������� � ����� ������ �;' � %�� � ������� �� �� �#����� � ��%% � ����� / /��� ��� �#���� ���� ��� �����$ ���!� � ��� ��� ����* 6������ ��� � �����!�� � / � ����� � ����� � ���0 � ���!� % ����� �!��# � %� �� ���#����� �� % ���8� �� !���� � �����!�� !����� � �&������� �� �� '(7G�* ��� K� �� ���� % � 'G*48�8�� �#�� /�� � �$ � ��� ��!�#�� � %� G � �� � 0� � � �����8!�� 8�95 �@�#!8��� S'?G>>�?'(� /��� 4 : � � �� ������ �'? �� � � �� � ����� � 5���� �� 5���� �� @ ������ ���

'?� ����#���!�<������!��!� �'??? : � � �� � ��!����� ' ��� � �� ��� ����!�� 2*4�� � � �� ����� ��!��1 @�#!<��� ����� �/��" ������ �� >�3* �� ��� ���� /�� �� � � ����� � %���� � ���� /��� �!��� � ��� %�! �� !�� ��� �� ! � ��� ��������" ��?*24M<?*'M �������8���+1 ��!�! �� +���!�/�� �/��" ������%� '? ���* 3 ��� / � � � � �� � � ����� % 4� '?> ! ��� � � !�2

� ��!�� � !����� K���� �� � 0� � � �����!�� 8�95 ����� 8� �� � /��� '? �� � � �� �@9 ��� '?�'? 5 !�� ���.��* ����!����� � ���� !������ ?*?G �5 !��!��� � !�! �������� ��� � � ������ ����% ����� % ��� ��� ����� � �����!�� !����� � �� ������ �� �� '(7?1 H �� � �� �� '((?�* +� !�K� �!� ! ��� / � ��#!����� � #� ��������"���� �?*'24M<?*?4M �������8���+� ��� � � � �� )� '?> ! ��� � � !�2 �� � / !����� K����*

5����!���� � ! �$ � =$ �# � 2> '(((1 �!! �� � %� ��#��!����9 #����� 27 2???*

� ����� � -� ��� �� ��* ����� 5�N�� � ������� %�N� �� �������� ��N������������ '22 3�8)?'2 � �� �/��" �����*

���� � *!��������� �� � �##��� �!�� �# �� ����� ��������!� ������ #��� $!���� �!��!�� ��� ����K�� �! �! ����� ������ �� ����8���8� ����� ����#�� ��6)> �+C�� � $ �� � �� ���#����8� �� % � / ��8�����" � � ����� � �/�� ��!����� � �� ������� �#��� /����� ; � �%� � � $���� % �� !��!��� !�! ������� �� �� � ���� � '*2 �5* �� ���#���"���� % ��� ��� ����!��� !��� ��� ��! ���! �� #��� �� ����!�� � %������ % !��� ���8� ���� � ��� �! ��������� ��� ����!��� � /����� �� ��� ��� %��� �� ��� �� � #� �8!��� ����������� ���35+ � ���� ��%� %�� �* C �� � 5�. 6���� ������� 9� �#��� @ ������ ��� � ���� �� ) ����)� �������� ��� ��#�����1����#�� � / � ���� � �� ��##��� ������� �� .���! ������ ����� %#�!��$����8 .�� �� � ����� ���) �+����� �� �� '((>��* � ��# � ���%�! 8 .�� � ��� ��� �� !�� � ! ��� / � ��!�#�� � /��� �� � �� !��$ ����#�� � ���� � 0.���� ��� � �� �#���"����* �.�� ���� % ��� ���!�� # !���� � � �� � ��-���������$ ���! �������� !������� ������������! .���� ��� / � � �� !������* ��� �$��!��� .�� ������ � �����!�� � !����� � ��� � �/ !��!��� � ���� !��!��� !������� %�) � /�� ��� �� � #� / �� �� #�� ��������* ����#��� % /�� ! �� ����� �/ � ��# � /��� ����8��$��!��� ����#�� ��J4 � ���� ��%� %�� 9* &��� �� ���� 3��! � � � ��!� 9��� ���� :*C*�* � ����! ��%% � ����8��� !��!��� !�! ������� /�� ���� � � '*2 �5 �� � 0� � � �����!�� 8�95 �C�95 � ���� C�95� � � '*7 �5 �� ����� � �� � &�������B5 ���� � �&5��* 6��� � ! ��� / � � �� � � %�� ��������� ��/��%�!��� ' � # %� !��!��� � $���� ����� C�95� � 0� � � �����!�� 8�95 !����� � ���� /����� ����� � ������ /��� �@9 � !�� ���.���*�� 6�! �� �8�������� % �� �����#�� /�� �� � � $����� ��������� �����% � % �� ��� ���*

���4 ������� �� ��� ����� ��� H�:�=+� �9 =I���@+�I� ���5+����@J

Recommended