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I Simpósio Gastrointestinal Oncologia D’Or
Rio de Janeiro, 17 de maio de 2014
Tumores Neuroendócrinos
Rui Weschenfelder
Oncologia Clíinica
Declaração de conflitos de interesseDeclaração de conflitos de interesse
• De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu declaro que:declaro que:
• Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Ipsen, Novartisp ( ) p ( ) g ( ) p ( ) p ,
• Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Amgen, Bayer, ( ) p ( ) p ( ) g ( ) p ( ) g , y ,Novartis, Merck, Roche, Sanofi
• Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu ( ) ( ) l ( ) ( ) ( )participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s):
Bayer, Lilly, Merck, Novartis, Roche
Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE‐GEP)Tipo 1
EstômagoTipo 2
Tipo 3
Tipo 4
Não-Pancreáticos Duodeno e Jejuno proximal
Gastrinomas
Somatostinomas
Não-funcionantes
Paragangliomas Gagliocíticos
Apêndice
Íleo
Cólon
Reto
Insulinomas
Pancreáticos
Gastrinomas
VIPomas
Glucagonomasg
Produtores de ACTH
Produtores de GH
Não-funcionantesNão funcionantes
TNE: EpidemiologiaTNE: Epidemiologia
• Pulmão 30%
• Intestino delgado 17%• Reto 12%• Cólon 8%Cólon 8%• Pâncreas 7%• Estômago 5%
ê d
56%Gastroenteropancreáticos
• Apêndice 4%• Duodeno 2%• Fígado 1%
p
g %
• Timo 0,5%P i á i O lt 14%• Primário Oculto 14%
J Clin Oncol 2008;26:3063
Classificação: origem embrionáriaClassificação: origem embrionária
PulmãoEstômago
Foregutg
DuodenoJejuno proximalPâncreasPâncreas
Midgut
Jejuno distalÍleoA ê di
L-aminod b ilMidgut Apêndice
Ceco
Hi d t Cólon
descarboxilase
Hindgut CólonReto
Correlação: Sobrevida e Sítio AnatômicoCorrelação: Sobrevida e Sítio Anatômico
Bem e “Moderadamente” Diferenciados SobrevidaE tô 10Estômago 10 anosDuodeno e Jejuno proximal 8 anosApêndice >20 anos
Não-PancreáticosApêndice >20 anosÍleo 7 anosCólon 10 anosCólon 10 anosReto 20 anos
Pancreáticos 40 meses3 anos
J Clin Oncol 2008;26:3063
Correlação: Diferenciação e SobrevidaCorrelação: Diferenciação e Sobrevida
Espectro de doenças
Tumor neuroendócrinoTumor neuroendócrinobem diferenciado
10 anos
Carcinoma neuroendócrino“moderadamente”
10 anosmoderadamente
diferenciado 5 anos
Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado 10 meses
J Clin Oncol 2008;26:3063
TratamentoTratamentoBem Diferenciados Pouco Diferenciados
Localizada Cirurgia Cirurgia+/- Quimioterapia
Regional Cirurgia Cirurgia+/-Quimioterapia
Cirurgia
Cirurgia(?)
Técnicas ablativas
Embolização
Metastática
Cirurgia(?)Técnicas ablativas(?)
Embolização(?)Quimioterapia
Radiofármacos
Imunoterapia
Terapias alvo celularesTerapias alvo-celulares
Análogos da somatostatina
Quimioterapia
TNEs: doença metastáticaTNEs: doença metastática
Síndorme carcinóide
T dó i b dif i d (G 1 2)Não-Pancreáticos
Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (Graus 1 e 2)Pancreáticos
Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3)
TNEs: doença metastáticaTNEs: doença metastática
Síndorme carcinóide
T dó i b dif i d (G 1 2)Não-Pancreáticos
Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (Graus 1 e 2)Pancreáticos
Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3)
História Natural dos Tumores Neuroendócrinos
MorteMorteTempo Tempo atéaté oo diagnósticodiagnóstico: : 55 a 7 a 7 anosanos
Fl hiFl hi
DiarreiaDiarreia
SintomasSintomas abdominaisabdominais vagosvagos
MetástasesMetástases
FlushingFlushing
CrescimentoCrescimento do tumor do tumor primárioprimário
1 2 3 4 5 6 7 8 9Anos
Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89
Síndrome Carcinóide: manifestaçõesSíndrome Carcinóide: manifestações
TNEs bem diferenciados• TNEs bem diferenciados• Íleo distal (+ comum)• Metástases hepáticas (>90%)
Tríade Carcinóide
FlushFacialFlushFacial DiarreiaDiarreia
“Asma”“Asma”
L õ l dLesões valvares em casos avançados (tricúspide e pulmonar)“Coração Carcinóide”
Síndrome CarcinóideSíndrome Carcinóide
Octreotida• SC: 100-150 mcg 3x/dia até controle da crise (máximo 1500 mcg/dia)• IM: 20-40 mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias)
LanreotidaLanreotida• SC: 60-120 mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias)
80% d80% de sucesso
Baixa toxicidade• 1º mês: 30% pacientes efeitos-colaterais auto-limitados (náusea, diarréia,
dor abdominal)• Longo prazo: disglicemia, colelitíase (25% em 2 anos)
N Engl J Med 1986;315:663
J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768
g p g ( )
Síndrome CarcinóideSíndrome CarcinóideInterferon alfaInterferon alfa• Doença refratária• 15-20% dos pacientes• Estímulo de células T e bloqueio secretório
D d 3 9 MUI 3 7 /Doses de 3-9 MUI 3-7x/semanaResgate em associação com octreotida
Eficácia: 40-50%
Toxicidade: febre (flu-like), mielossupressão e depressão.
