Diátesis Hemorrágicas

Ditesis Hemorrgicas Mauricio Chanda C. MD MScHematologa-HGGB

Hoja de rutaGeneralidades.Enfermedad de von Willebrand.Hemofilia. Coagulacin Intravascular diseminada.

Generalidades

Causas de hemorragia mucocutnea en 280 pacientes con sangrado anormalHaematologica 2007; 92:357-365

Enfermedad PrevalenciaEnfermedad de von Willebrand17,9%.

Defectos de funcin plaquetaria23,2%.Deficiencias leves de factores de la coagulacin3,9%.

Causa desconocida 59,6%

Haematologica 2007; 92:357-365

Diferencias clnicas entre BUC y pacientes con diagnstico conocido

Sangrado que requiere transfusin.Presencia de sangrado anormal en parientes de 2 o 3.En todos los dems parmetros no hubo diferencias significativas.Haematologica 2007; 92:357-365

Fases de la hemostasiaHemostasia Primaria.Formacin del tapn plaquetario.Hemostasia Secundaria.Formacin del trombo.Hemostasia Terciaria.Etapa de fibrinolisis.

Trastornos de la Hemostasia PrimariaTrastornos cualitativos de las plaquetas.Congnitos.Adquiridos.Enfermedad de von Willebrand.Congnita.Adquiridos.

Trastornos de la Hemostasia SecundariaDeficiencia de factores de la coagulacin.Congnita.Hemofilia A.Hemofilia B.Adquirida.CID.Otras.Inhibidores de factores de la coagulacin.Hemofilia adquirida.

Enfermedad de von Willebrand(EvW)

En 1926, el Dr Erik von Willebrand Publica el caso de una nia de 13 aos que viva en la Isla Aland, del Golfo de Botniay que fallece a causa de mltiples hemorragias, 4 de sus 11 hnos estaban afectados.

Ms tarde la enfermedad se llamara pseudohemofiliay luego llevara el nombre de su descubridor

Dr Erik von Willebrand Historia

Definicin EvWDiscrasia sangunea causada por la deficiencia o disfuncin del factor de von Willebrand resultante de mutaciones en el gen que codifica esta protena multimrica.

EpidemiologaPravalencia difcil de estimar por heterogeneidad de la enfermedad.Es la ditesis hemorrgica ms frecuente.1% de la poblacin.Frecuencia de subtipos.Tipo 1 es el ms frecuente.Menos frecuente es tipo 3, con 1 caso por milln de hbs.

Funcin del factor de von Willebrand

Media la unin de las plaquetas al sitio de injuria vascular.Estabiliza al factor VIII mientras ste circula en el plasma.

Funcin del factor de von Willebrand

Clasificacin de la EvWCongnitaEvW tipo 1.EvW tipo 2.2A.2B.2M2N.EvW tipo 3.Adquirida.

EvW tipo 1Deficiencia cuantitativa parcial del FvW.De herencia autosmica dominante.Es el subtipo ms frecuente (85%).Se han descubierto mutaciones en 55-78% de los pacientes.Disminucin de la vida media del FvW.Aumento de clivaje por ADAMTS 13.Clnica: Hemorragia mucocutnea.

EvW tipo 2A10-20% de los casos.Autosmica dominante.Hay prdida de multmeros de tamao mediano por:Aumento de susceptibilidad a ADAMTS13.Falla en ensamblaje intracelular de mutmeros.Clnica: Sangrado mucocutneo moderado a severo.

EvW tipo 2B5% de los casos, Autosmica dominante.Hay una mutacin ganancial en el sitio de unin a GPIb plaquetaria Prdida de multmeros de alto peso molecularTrombocitopenia asociada.Clnica: Sangrado muco cutneo moderado a severo.

EvW tipo 2MRara, Autosmica dominante.Hay una mutacin de disminucin de funcin del sitio de unin a GPIb plaquetaria no se asocia a trombocitopenia. Patrn de multmeros es normal.Clnica. Sangrado mucocutneo moderado a severo.

EvW tipo 2NTipo NormandaRara, Autosmica recesiva.Hay mutacin en sitio de unin a FVIII vida media del factor VIII y sus niveles pl.Patrn de multmeros es normal.Clnica: Sangrado similar a la hemofilia.

EvW tipo 3Rara, autosmica recesiva.Ausencia de o niveles muy bajos de FvW.Hay retencin intracelular o falla en expresin de RNAm de FvW.Clnica similar a Hemofilia + sangrado mucocutneo.

