Inhibidores en pacientes con coagulopatíasdistintas de la hemofilia

Dr.RamiroJoséNúñezVázquezUnidaddeCoagulopatías

UGCHematologíayHemoterapia.HUVirgendelRocío

IBiSINSTITUTODEBIOMEDICINADESEVILLA

Introducción

§ Inhibidoresencoagulopatías congénitashemorrágicas

§ Aloanticuerpos:IgG policlonales.

§ Dirigidoscontraelfactorexógenoadministradoterapéuticamente.Técnicamente“isoanticuerpos”:reaccionanconantígenosdeotrosmiembrosdelamismaespecie.

§ Inhibidoresadquiridos

§ Autoanticuerpos contralosfactoresdelacoagulación,predominantementeisotipo IgG policlonales ymonoclonales,subclaseIgG1yIgG4.TambiénIgA eIgM.

§ Neutralizanparcialototalmentelaactivacióny/ofunciónopromuevenunaclaramientorápidodeunfactor.

Patogénesis

§ Combinación defactoresgenéticosyambientales.

§ Envejecimientodelsistemainmune

§ Brechadelatoleranciainmune.

§ ComplejainteraccióndesubpoblacionesCD4Th1,Th2,Th3.

§ Genesimplicados:alelosHLA-claseII:DRB∗16,DQB1∗0502ypolimorfismosCTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4).

§ Diferenciasenlosepitopos deinhibidoresendeficienciascongénitasyadquiridos.

Introducción

Clinic Rev AllergImmunol (2009)37:105–113

Introducción

Clinic Rev AllergImmunol (2009)37:105–113

EnlaHAlapérdidadetoleranciahacequesecomprometaelcontroldelarespuestafrentealFVIII.Sonvarioslosfactoresdesencadenantespropuestos15,16,17:ModificacionesenlaspoblacionesdelinfocitosTreguladoresquedisminuyensurespuestaafavordeloslinfocitosThelper (Th).Sehaobservadounaasociaciónentrealtotítulodeinhibidor,falloalaerradicacióndelinhibidorymayorproporcióndeanticuerposantiFVIIIIgG4(predominioTh2)frenteaIgG1(predominioTh1).ExistenciadelinfocitosThconreceptoresfrenteaFVIIIcapacesdeunarespuestainmunemásintensa(receptoresVβ2,Vβ5,Vβ9).PolimorfismosespecíficosdelantígenodelinfocitoTcitotóxico (CTLA-4)comoel+49A/G,cuyaincidenciaesmayorenlapoblacióndeHAestudiadaqueenlacontrolypodríanincrementarlaactividadyexpansióndeTcolaboradores.PolimorfismosdelgendelfactorVIIIydelHLAqueconllevanelreconocimientoanómalodelFVIIIylaalteracióndelarespuestainmunealmismo. EnpacientesconHAasociadaatransfusiónypostparto,sehandescritopolimorfismosdelgendelFVIII,quedalugaraunasustitucióneneldominioB(D1241E)delFVIII.LacombinacióndeestepolimorfismocondeterminadosperfilesdelosalelosdeclaseIIdelsistemaHLA,podríadarlugaralapérdidadelatoleranciaalFVIIIdelpropiosujetoalconfundirloconunanuevaproteínatraslaexposiciónaFVIIIalogénico,transfusionalofetalsegúnloscasos18

Diagnóstico

Hunth-Kühne A.,etal.Haematologica 2009;94:566-75.

Sujeto con sangrado anormal por cuantía o localización, sinantecedentes personales de coagulopatía y tiempos básicos decoagulación alargados sin justificación, se debe considerar en eldiagnóstico diferencial un inhibidor adquirido.

En deficiencias congénitas: falta de respuesta al tratamientohabitual.

Diagnóstico

Diagnóstico

PeterR.Nature Reviews 2018;17:493

Inhibidores en deficiencias congénitas de la coagulación

Introducción

§Coagulopatías CongénitasHemorrágicas

38%

26%

9%

8%

8%

6% 3% 2%

FVII FXI FV FX Fib FXIII FV+FVIII FII

95% 5%

FVIII/FIX/FvWOtras

FVIII,FXI(HemofiliaAyB)FactorvonWillebrand

Guidelineforthediagnosisandmanagementoftherarecoagulationdisorders.BritishJournalofHaematology,2014,167,304–326

HemofiliaA(déficitFVIII)1x5-10000varonesHemofiliaB(deficitFIX)1x30.000varones

Inhibidores en deficiencias congénitas de la coagulación

Deficiencia FV

§ Descubierto porPaulOwren en1947.