N Engl J Med 1983;309:129
Crise Carcinóide Emergência MédicaEmergência MédicaCrise Carcinóide Emergência MédicaEmergência Médica
Liberação súbita de grandes quantidades de hormônios ativos na circulação (grande volume tumoral):
• manipulação à beira do leito• anestesia• manipulação cirúrgicamanipulação cirúrgica
Arritmias, broncoespasmo grave, instabilidade , p g ,hemodinâmica e confusão mental
Prevenção: octerotida 300 mcg SC pré-procedimento
Tratamento: octerotida 300 mcg EV bolus e 50-150 mcg/hora em IVC (+/- plasma)
Mt Sinai J Med 1994;61:349
g g ( p )
TNEs: doença metastáticaTNEs: doença metastática
Síndorme carcinóide
T dó i b dif i d (G 1 2)Não-Pancreáticos
Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (Graus 1 e 2)Pancreáticos
Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3)
PROMID: desfecho primário (TPP)PROMID: desfecho primário (TPP)
• In the planned ITT analysis• In the planned ITT analysis
+8 meses+8 meses
J Clin Oncol 2009;27:4656
Resposta objetiva: 0% = Estabilização de doença
72 anos, cirrose alcoólica, TNE bem diferenciado G1, retroperitônio, primário oculto
Octreotida LAR 30 mg
Setembro/2009 Outubro/2010
g
Junho/2011Setembro/2009 Outubro/2010 Junho/2011
Quimioterapia: TNE PancreáticosQuimioterapia: TNE Pancreáticos
Protocolo N Resposta Sobrevida Global Estudo
Estreptozocia + Doxorrubicina 16 6% NA 1999Estreptozocia + Doxorrubicina 16 6% NA 1999
5-Fluorouracil + Interferon 24* 21% 23 meses 1995Estreptozocina + 5-Fluorouracil 84 39% 37 meses 2004+Doxorrubicina
*Inclui pacientes com TNE não-pancreáticos
J Cli O l 1995 13 1486
Respostas 20-30%J Clin Oncol 1995;13:1486Cancer 1999;86:944J Clin Oncol 2004;22:4762
504 pacientes (310 pacientes para eficácia)504 pacientes (310 pacientes para eficácia)
Respostas 30%Respostas 30%
J Clin Oncol 2008;26:2124
Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE Pancreáticos
•Everolimus: inibidor mTOR
Everolimus 10 mg QD
RR
410 pacientesPancreáticos
B “ d d t ”Placebo
RRBem ou “moderadamente”diferenciados
N Engl J Med 2011;364:514
Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE PancreáticosSobre idaSobrevida
Livre de Progressão
+5meses
+5meses
Resposta 5%
N Engl J Med 2011;364:514
Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE Pancreáticos
Sunitinib: inibidor VEGFR, PDGFR, KIT
Sunitinib 37,5 mg QD
RR171 pacientes
PancreáticosPlacebo
PancreáticosBem diferenciados
90% tratamentos prévios
N Engl J Med 2011;364:501
90% tratamentos prévios
Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE Pancreáticos
11,4 mesesvs Sobrevida
5,5 meses
+6+6
Livre de Progressão
+6meses
+6meses
R t 9%Resposta 9%
N Engl J Med 2011;364:501
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4008)
76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pNET G2, liver mets
Jan/2011: progression on octreotide LAR 40 mg
Cromogranin A: 460,0 ng/mL
MGMT (PCR): negative for metilation
76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pNET G2, liver mets
Octreotide 40 mg (mar/2010 to dec/2010): PD
177 Lu 800 mCi (Mar/2011 to Sep/2011): SD177 Lu 800 mCi (Mar/2011 to Sep/2011): SD
Everolimus 5 mg/day (since Dec/2011): SD
Mar/2013 Dec/2013Oct/2011 Mar/2012 Mar/2013 Dec/2013Oct/2011 Mar/2012
Cromogranin A (ng/mL): jan/11 460,0 jul/11 437,0 mar/12 361,0 mar/13 544,0
TNEs: doença metastáticaTNEs: doença metastática
Síndorme carcinóide
T dó i b dif i d (G 1 2)Não-Pancreáticos
Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (Graus 1 e 2)Pancreáticos
Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3)
Carcinomas pouco diferenciados: quimioterapiaCarcinomas pouco diferenciados: quimioterapia
Protótipo: carcinoma de pequenas células de pulmãoÍndice proliferativo elevado: >90%Apresentação com múltiplas metástases
Etoposide + Cisplatina
Apresentação com múltiplas metástases
Etoposide Cisplatina
Respostas 70%
Sobrevida mediana: 10 meses
Cancer 1991;68:227
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