EvW adquiridaInmune (LES, linfomas)autoAc contra FvW, Ac no activos.No Inmune.Retencin intracelular. M de Waldenstrom, Mieloma.Aumento del clearence.Sd mieloproliferativos con trombocitosis.Aumento de proteolisis.Cirrosis heptica, pancreatitis, CID.

Diagnstico EvW adquirida

Prdida de multmeros de alto peso molecular.Co-Ris < 30%.

EvW en exs. de coagulacin generales

TestResultadoRecuento de plaquetasNormales (Salvo en EvW tipo 2B)Tiempo de sangraProlongado o NormalPT, TTPaNormales

Test de screening de EvWMedicin de cantidad de factor de von Willebrand: Antgeno plasmtico de factor de FvW (VWF:Ag).Medicin de la actividad de FvW:Co Factor ristocetina (VWF:RCo)Unin de FvW a Colgeno (VWF:CB)Medicin de cantidad de Factor VIII (FVIII:Ag)

Medicin de la actividad de FvW

TestFuncinEnsayoCo Factor ristocetina (VWF:RCo)Mide habilidad de FvW de unirse a plaquetas normales en presencia de ristocetina, con agregacin posteriorCuantificacin de aglutinacin/agregacin de plaq. luego de aadir ristocetina a plasma del pcte.Unin de FvW a Colgeno (VWF:CB)

Mide habilidad de FvW de unirse a colgenoCuantifica la capacidad del plasma del pte de unirse a plaq recubiertas de colgeno

Tests para determinar subtipos de EvW

TestFuncinensayoMultmeros de FVWMultmeros de FvW son evaluados en electroforesis en gel de agarosaElectroforesis en baja concentracin de gel de agarosa y visualizacin con Ac mono especfico contra FvWAgregacin plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)Habilidad del FvW del paciente para unirse a las plaquetas en presencia de concentraciones subptimas de ristocetinaAgregacin plaquetaria usando plasma rico en plaquetas del pte y bajas concentraciones de ristocetina que el FvW:RCo

Razones para diagnstico.

VWF:RCo / VWF:Ag < 0,6 es anormalSugiere EvW tipo 2.FVIII:C / VWF: Ag < 0,7 es anormal.Sugiere EvW tipo 2N.

Generalidades de tratamientoTratamiento es individualizado.Debe darse ante situaciones especficas.Evitar uso de AINES y AAS5 tipos de terapia.Desmopresina (DDAVP)cido tranexmico.Concentrados de factor von Willebrand.Estrgeno.Sellante de fibrina tpico.

Riesgos del uso de DDAVPUso prolongado tiene riesgo de Hiponatremia y Taquifilaxis.No dar a EvW tipo 2B.Se produce mayor liberacin de FvW defectuoso y as se aumenta el riesgo de exacerbar trombocitopenia

Concentrados de FvWSe dosifican para obtener un nivel de F VIII y FvW 50-100 %.Generalmente 20-40U/kg de actividad de cofactor ristocetina.Monitorear niveles de FVIII y CoRis diario.

Tratamiento de EvW

TipoTerapia 1Terapia 2Tipo 1Desmopresina (DDAVP)Concentrado de factor CrioprecipitadoTipo 2ADDAVPConcentrado de factor CrioprecipitadoTipo 2BConcentrado de Factor CrioprecipitadoTipo 3Concentrado de FactorCrioprecipitadoTransfusin de plaquetas

Hemofilia

Tipos de Hemofilia

Congnita:Hemofilia A: Dficit de FVIII (80% del total)Hemofilia B: Dficit de FIX (20%)Adquirida.Inhibidores adquiridos contra FVIII.

Generalidades HemofiliaIncidencia 1/5000 RN masculinos.Herencia ligada al sexo. 1/3 de los casos no tiene historia familiar.Severidad clnica es directamente proporcional al descenso de niveles de factor deficiente.

Clasificacin de la HemofiliaHemofilia Leve:> 5% de nivel plasmtico de factor: Hemofilia Moderada:1-5% de nivel plasmtico de factor:Hemofilia Severa:< 1% de nivel plasmtico de factor.Hemofilia A: 2/3 severa.Hemofilia B: 50% severa.

Hemofilia en Mujeres??Las madres portadoras de la mutacin de la hemofilia pueden desarrollar signos clnicos de sangrado anormal si son desfavorecidas en el proceso de lionizacin.