§ Dedujolaexistenciadeunquintocomponentenecesarioparalaformacióndefibrina:“factorV”.

§ FVactúacomocofactornoenzimáticodelFXaparaconvertirlaprotrombinaentrombina.

§ Vidamedia15-30h.

§ 75%circulaenlasangre.25%almacenadoenlasplaquetas.

§ Prevalencia1:1.000.000.

§ PFC:opciónterapéuticaprincipal.

Inhibidores en deficiencia FV

§ SehancomunicadocasosdeaparicióndeinhibidordespuésdelaadministracióndePFCenpacientesconestadeficienciafactorial:

§ Niñode18meses:PFChastaen4ocasionesen11días,inhibidor2,4UB.

§ Varónde19años:tratamientointensivoconPFCdurante2mesesporunhematomatraumáticoenparedabdominal:inhibidor(6UB/mL).

§ Tratamiento

§ AumentodelafrecuenciadetrasfusionesdePFC.

§ CCPa yrFVIIa.

§ Transfusióndeplaquetas:pareceserespecialmenteefectiva(FVplaquetarionoaccesiblealinhibidorhastaquelasplaquetassonactivadas)

§ Eninhibidoresrefractarios:plasmaféresisconinmunoabsorción einmunosupresorescomoprednisolona yciclofosfamida.

LeeWS,etal.Journal ofPediatric Hematology/Oncology.2001;23,244–246.Divanon,F. Journal ofClinical Pharmacy andTherapeutics.2002;27,133138.Knobl P,Baillieres Clin Hematol 1998;11:305–18..

DiPaola,J.Haemophilia.2001;7,16–22.Chediak J,A.Blood.1980;56:835–41.Tribl B,AnnHematol.1995;71(4):199-203

Deficiencia FVII

§ DescritaporAlexanderen1951.

§ Síntesishepática(vit.Kdependiente).

§ Vidamedia3-5horas.

§ Prevalencia1:500.000.

§ Clínica:Homocigotosydoblesheterocigotos.§ FVII<1%:Hemorragiasgraves§ FVII>5%:síntomasleves§ SNC,hemartros,hemorragiasmucosas

Inhibidores en la deficiencia FVII

§ Laaparicióndeuninhibidorenestacoagulopatíaesunacomplicacióninfrecuente:

§ Marianietal:2/75pacientecondeficienciadeFVII(<20%):

§ UnodeellostratadorepetidamenteconrFVIIa yelotroconconcentradosdeFVII.

§ Baratova etal:4/225pacientestratadosdesarrollaroninhibidores

§ AumentodelafrecuenciadetrasfusionesdePFC.

§ Tratamiento

§ LamayoríafueronrespondedoresarFVIIa.

§ Hipótesis:afinidaddébildelinhibidorporelFVIIylaconsiguientesaturaciónporelrFVIIa,asícomoporlapersistenciadelrFVIIainfundidoenelespacioextravascular.

MarianiG,etal.Thromb Haemost 2013;109:238-47.Batorova A,etal.Haemophilia 2014;20:e188-91

Deficiencia FXI

§ HemofiliaC(1953).

§ Prevalencia1:1.000.000(judíosasquenazi:9%).

§ Síntesishepática.

§ Vidamedia48h.

§ Funciónimportanteenamplificacióndecoagulación.Inhibiciónfibrinolisis.

§ Sangrado:traumatismosocirugía.

PobrecorrelaciónconlaactividadbasaldelFXI

Inhibidores en la deficiencia FXI

§ InhibidoresfrentealFXIencasosdedeficienciagravedespuésdelaadministracióndePFC.

§ Salomon etal:7/118

§ PFCyhomocigóticosparamutacionesasociadasanivelesdeactividaddeFIXmuybajos

Salomon,O,etal.Blood 2003;101,4783-88.

