Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Aspectos...

Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

● Antibióticos β-lactámicos

Aspectos estructurales

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos

Cefalosporinas

NO

S7

2

1

3

45

6

8

azetidinona dihidrotiazina

núcleo cefem

(1949)

(1929/1942)

Antibióticos β-lactámicos

Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

N

S

O

HN

CO2H

SO CEFAMANDOL NAFATO

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFUROXIMANO NH2

O

OCH3

O

O

O

H

N N

NN

H3C

CEFAMICINAS........

Antibióticos β-lactámicos

Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

-lactamasa

Cefamicinas

N

CO2H

HOMe

O

NH

S

O

O

NH2

O

H

O2C

NH3

Cefamicina C

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Estabilidad frente a estearasas

N

CO2H

HOMe

O

HN S

O

O

NH2

Cefoxitina

OSN

S

O

NH

CO2H

O

NO NH2

O

OCH3

O Cefuroxima

Antibióticos β-lactámicos

Cefalosporinas

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOTAXIMANO CH3

O

OCH3

NS

H2N

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFTAZIDIMANNO

NS

H2N

CH3C

H3CCO2H

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOPERAZONEHNSC

O

N

N

CH2CH3

O

O

HO

N N

NN

CH3

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

TERCERA GENERACIÓN

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]● Actividad antipseudomonas

Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.

Antibióticos β-lactámicos

Cefalosporinas

CUARTA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

NH

SCC

O

NOCH3

NS

H2N

N

CefepimaCH3

N

S

O

NH

CO2H

O

NNOCH3

NS

H2N

Cefpirome

Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b

Antibióticos β-lactámicos

carbapenems

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos

Antibióticos β-lactámicos

carbapenems

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:

N

CO2

HH

O

S

HO

Me

HNH3

tienamicina

1

2

3

6

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R1

2

3

6

Penicilinas

NO

núcleo carbapenem

N

S

Onúcleo penem

N

S

Onúcleo penam

2

1

3

6

(descubierto en 1976)

Antibióticos β-lactámicos

carbapenems

● Amplio espectro de actividad Gram (+) y Gram (-), incluida pseudomonas.

● Resistencia a β-lactamasas

Problema: Degradación en riñón a productos tóxicos por dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Inhibidor de la dehidropeptidasa

Administración: Imipenem-Cilastatina 1:1

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:

Antibióticos β-lactámicos

carbapenems

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Resistente a dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

Meropenem

CH3

NH

ON

CH3

CH3

Imipenem-Cilastatina 1:1

1-metil

Antibióticos β-lactámicos

monobactamas

N

NH

ON

OH

HO

OH

CO2

H3N

H CO2H

OH

Nocardicina A N

NH

CH3

O SO3

Aztreonam

N

SN

H3N

O

H3C CO2HCH3

H HO

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Actividad antipseudomonas (especialmente pseudomona aeruginosa)● Reconocimiento de la enzima PBP

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

Antibióticos β-lactámicos

Resistencia Bacteriana debida a β-lactamasas

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

OH

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

O

Complejo acil-enzima(transitorio)

HN

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

OHH

OH

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

OMe

MeO

Meticilina

-lactamasa

● β-lactámicos resistentes a β-lactamasas:

● Inhibidores de β-lactamasas:

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

Ácido Clavulánico

azetidinona oxazolidina

Inhibidores de β-lactamasas

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOTAXIMA

NO CH3

O

OCH3

NS

H2N

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFTAZIDIMA

NNO

NS

H2N

CH3C

H3CCO2H

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

Ácido Clavulánico

Inhibidores de β-lactamasas

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

AmoxicilinaHO

Inhibidores de β-lactamasas

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

-lactamasa

(Enz-CH2OH)

HN

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

Enz-CH2OH

+

productos

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

Enz-CH2OH

+

productos

N

N

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2 Enz

Enz-NH2

(grupo amino [lisina] de la misma enzima)

Enz-NH2

HN

O

O

H

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

NHO

HH

O

CH2 Enz

1

2

3

4

5Figura 126

Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por el Ácido Clavulánico

Ácido Clavulánico

(grupo amino [lisina] de la misma enzima)

Inhibidores de β-lactamasas

N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2HH

Ácido Penicilánico Sulfona (Sulbactama)

N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2-H

CH2

Enz

OH

N

S

-O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2-H

CH2

Enz

O

N

-O2S

O

HH

CH3

HCH3

CO2-H

CH2

Enz

O

-O2C N

-O2S

HH

CH3

HCH3

CO2-H

CH2

Enz

OH

+

HN

-O2S

O

H

CH3

CH3

CO2-H

CH2

Enz

O

H+

H3N

-O2S

CH3

CH3

CO2-HCO2

-

H

H

H+

O

k4 k-4

k3k2

k5

H2O

malono-semialdehído

sulfinato de penicilamina

N

O

HH

CH2

Enz

O

HN

O

CH2

Enz

O

Enz-NH2(grupo amino [lisina] de la misma enzima)

Sulbactama

AB C

D

E

Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por Sulbactama

Figura 128

Inhibidores de β-lactamasas

Tazonam: Piperacilina-tazobactama

N

S

O

HH

CO2H

CH3

H

H

Ácido 2-triazolilmetil penicilánico sulfona

(tazobactama)

H2C N

NNO O

N

S

O

HH

C

CH3

CH3

HN

H

O

NH2H

Sultamicilina

N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

C H

O OO O

Ampicilina

Inhibidores de β-lactamasas

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

vancosaminaD-glucosa

6 4 2

7

5

aa3

aa1

VANCOMICINA

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

A2-1

A2-2

A2-3

A2-4

A2-5

R=

TEICOPLANINAS

D-manosa

D-manosa

N-acetil-glucosamina

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

amida

éster

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

VRE=Vancomycin-Resistant Enterococcus

Glicopéptidos

(Semisintético)

(Semisintético)(anti VRE)

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

H

(Semisintético)

(Natural) VRE=Vancomycin-Resistant

Enterococcus (anti VRE)

Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

Glicopéptidos

Biosíntesis de la pared celular

Etapa I

Biosíntesis de la pared celular

Etapa I