Beta Blokatori Prezentacija

BLOKATORI ADRENERGI ČKIH RECEPTORA - SIMPATOLITICI

Inhibiraju reakciju – dejstvo kateholamina na receptore.

U zavisnosti koje receptore blokiraju dele se na

1. Alfa simpatolitike – alfa blokatore2. Beta simpatolitike – beta blokatore

Beta adrenergički blokatori

� Kompetitivni inhibitori kateholamina na beta adrenergičkim receptorima

� Lekovi koji specifično blokiraju biološki odgovor na izoprenalin, a delimično na adrenalin

� Kardioselektivni lekovi – selektivnost za beta1 receptor ( niže doze)

Beta adrenergički blokatori

� PRIMENA:Angina pektoris ( koronarni vazodilatatori)Srčane aritmijeHipertenzijaGlaukom – očna hipertenzija

Beta adrenergički blokatori - podela

� derivati feniletanolamina

� derivati ariloksipropanolamina

- prema hemijskoj strukturi -

Derivati feniletanolamina

� m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:

DCI, 3,4-dihlor-α-[[(1-metil-etil)amino]metil]benzenmetanol

DihlorizoprenalinDihlorizoprenalin –– parcijalni parcijalni agonistaagonista

Derivati feniletanolamina� m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:

PronetalolPronetalol SotalolSotalol

NifenalolNifenalol

Derivati feniletanolamina� m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:

LabetalolLabetalol

� 1R,1R’ – LabetalolLabetalol => β-antagonista

� 1S,1R’ –DilevalolDilevalol => αααα1-antagonista

QSAR

selektivnost naβ2 receptoru

(uslov za dejstvo)C2C2 – OH sec. alkohol(S) konfiguracije

C1 C1 - alkilovanje

metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje

afinitet za β1 i β2 receptor

1122

33ArAr

QSAR

selektivnost naβ2 receptoru

(uslov za dejstvo)C2C2 – OH sec. alkohol(S) konfiguracije

C1 C1 - alkilovanje

metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje

afinitet za β1 i β2 receptor

1122

33ArAr RR

QSAR

afinitet antagonista na β receptor

m- i/ili p- supstitucija afinitet agonista na β receptor

afinitet antagonista na β receptormm--, , oo-- ili ili pp--disupstituisandisupstituisan oo--//pp--

selektivnost za β1 receptor

1122

33ArAr RR

monomono pp--

kardioselektivni lekovi

QSAR

selektivnost za β-1 receptor

1122

33ArAr RR

mono o-

metabolizam i poluvreme eliminacije

Hemijske grupe⇒⇒⇒⇒ alkil radikali, etri, amidi, estri

QSAR

RR - račvast radikal selektivnost za β receptor

afinitet antagonista na α receptor

lekovi sa dvojnim mehanizmom lekovi sa dvojnim mehanizmom -- tweentweendrugsdrugs

1122

33ArAr RR

RR - arilalkil

- sec. amini -

Sličnost u strukturi

6.4 A6.4 A

6.4 A6.4 A

Derivati ariloksipropanolamina

PropranololPropranolol -- 1-[[[[(metiletil)amino ]]]]-3-(1-naftiloksi)-2-propanol hlorid

Neselektivan, lipofilan, metabolizam prvog prolaza, d ejstvo na CNS,antimigrenik

Šema metabolizma propranolola

Aktivanmetabolit

Metabolizma propranolola

O

OH

CO2H

Naftiloksimlečna kiselina

Derivati ariloksipropanolamina

(4-metoksietil-fenoksi)-3-(izopropilamino) propanol-2 Metabolizam prvog prolaza

MetoprololMetoprolol

� para-monosupstituisani derivati-kardioselektivni

- etri� tartarat(t1/2~3- 4h)

BetaksololBetaksololPrimena kod glaukomaPrimena kod glaukoma

� HCl(t1/2~14- 22h)

Derivati ariloksipropanolamina

BisoprololBisoprolol

� Para-monosupstituisani derivati: - etri

� HCl� tartarat

50% metaboliše50% izlučuje nepromenjen

Derivati ariloksipropanolamina

� p-mono supstituisani derivati: - amidi

AtenololAtenolol –– 11--pp--karbamoilmetilfenoksikarbamoilmetilfenoksi--33-- izopropilaminoizopropilamino--22--propanolpropanol

� t1/2~6- 9h

PraktPrakt olololol

Selektivni beta1 antagonistipolarniji, CNS↓↓

Derivati ariloksipropanolamina�

o,p-disupstituisani derivati:

� t1/2~2- 4h

AcebutololAcebutolol ––butiranbutiran ii lidlidMetabolizamMetabolizam prvogprvogprolazaprolaza

DiacetololDiacetololt1/2~8- 12h

→

- amidi

Derivati ariloksipropanolaminaAcebutolol

deacilovanje

O NHCH(CH3)2

OHCH3C

O

NH2

O NHCH(CH3)2

OHCH3C

O

NHCOCH3

acetilovanje

Diacetolol

DIACETOL – PARCIJALNI AGONIST↑↑ PLAZMA KONCENTRACIJAU ODNOSU NA ACEBUTOLOL

ANTIARITMIK

Derivati ariloksipropanolamina

o,p-disupstituisani derivati

CeliprololCeliprolol –– derivatderivat N,NN,N-- dietilureedietiluree

Esmolol

4-[2-hidroksi-3-[(1-metiletil)amino]propoksi]benzen propanska kiselina metilestar

EsmololEsmolol

� t1/2 ~ 9min

Orto-monosupstituisani derivati

BunitrololBunitrolol

AlprenololAlprenolol OksprenololOksprenolol

(S) (S) PenbutololPenbutolol––VISOKO VISOKO

LIPOFILANLIPOFILAN

NESELEKTIVNI

Beta blokatori

- koji sadrže heteroaril i aril radikal -

RR grupa:

MepindololMepindolol

CarazololCarazolol

HN

Beta blokatori

- koji sadrže heteroaril i aril radikal -

RR grupa:

- koji sadrže heteroaril i aril radikal -

Beta blokatori

RR grupa:

PindololPindolol

HN

Beta blokatori

- koji sadrže heteroaril i aril radikale -

NadololNadolol ––T1/2 T1/2 okooko 20h20h--NajduNajdužžeedejstvodejstvo--polarnapolarnamolekula molekula (S) (S) TimololTimolol ––

kod glaukomakod glaukoma

4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3il- oksi-

Lipofilnost i metabolizam

� Visoko lipofilni – obiman metabolizam, kratko poluvreme eliminacije

- labetalol, propranolol, penbutol- Umereno lipofilni- alprenolol,oksprenolol, pindolol, metoprolol- Nisko lipofilni – hidrofilni – metabolizam

u bubrezima, duže poluvreme eliminacije

- sotalol.timolol, acebutol, atenolol,betoksalol

Karvedilol- dvojni mehanizam dejstva

KarvedilolKarvedilol ––-- antioksidansantioksidans

-- srsrččane ane insuficijencijeinsuficijencije

�� SS – β-blokator

�� RR, S, S – αααα + β-blokator

Karbazol - dibenzopirol