Inhibidores en la deficiencia FXI

§ Lamayoríadeestospacientesnopresentanepisodioshemorrágicosespontáneos,perosiseencuentranenunasituaciónderiesgoencasosdecirugía.

§ Serecomiendaelestudiodeinhibidoresdeformaperiódicaenpacientescondeficienciagrave deFXI

§ Simutacionesnulas

§ EspecialmentesihanrecibidopreviamentePFCy/oconcentradosdeFXI

§ Tratamiento

§ ElPFCyconcentradosdeFXIestáncontraindicado.

§ SehaempleadoconéxitoelrFVIIa juntoconácidotranexámico.

Duga S,Salomon O.Semin Thromb Hemost 2013;39:621-631

Inhibidores en las deficiencia Fibrinógeno y FXIII

§ Extremadamenteraros

§ Fibrinógeno:casosdespuésdeterapiasustitutivaoexposiciónatrombinatópicabovina.

§ FXIII:§ Cuatrocasosdealoanticuerpos dirigidoscontraalsubunidadFXIII-A:

diátesishemorrágicasevera.Manejoextremadamentedifícil:altasdosisdefactor,rFVIIa,plasmaféresis.

§ SolamenteuncasosedirigiócontralasubunidadFXIII-B:sintomatologíahemorrágicagrave/moderada.

§ NovoThirteen:5anticuerposnoneutralizantes,transitorios,sinrepercusión clínica.

Inhibidores adquiridos

Hemofilia adquirida

§ Trastornoautoinmunedeapariciónespontánea.

§ InhibidoresfrentealfactorVIIIsonlosmáscomunes.

§ Otrosfactoresimplicados.

§ Hemorragiaintensaopotencialmentemortalen>80%deloscasos.

§ Elevadamortalidad,queoscilaentreel8%yel33%.

§ Incidencia:~0,2-4pacientespor1millónalaño.

HA. Patologías asociadas

50%15%

10%

10% 15%

IdiopáticasE. Autoin.NeoplasiaGestaciónOtras

MaAD.Hematology AmSocHematolEduc Program.2006:432-7.

§ Losautoanticuerpos secaracterizanpornofijarcomplemento,tenerunaaccióninvitrotiempoytemperaturadependiente.

§ NocorrelaciónentrelosnivelesdeIgG ytítulodeinhibidor,porloquelarespuestainmunológicaesinfraestimada portécnicasfuncionalescomoelBethesda clásicoomodificado.

§ Cinéticadesegundoordenonolineal:neutralizandeformaincompletaelfactor.

§ EstosnivelesresidualesdeFactornoofrecencoberturahemostáticaalpacientenosiendoeficacesinvivo.

Inhibidores adquiridos

Inhibidores adquiridos FV

Ang AL,etal.Thromb Haemost.2009,101:852–9.

§ Suincidenciaseestimaen0.09casospormillóndehabitantes/año

§ EnrelaciónconlaexposiciónduranteprocedimientosquirúrgicosapreparacionestópicasdetrombinabovinaquecontienentrazasdeFVbovino.

§ Antibióticoscomoβ-lactámicos,aminoglucósidos,cefalosporinas,tetraciclinasyquinolonas(42%).

§ Procedimientosquirúrgicos(31%).

§ Infecciones(23%).

§ Neoplasias(22%).

§ Trastornosautoinmunes(13%).

§ Espectroclínicoquevadesdelaausenciacompletadesíntomasahemorragiasgraves.

Inhibidores adquiridos FV

Franchini M,etal.Semin Thromb Hemost 2010;36(5):485-92.

§ Tratamiento

§ Generalmenteinnecesarioenpacientesasintomáticos.

§ RespuestasalPFCadosisestándar(15a20mL/kg)pocoeficazdebidoalabajaconcentracióndeFV,quepuedeserconstantementeinactivadoporelinhibidor.

§ Sehacomunicadounaltoporcentajederespuestas,entre70y80%,contransfusionesdeplaquetasyconcentradosdecomplejoprotrombínicoactivado.

§ EncasosdehemorragiasgravesoamenazantesparalavidasedebeconsiderarelrFVIIa.

§ Elinhibidorsuelesertransitorio(¿erradicación?).

