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Clase de Patologia
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CARCINOGENESIS
Dr. Raúl Montero Cajavilca
SIDEM
INTRODUCCION.
La capacidad de un agente de producir una neoplasia se denomina carcinogénesis. En el proceso de transformación progresiva de las células normales en células malignas, se produce la adquisición de autonomía por las mismas, lo que es un reflejo de una regulación y expresión anormal de su carga génica. Como consecuencia final se induce una neoplasia (crecimiento autónomo de un tejido o de una parte de las células del mismo).
INTRODUCCION.
INTRODUCCION.
Galeno : Consideraba que el cáncer aparecía a
consecuencia de un desequilibrio entre los humores
acumulación de bilis negra---
tumor, estado de: MELANCOLIA
La teoría de Galeno condiciona al tratamiento EXERESIS.
Paracelso modificó la teoría (1493-1541) :Los tumores se producían por la acumulación
de agentes exógenos.
Percival Pott (s. XVIII): observó la asociación entre cáncer de escroto y los deshollinadores.
Siglo XIX : descripciones histopatológicas del cáncer.
Siglo XX: campo molecular y genético.
Siglo XXI: “ siglo de la oncología molecular”
Theodor Boveri en 1914
Reconoció que el defecto fundamental del cáncer residía en el material genético de la célula CROMOSOMAS.
En la actualidad se considera el cáncer como una enfermedad genética que se produce por alteración de los GENES CELULARES.
El desarrollo de un tumor requiere interacciones entre:
Factores exógenos Factores endògenos.
Beremblum presentó el proceso de malignizaciòn integrada en 2 estadios.
EVOLUCION DEL CANCER.
Snabik 1947 demostró que la carcinogénesis podía dividirse en 2 etapas:
iniciación. promoción.
Actualmente se acepta una 3era etapa:Progresión tumoral.
Carcinógeno completa aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogenesis.
Un carcinógeno completo puede actuar como incompleto, cuando esta en dosis bajas.
FASES DE LA CARCINOGENESIS:
INICIACION. PROMOCION . PROGRESION.
INICIACIÓN:
Esta es a consecuencia de la exposición
de las células a un agente carcinógeno
(iniciador).
Los agentes carcinogénicos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN.
activación de un oncogen.
Esta alteración da como resultado una célula con el potencial de transformarse en célula maligna.
La célula iniciada puede responder de forma alterada a su micro ambiente.
La iniciación se caracteriza por ser un hecho irreversible y con memoria que parece depender de la dosis del carcinógeno.
Oncogenes
• Contribuyen a la transformación maligna
• Señales positivas de crecimiento– Factores de crecimiento anormalmente activados– Moléculas transmisoras de señales intracelulares– Factores nucleares de la transcripción
• Favorecen la progresión del ciclo celular
Genes de Supresión Tumoral
pRb
p53
Inhibe progresión de la fase G1 a la S
• Inhibe complejos ciclina/cdk
• Detiene la célula en G1
• Apoptosis por daño en DNA• Mutación más frecuente en cánceres
humanos
• Cualquier inhibidor de cdk
• Mutación sola en estos genes NO causa malignización
ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES
La integración de los agentes ambientales en el DNA de las células del huesped puede modificar la estructura o función de los protooncogenes convirtiéndolos en oncogenes.
1. Una mutación puntual: cambio en la secuencia de a.a.
2. Traslocación del oncogen a otro cromosoma.
3. Amplificación: multiplicación de oncogenes.
Células Normales
Reparación
Daño al DNA
Mutaciones en el genoma de células
somáticasActivación de oncogenes
promotores de crecimiento
Alteración de genes que regulan la apoptosis
Inactivación de genes supresores del cáncer
Expresión de productos de genes alterados y pérdida de los productos de genes reguladores
Neoplasia Maligna
Factores ambientales adquiridos
Factores genéticos
PROMOCION:
Estadio de evolución del desarrollo neoplásico que se caracteriza:
Por la expansión reversible de la población iniciada.
Por la alteración reversible de la expansión genética.
Las células preneoplasicas dependen de un promotor para existir en el tejido.
La promoción puede ser especifica para un tejido por lo que depende de:
La concentración umbral.Exposición continua al promotor.
Los promotores son:
Agentes físicos.
Agentes químicos.
Agentes microbiológicos.
Los efectos no se producirán por unión al ADN sino por la unión a receptores de membrana.
apareciendo efectos iniciales a nivel epigenético.
Los promotores actuan en:
Transducción de señales intercelulares. Control de crecimiento y diferenciacion. Como mediadores de la accion de factores
de crecimiento.
La etapa de promoción es una etapa interesante por ser esta una etapa reversible.