Manifestaciones clnicasPoco sangrado mucocutneo.Sangrado profundo, en msculos y hemartrosis.H. severa. Inicio en 1-4 aos de edad.Tobillos, rodillas y codos los + afectados.En H. leve es por ciruga o trauma.En H. severa pueden ser espontneos.

Radiografa en ArtropataHemoflica crnica

Complicaciones tardas de la hemofiliaArtropata Hemoflica.Transmisin de infecciones asociadas a transfusin.Desarrollo de inhibidores contra FVIII.

Tratamiento HemofiliaDesmopresina.Terapia de reemplazo de Factor.Concentrados de F VIII.Liofilizado.F VIII Recombinante.Crioprecipitados (Slo F VIII).Plasma Fresco congelado (Slo F IX)Modalidad:Profilctico.A demanda.

DesmopresinaUso en Hemofilia A leve.Para sangrados de tipo moderado.Eleva 4-6 veces la concentracin de F VIII en pacientes con ms de 9% de F VIII.

Tratamiento de urgencias.Dosis Factor

F: Factor de correccin (Vd)Hemofilia A: 0,5Hemofilia B: 1,0 Frecuencia de administracin:En Hemofilia A, repetir dosis c/8 hrs.En Hemofilia B , administrar cada 12 hrs. = % deseado a subir x Kg peso x F.

% deseados de concentracin de factorHemartrosis o Hematoma muscular. 30-40%.(Hematomas Grandes 50%). Procedimientos dentales: 50%.Hemorragia con riesgo vital o de cara, cuello, intraabdominal y cadera: 80-100%.Ciruga en general: 60-100% seguido de 30-50% por 10-14 das.Ciruga ortopdica: 80-100% seguido de 30% por da.

Opciones de tratamiento de Artropata hemoflica

Coagulacin intravascular dseminada

DefinicinProceso sistmico asociado a diversas etiologas caracterizado por trombosis y hemorragia.

Sinnimos: Coagulopata de consumo

Formas clnicasCID aguda.CID crnica.

EtiologaSepsis.Trauma.Tumores malignos.Complicaciones obsttricas.

Manifestaciones clnicas de CID agudaSangrado anormal (64%).Disfuncin renal (25%).Disfuncin heptica (19%).Falla respiratoria (16%).Shock (14%).Tromboembolismo (7%).Compromiso del SNC (2%).

Thromb Haemost 1978 Feb 28;39(1):122-34

CID crnicaCID compensada por exposicin crnica o intermitente a factor tisular.Principal causa son los Tu malignos.Manifestacin clnica principal es la Trombosis arterial o venosa.

Diferencias de laboratorio entre CID aguda y crnica

ParmetroCID agudaCID crnicaRcto plaquetasvariablePTProlongadoNormalTTPaProlongadoNormalFibringenoNormal o F. V plasmticoNormalF VIII plasm.NormalPDFDmero-D

TratamientoCorreccin de la enfermedad de base.Transfusiones de plaquetas.Transfusiones de plasma fresco congelado.Heparina: Efectividad no demostrada en CID aguda. Uso en CID crnica.No usar antifibrinolticos.

Resumen

Resumen de manifestaciones de laboratorio de Ditesis Hemorrgicas ms comunes

EnfermedadTiempoSangraRecuento PlaquetasPTTTPaTTFibVasculopatasNNNNN TrombocitopeniaNNNNAlteracionescualitativas PlaquetariasN( en Bernard Soulier)NNNNHemofilia ANNNNNEnfermedad de Von WillebrandNNN NNCoagulacin intravascular diseminada (CID)

Prpura vascular

Prpuras vascularesTienen exmenes normales, salvo Tiempo de Sangra.Mecanismos.Alteraciones de la estructura de la pared vascular.Alteracin de la sntesis de colgeno.Vasculitis de pequeo vaso.Prpura asociado a paraprotenas.

Prpuras vascularesAlteraciones de la pared del vaso.Telangiectasia hemorrgica hereditaria.Alteraciones del colgeno.Uso de corticoides.Sd Ehlers-Danlos.