§ Hansidoutilizadoslosesteroidessolosoencombinaciónconciclofosfamida,azatioprina,plasmaféresisyrituximab comotto erradicador .

Inhibidores adquiridos FII

Giovannini L,etal.ActaPaediatr 2004;93:841.

§ Muypocofrecuentes.

§ Exposiciónatrombinabovinaensujetosconenfermedaddebaseautoinmunepredisponente,hepatopatíaogammapatía.

§ El30%delospacientesquedesarrollanuninhibidordelatrombinahumanatrasexposiciónalabovinapresentanuninhibidoradquiridodelFVasociado.

§ Tratamiento

§ Agentesbaipás,solosoencombinaciónconplasmaféresis.

§ Eltratamientodelaenfermedaddebasejuntoconelusodeesteroideshasidoeltratamientoerradicador propuestoenlamayoríadelospacientes.

Inhibidores adquiridos FVII

Franchini M,Lippi G.Semin Thromb Hemost 2010;36(5):485-92.Sylvie M.,etal.ActaClinica Belgica,2016Apr;71(2):63-70.

§ Sonexcepcionales.

§ Secaracterizanporpresentarunaclínicahemorrágicamásgravequeladelospacientescondeficienciacongénitadeestefactor.

§ Sehanasociadoaenfermedadesautoinmunes,neoplasiassólidas,leucemiaaguda,procesoslinfoproliferativos yexposiciónafármacoscomolatimoglobulina eneltratamientodelaaplasiamedular.

§ Tratamiento

§ SehasugeridoelempleoderFVIIa yCCPa enepisodioshemorrágicosgravesyelusodePFCeneventosmoderados.

§ Loscorticoides,ciclofosfamida einmunoglobulinassehanutilizadocomotratamientoerradicador conunabajatasaderepuestascompletas(57%).

Inhibidores adquiridos FIX

§ Sonexcepcionales.

§ Hansidodescritosenpacientesconlupus,neoplasiadecolonyduranteelpostparto.

§ LaclínicaessuperponiblealadelospacientesconhemofiliaBcongénita.

§ Lamayoríasontransitorios(6meses).

§ Tratamiento

§ Enfermedaddebase

§ CCPa orFVIIa.

Inhibidores adquiridos FX

§ Relaciónconamiloidosis sistémica:8,7%yel14%

§ AdsorcióndelFXporpartedelascadenasdeamiloide.

§ Anticuerposnoneutralizantesprincipalmente

§ Anticuerposinhibidores

§ Enfermedadinflamatoriaintestinal.

§ Neoplasiasdigestivas.

§ Quemadurasgraves.

§ Neumoníatratadaconeritromicina.

§ Tratamiento

§ rFVIIa yCCPa asociadoonoplasmaféresiseinmunoglobulinas.

§ LosanticuerposadquiridosespecíficosneutralizantesdelFXsuelensertransitorios,porloqueengeneralnoseharealizadosuerradicación.

Furuhata M,etal.Intern Med 2014,53:1841-45.Comenzo R.Blood.2009;114:3147-57

Inhibidores adquiridos FXI

§ Muyinfrecuente.

§ Asociaciones:

§ Patologíasautoinmunes:lupussistémico,enfermedadinflamatoriaintestinal,psoriasis,§ Neoplasias:LLC,enfermedaddeWaldeströn,LMC,leucemiadecélulasplasmáticas,

leucemiamielomonocítica crónica,neoplasiaspulmonaresyprostáticas.§ Infeccionesvirales.§ Fármacos:clorpromacina,procainamida ofenotizina.

§ Tendenciahemorrágicaleve/moderadaoinclusoinexistente.

§ Tratamiento§ AltasdosisdeFXI.

§ rFVIIa (yCCPa).

§ Antifibrinolíticos.

§ Enfermedaddebase.

Bortoli R,etal.Semin Arthritis Rheum 2009;39:61-5.Uwingabiye J,etal.BMCHematol.2018Aug 10;18:18

Inhibidores adquiridos FXIII

§ Edadavanzada.

§ Puedepresentarsecomounacoagulopatía conunasintomatologíahemorrágicagravequecondicionaunasignificativamortalidad.