PROGRESION
Se caracteriza por la existencia de una neoplasia maligna, establecida de forma irreversible.
La inestabilidad cariotipica que es resultado de:
La acumulación de mutaciones en el ADN .La acción de los carcinógenos capaces de
dañar el ADN.Alteración en la función de p53.
Son los responsables de esta fase.
ETAPAS
CARCINOGENESIS Y HERENCIA:
Muchos canceres muestran un pequeño factor de riesgo familiar.
En algunas familias existe un riesgo aumentado para diversos tipos de neoplasias.
En estas familias solo esta aumentada el riesgo para un determinado tipo de tumor.
En algunas el riesgo esta aumentado para varios tipos de tumor.
Las neoplasias determinadas genéticamente tienden a aparecer a edades más tempranas.
La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversas formas:
Se puede heredar una mutación.
Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que se producen en el ADN.
Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de un agente critico.
TUMORES CON COMPONENTE HEREDITARIO DEMOSTRADO:
Retinoblastoma.Tumor de Wilms.Neuroblastoma.Poliposis colónica familiar.Síndrome de cáncer familiar.Cáncer de mama.Cáncer gástrico (tipo difuso).
CARCINOGENESIS QUIMICA:
Las sustancias químicas ambientales pueden ser carcinógenas.
En la actualidad se les
considera responsables
de: 5 % de los tumores en la población general. 30 % entre los trabajadores que los manipulan.
La European Inventory of Chemical Substances ha recopilado mas de 1 000 000 sustancias.
Los tumores inducidos por sustancias químicas presentan unas características comunes:
Tienden a aparecer a edades más tempranas.
Presentan especificidad de órgano.
Aparecen tras exposición prolongadas y repetidas.
Mayor periodo de latencia.Mayor incidencia en los varones.
La International Agency for Research of Cáncer de Lyon publica una lista de sustancias cancerigenas.
Amianto. Derivados del benceno. Cloruro de vinilo. Arsénico.
Se pueden clasificar en:
Hidrocarburos policiclicosColorantes azoicos.Aminas aromáticas.Nitrosaminas.Aflatoxina B.Compuestos inorgánicos.
La IARC cataloga las sustancias químicas y los procesos industriales en varios grupos:
Grupo I---reconocidos para el hombre.
Grupo 2 --- probables para el hombre:
A- de alta probabilidad. B.- de baja probabilidad.
Grupo 3 --- No pueden considerarse cancerigenos para el hombre.
Grupo 4 --- no cancerigenos para el hombre
MECANISMO DE ACCION DE LOS CARCINOGENOS QUIMICOS:
Se puede clasificar el mecanismo de acción de los carcinógenos en:
Genotoxicos.- actúan interactuando con el ADN.
Epigeneticos.- facilitan el crecimiento de las células neoplásicas
Cuando un producto quimico muestra propiedades de reaccion con el DNA
induciendo mutaciones
GENOTOXICO
La mayoria de los carcinógenos humanos son GENOTOXICOS
Los agentes genotoxicos que alteran el DNA son mutágenos
Los carcinógenos no genotoxicos actúan por medio de otros mecanismos, como la citotoxicidad, lesión crónica de los tejidos, desequilibrios hormonales.
Un principio básico es que algunos carcinógenos no son activos en su forma nativa.
Necesitan metabolizarse en diversos tejidos transformándose en sustancias electrofilicas.
Estas sustancias pueden reaccionar con los acidos nucleicos o las proteìnas, esto se realiza en reticulo endoplásmico con ayuda de citocromo p45O.
La forma ùltima del carcinógeno es la que interactua con el ADN
transformación neoplásica
Algunos carcinogenos no necesitan ser metabolizados para ejercer su efecto carcinogeno.
produciendo
La union del carcinogeno al ADN va a producir mutaciones que alteran la expresion de los genes de la celula.
La interaccion critica para la transformacion neoplasica se produce entre el carcinogeno y el ADN.
No todas las interacciones carcinógeno —ADN favorecen el desarrollo neoplasico.
Debido a que la susceptibilidad del tejido para el desarrollo neoplasico depende de la union carcinogeno---ADN sea permanente.
Carcinogénesis Quimica en los Seres Humanos.
La dieta humana desempeña un papel importante en la carcinogénesis por:
la inclusión de sustancias cancerigenas.
Por la presencia en estas de factores
capaces de inhibir la carcinogénesis.
Entre los factores capaces de inhibir la carcinogénesis en la dieta encontramos:
Sustancias que reducen la sintesis endogena de carcinógenos.
Sustancias que reducen la absorción de carcinógenos.
Sustancias que alteran la promoción tumoral.
Hay datos epidemiológicos de que la dieta rica en vegetales verdes y amarillos.