Nicoleau A and Nicoleau C. N Engl J Med 1999;340:1800 Telangiectasia hemorragica hereditaria (Enf . de Rendu-Osler-Weber)

Prpura esteroidal

*Enfermedad de von Willebrand. 17,9%.Defectos de funcin plaquetaria 23,2%.Deficiencias leves de factores de la coagulacin 3,9%.Causa desconocida 59,6%

*RESUMEN Antecedentes y objetivos: Las hemorragias mucocutneas (HMC) son la principal expresin de los trastornos hereditarios de la hemostasia primaria. Sin embargo, la prevalencia relativa de estos trastornos, su diagnstico clnico diferencial, y la proporcin de pacientes con HMC de causa desconocida, despus de una evaluacin completa de laboratorio, son desconocidas. Diseo y Mtodos: Se estudiaron prospectivamente 280 pacientes consecutivos con HMC y 299 controles, utilizando criterios estrictos de inclusin y exclusin. Un solo mdico registr los datos clnicos de sangrado asignndole un puntaje y la estimacin de la severidad de la hemorragia, en categoras clnicas. Los criterios diagnsticos para la enfermedad de von Willebrand (EvW) y defectos de la funcin plaquetaria se establecieron a partir de los valores de referencia obtenidos en la poblacin control. Resultados: Cincuenta pacientes (17,9%) tenan EvW (tipo 1= 45, tipo 2= 5). Defectos de la funcin plaquetaria y deficiencia leves de factores de la coagulacin se encontraron en 65 (23,2%) y 11 (3,9%) pacientes, respectivamente. Trece (11,5%) pacientes tenan defectos combinados. Los restantes 167 (59,6%) pacientes se diagnosticaron como HMC de causa desconocida, en estos pacientes el 18,6% tuvieron como nica anormalidad un tiempo de sangra prolongado. Todos estos trastornos, incluidos los de causa desconocida, fueron clnicamente indistinguibles entre si. Adems, no se encontr ninguna relacin entre la severidad de la hemorragia y los resultados de laboratorio tanto para la EvW, como para los defectos de funcin plaquetaria. Interpretacin y Conclusiones: La eficacia diagnstica de un primer anlisis de laboratorio en pacientes con HMC de tipo hereditaria es de 40.4%. La mayora de los pacientes tienen una enfermedad de alta prevalencia, pero que se desconoce la patogenia. Son frecuentes los trastornos hemorrgicos combinados en el mismo paciente. Nuestros resultados apoyan la propuesta que seala que tanto los niveles bajos de FvW plasmtico como los defectos de la funcin plaquetaria, deben ser considerados como factores de riesgo de hemorragia ms que la causa inequvoca de sta. *Von Willebrand disease (vWD) is a common inherited bleedingdisorder caused by the deficiency or dysfunction of vonWillebrandfactor (vWF) resulting from mutations in the gene encoding thismultimeric glycoprotein*EPIDEMIOLOGYCongenital vWD is an autosomal disorder that reflectsabnormalities of vWF. Defining its exact prevalence posesa challenge given the variables that affect clinical andlaboratory diagnosis of vWD; nevertheless, it is the mostcommonly recognized congenital bleeding disorder. Estimatesof prevalence vary with study and range from 1 per10,000 persons10 to 0.82%11 to 1.3%,12 with type 1 vWDbeing the most commonly represented subtype. Prevalenceof type 3 vWD is better defined as 1.38 to 1.51 cases permillion in the United States and Europe, respectively,13 and0.1 to 3 per million persons in a second report.14*Pathogenetic mechanisms causing acquired von Willebrand Syndrome (AVWS) Pictorial representation of the three main pathogenetic mechanisms causing acquired von Willebrand Syndrome (AVWS). In the lower panel of the figure, the normal VWF biosynthesis and release from the endothelial cells is described: note that all the high molecular weight multimers (HMV VWF) are present in the released VWF after the cleavage of VWF pro-peptide (Pro-peptide of VWF) that can be found in circulation in equal amounts as native VWF. In the middle part of the figure, the three main mechanisms causing AVWS are described: a) specific or nonspecific auto-antibodies that inactivate VWF. These auto-antibodies form circulating immune complexes with VWF and are cleared, together with VWF, by Fc-bearing cells; b) absorption of VWF onto malignant cell clones; c) loss of high VWF multimers under conditions of high shear stress occurring in several heart valves abnormalities. In the upper part of the figure, the effects of these three mechanisms on VWF structure and function are described: in case of auto-antibodies (mechanism a), the entire native VWF normally secreted from the endothelial cells is usually removed from the circulation: this results in very low concentrations of both VWF activities and antigen but normal levels of VWF pro-peptide; when malignant cell clones (mechanism b) and conditions of high shear stress (mechanism c) cause AVWS, a preferential removal of high molecular weight (HMW) VWF multimers occurs: this results in reduced VWF activities with relatively normal VWF concentrations. *Three tests are recommended as initial screening tests for VWD by the National Heart, Lung, and Blood Institute (table 2)[40]:Plasma VWF antigen (VWF:Ag) Antgeno plasmtico de factor de fvW (VWF:Ag).