§ Asociacionesconfármacos(isoniacida,penicilina,fenitoína,amiodarona)enfermedadesautoinmunes,neoplasiashematológicasytratamientosbiológicosdelaartritisreumatoide.Tambiénsehandescritoinhibidoresespontáneos.

§ SetratadeanticuerpostipoIgG quebloqueanelFXIIIportresvías:

§ InhibicióndelaactivacióndelFXIIIporlatrombina(inhibidortipoI).

§ Interferenciadelaactividadtransamidasa dependientedeFXIIIparalapolimerizacióndelafibrina(inhibidortipoII).

§ BloqueodeloslugaresdeunióndelFXIIIactivado(FXIIIa)alafibrina(inhibidortipoIII).

Rabik CA, et al .Transfusion 2017 Sep;57(9):2159-63.

Inhibidores adquiridos FXIII

§ Tratamiento

§ ConcentradosdeFXIII:50-150UI/kgymonitorizaciónestrictadadoelacotamientodesuvidamediadebidoalinhibidor.

§ rFVIIa ensangradosgraves.

§ Sehandescritoremisionesespontáneas.

§ Porlagravedaddelossangradosenlamayoríadeloscasosexistenexperiencias:

§ Inmunoadsorción.

§ Plasmaféresis.

§ Inmunoglobulinas.

§ Inmunosupresores,especialmenteesteroidesyciclofosfamida encombinación..

Boehlen F, et al. Thromb Haemost 2013;109:479-87.

Inhibidores adquiridos Fibrinógeno

§ Sehanasociadoahepatopatíasinmunes,colitisulcerosa,lupussistémicoygammapatías monoclonales.Existeuncasoenmujergestanteysureciénnacido.

§ SetratadeIgG policlonales

§ Inhibirlaseparacióndelfibrinopéptido Adelfibrinógenomediadaporlatrombinaimpidiendolaformacióndemonómerosdefibrina.

§ Bloquearlapolimerizacióndelafibrinaylaestabilizacióndelcoágulo.

§ Cuadrodediátesishemorrágicaseverosimilaraladelasafibrinogenemias enelprimercasoydisfibrinogenemias enelsegundo.

§ AlargamientosseverosdelTP,TTPA,TTytiempodereptilase connivelesdefibrinógenoreducidoenloscuadrosdedefectodelaformacióndemonomeros defibrinaynormalenlossecundariosadefectosenlapolimerizacióndelamisma.

§ Noseproducelacorreccióndeningunodedichostiemposconlostestdemezclasnilaadicióndetrombinaexógena.

§ Tratamiento:concentradosdefibrinógenoaaltasdosisyagentesbaipás.

Inhibidores adquiridos

Semin Thromb Hemost 2012;38:447–453.

Comentarios

§ Inhibidoresadquiridosyendeficienciacongénitas:enfermedadesraras.

§ DebesospecharseencualquierpacienteconalargamientoinjustificadodelTTPa yclínicahemorrágicaagudaanormal,sinantecedentespersonalesofamiliaresdecoagulopatía.

§ Granvariabilidadenelespectroclínico.Mortalidadymorbilidadnobienconocidas.

§ Tratamientohemostáticobasadoenagentesbaipás.

§ Previenemorbimortalidadprecoz.

§ Tratamientoerradicador nosistematizado.

§ Medidasdeapoyo:inmunoadsorción,plasmaféresis,inmunoglobulinas.

.

Comentarios

.

Muchas gracias por su atención

Hemofiliaadquirida.DiagnósticoHemofiliaadquirida.DiagnósticoHemofiliaadquirida.DiagnósticoHA.Diagnóstico

NeutralizacióndeunaconcentraciónconocidadeFVIIIqueuninhibidordesarrolladuranteunperiododetiempodeterminadoaunatemperaturade37ºC.SerealizarándilucionesseriadasdelplasmaconelinhibidorhastaquelaactividaddeFVIIInoseaneutralizada

Corticoides:prednisona 1mg/kg/díahastaremisiónyreducciónodexametasona 40mg/día4a7días.Corticoidesyciclofosfamida:Cortidoidescomoenpuntoprevioyciclofosfamida1-2mg/kg/díaoralo5mg/kg/3-4semanasiv.Corticoidesyrituximab:Corticoidescomoenpuntoprevioyrituximab375mg/m2/semanadurante4semanas.