DISMINUYEN EL RIESGO DE PADECER DETERMINADOS
TIPOS DE CANCER.
El uso combinado de alcohol y tabaco
mayor riesgo de
cáncer de cabeza cuello.
y cuello
CARCINOGENOS QUIMICOS EN EL SER HUMANO
Asociados a los hábitos:
Bebidas alcohólicas :
esófago, hígado, orofaringe,
laringe.
Factores dietéticas: colon, mama, endometrio
Promiscuidad sexual:
cervix.
Tabaco:
Boca, Faringe, laringe, pulmón, esófago.
Asociados a la actividad laboral:
Arsénico: pulmón.
Asbesto: Pulmón.
Aminas aromáticas:vejiga.
Benceno: leucemia.
RU: Piel y melanoma.
Polvo de madera: Senos paranasales.
Cromo: Pulmón.
Níquel: Pulmón y senos
Asociados al método de diagnostico y tratamiento:
Alquilantes: vejiga, leucemia.
Inmunosupresores:
Linfoma, Sarcoma de Kaposi,
Paracetamol:
pelvis renal.
Estrógenos:
Endometrio.
CARCINOGENESIS FISICA:
Son variados los agentes físicos capaces de producir tumores malignos.
Entre ellos destacan:Radiaciones.Fibras minerales.Cuerpos extraños.
RADIACIONES IONIZANTES:
Se consideran radiaciones ionizantes aquellas que por su elevada energía son capaces de ionizar los átomos del medio irradiado.
Unas se presentan como ondas de energía y otras como corpúsculos
La radiación se ha asociado a una gran variedad de tumores entre ellos:
Tumores de piel.Pulmón.MamaTiroides.Hueso.Leucemias Tumores de hígado.
La carcinogenesis por radiación tiene dos características:
Presenta un periodo de latencia.Es un fenómeno estocástico.
El riesgo de presentar un cáncer inducido por radiación depende de varios factores:
Calidad de radiación. Dosis. Nivel de la dosis. Factores genéticos. Edad y sexo.
Accidente nuclear tras el tsunamiLa central de Fukushima, a 240 kilómetros de Tokio, sufre el mayor incidente desde Chernóbil - El Gobierno evacua a 200.000 personas tras las primeras fugas radiactivas
RADIACION ULTRAVIOLETA:
Los rayos ultravioleta, de longitud de onda más corta ultravioleta B se relacionan con carcinomas cutáneos.
La exposición intermitente
esta más relacionada con
un aumento del riesgo de
melanoma.
La exposición acumulativa aumenta el riesgo de carcinoma epidermoide y basocelular.
La fuente de radiación ultravioleta es la luz solar.
El ser humano dispone de dos mecanismos de protección contra las lesiones producidas por RU:
La pigmentación.El grosor de la piel.
Junto con el pelo, disminuyen la dosis absorbida.
CUERPOS EXTRAÑOS:
La introducción de un cuerpo extraño no biodegradable o capaz de producir una inflamación crónica en el organismo produce una reacción fibroblastica o mesotelial.
FIBRAS MINERALES:
Existen diversos tipos de materiales fibrosos:
Fibras de vidrio sintéticas. Fibras cristalinas. Fibras minerales.
La características físicas de la fibra parece que desempeñan un papel en la carcinogenesis por fibras.
Fibras de longitud mayor de 7 micras y un diámetros inferior 1.5 micras parecen ser mas cancerigenas.
CARCINOGENESIS VIRAL:
Los oncogenes se reconocieron como genes celulares que eran adquiridos por retrovirus.
Participan en diferentes tipos de tumores y pueden estar involucrados en diferentes niveles de la carcinogénesis.
RETROVIRUS:
Son ARN monocatenarios.Sintetizan ADN por medio de la
transcriptasa inversa.
Tres formas de los retrovirus para inducir el desarrollo de un tumor maligno:
1) El virus puede ser portados de un oncogen que, por un mecanismo de transducción se incorpora y expresa en la célula huésped, dando lugar al desarrollo de una neoplasia.
2 ) Un retrovirus que no es portador de un oncogen se introduce en el genoma de la célula huésped.
3) Otros retrovirus, como los HTLV-1 y II poseen en su genoma una secuencia denominada X. Donde se encuentra el gen TAT.
HERPES VIRUS:
Son virus ADN bicatenarios.
1er virus identificado como carcinógeno (VEB).
Las proteínas EBNA 2 y LMP 1 son responsables de la inmortalización de las células.
El carcinoma nasofaringe y la enfermedad
de Hodgkin se asocia al VEB.
PAPILOMAVIRUS
Virus DNA de doble cadena circular.
Tropismo selectivo con epitelio escamoso.
Induce tumores malignos
con sinergia con
carcinógenos externos.
GRACIAS.
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