Plasma VWF activity (ristocetin cofactor activity, VWF:RCo and VWF collagen binding; VWF:CB) Factor VIII activity (FVIII)If there is still a high index of suspicion for VWD in the face of normal initial results, further testing is carried out which first includes repeating the initial tests. If one of the tests is abnormal, the following specialized assays should be performed (table 2):VWF multimer distribution using gel electrophoresis Ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)

*Medicin de la actividad de FvW:Co Factor ristocetina (VWF:RCo)Unin de FvW a Colgeno (VWF:CB)Ristocetin is an antibiotic, obtained from Amycolatopsis lurida, previously used to treat staphylococcal infections. It is no longer used clinically because of its toxicity. It causes platelet agglutination and blood coagulation and is used to assay those functions in vitro, e.g., to diagnose von Willebrand disease (vWD) or the Bernard-Soulier syndrome. Platelet agglutination caused by ristocetin can occur only in the presence of large multimers of von Willebrand factor, so if ristocetin is added to blood lacking the factor (or its receptor -- see below), it will not coagulate.In some types of vWD (types 2B and platelet-type), lower than normal amounts of ristocetin cause platelet aggregation when the patient's platelet-rich plasma is used.[1] This paradox is explained by these types having gain-of-function mutations which cause the vWD high molecular-weight multimers to bind more tightly to their receptors on platelets (the alpha chains of glycoprotein Ib (GPIb) receptors). In the case of type 2B vWD, the gain-of-function mutation involves von Willebrand's factor (VWF gene), and in platelet-type vWD, the receptor is the object of the mutation (GPIb). This increased binding causes vWD because the high-molecular weight multimers are removed from circulation in plasma since they remain attached to the patient's platelets. Thus, if the patient's platelet-poor plasma is used, the ristocetin cofactor assay will not agglutinate "standardized (ie., pooled platelets from normal donors that are fixed in formalin)" platelets, similar to the other types of vWD.In all forms of the ristocetin assay, the platelets are fixed in formalin prior to the assay to prevent von Willebrand's factor stored in platelet granules from being released and participating in platelet aggregation. Thus, the ristocetin cofactor activity depends only upon high-molecular multimers of the factor present in circulating plasma.*amalia**Early joint or muscle bleeding episodes are treated to achieve factor levels of 30 to 40 percent. The usual hemarthrosis typically responds to a single injection if treated early. Patients with more severe muscle hematomas and those undergoing dental surgery usually are treated to achieve levels of 50 percent. Oral antifibrinolytic therapy is used to reduce the use of concentrates in patients undergoing dental procedures or those with oral mucous membrane bleeding [51]. Desmopressinalso can be used in combination with antifibrinolytic agents to raise plasma concentrations of von Willebrand factor and factor VIII in patients with mild hemophilia (see 'Therapies other than factor replacement'below[52,53]. Severe or potentially serious episodes such as intracranial or intraabdominal hemorrhage or bleeding in areas such as the face, neck, and hip require correction to 80 to 100 percent for longer periods of time, usually until the hemorrhage has resolved. Most orthopedic surgery can be managed with initial levels of 80 to 100 percent followed in a few days by minimum levels of at least 30 percent; an exception occurs at times of wound or joint manipulation when a level of at least 50 percent is necessary. To achieve hemostasis for major surgical procedures, an initial level of 60 to 100 percent is achieved. This level is followed by a prophylactic level of 30 to 50 percent until the wound is healed, typically 10 to 14 days. *Common manifestations of acute DIC, in addition to bleeding, include thromboembolism and dysfunction of the kidney, liver, lungs, and central nervous system. In one series of 118 patients with acute DIC, the main clinical manifestations included the following [3]:Bleeding (64 percent) Renal dysfunction (25 percent) Hepatic dysfunction (19 percent) Respiratory dysfunction (16 percent) Shock (14 percent) Thromboembolism (7 percent) Central nervous system involvement (2 percent)B*Figure 1. A 67-year-old woman has multiple telangiectasias on her hands, as well as on her arms, legs, ears, lips, and nasal mucosa. She has had numerous episodes of epistaxis and gastrointestinal bleeding since her mid-20s. Endoscopic evaluation revealed multiple telangiectasias in her stomach and colon. She has a strong maternal family history of similar lesions. She is otherwise healthy and requires only iron supplements.