Unavezconseguidalaerradicacióndelinhibidorlasguíasrecomiendanseguimientomensualdurantelosprimeros6mesesconTTPa ynivelesdeFVIII,ambastécnicasútiles,baratasyasequiblesacualquierlaboratorio1.Transcurridoestetiempo,puedenrealizarsevaloracionesdeestosmismosparámetroscada2-3mesesduranteelprimerañoycada6mesesapartirdelsegundoaño.Elseguimientotienecomoobjetivolaidentificacióndeposiblesrecaídas.

Hemofiliaadquirida.Diagnóstico

§Estudio de mezclas:

Alargamiento de TPTa

presencia de inhibidores

deficit factorial

Inhibidorestiempoytemperatura

dependientes

HA.Diagnóstico

§TT, TR, AntiXa

Deficiencia FXIII

§ DescritaporDuckert en1960.

§ Incidencia1:2.000.000.

§ Heterotretámero§ 2cadenasα(cromosoma6).§ 2cadenasβ(cromosoma1).

§ Vidamedia:7-10días

§ Uneyestabilizalosmonómerosdefibrina.

§ DeficienciaFXIII-A(95%)ydeficienciaFXIII-B(<5%).§ Inhibidores

§ Cuatrocasosdealoanticuerpos dirigidoscontraalsubunidadFXIII-A:diátesishemorrágicasevera.Manejoextremadamentedifícil:altasdosisdefactor,rFVIIa,plasmaféresis.

§ SolamenteuncasosedirigiócontralasubunidadFXIII-B: sintomatologíahemorrágicagrave/moderada.

Inhibidores adquiridos

§ Lasmanifestacionesclínicassonmuyvariables,desdemínimaoausentesintomatologíahemorrágicahastaepisodiosgravesamenazantesparalavida.

§ Eldiagnósticodebesospecharseenpacientesconsangradoinesperados,sinantecedenteshemorrágicospersonalesyfamiliares,conrecuentoplaquetarionormalycontiemposbásicosdecoagulaciónalargados.

§ Eltestdemezclaeslaherramientaclaveparadiferenciardéficitsfactorialesdelapresenciadeinhibidoresfrentealosmismos.

§ Clásicamentetenemosdostécnicas:testdeKasper ytestdeKeeling,elprimerodeellosdetectainhibidoresdirigidoscontrafactoresdelavíaintrínsecayelsegundoinhibidoresespecíficosfrenteaFVIII.

§ Posteriormentedebendosificarselosfactoresdelacoagulaciónparaidentificarlaposibledeficienciaadquirida.

Deficiencia FXIII

• Descrita por Duckert en 1960.• Incidencia 1:2.000.000. • Heterotretámero

– 2 cadenas α (cromosoma 6).– 2 cadenas β (cromosoma 1).

• Vida media: 7-10 días• Síntesis: placenta, macrófagos/monocitos y megacariocitos. Hepatocitos.• Une y estabiliza los monómeros de fibrina.• Deficiencia FXIII-A: tipo I (cuantitativa), tipo II (cualitativa)• Deficiencia FXIII-B (<5%).

Deficiencia de FII (Protrombina)

§ Descrita por Quiz en 1947.

§ Síntesis hepática (Vit. K dependiente)

§ Vida media 70 horas

§ Deficiencia congénita

§Prevalencia: 1:2000000.

§Inhibidores

PeterR.Nature Reviews 2018;17:493

Inhibidores FII

Manifestacioneshemorrágicas Pacientes Sangrados %

Hemorragia umbilical 26 4 15.4Epistaxis 26 14 53.8

Hematomas y equimosis 26 17 65.3Gingivorragias 26 3 11.5

Exodoncias 26 9 34.6Gastrointestinal o abdominal 26 3 11.5

Hemartros 26 11 42.3Hematuria 26 2 7.6

Menorragias, metrorragias 3 3 100.0Post-parto hemorragias 2 2 100.0

HIC 26 3 11.5

Girolami et al. Vitam Horm. 2008;78:281-374

Deficiencia FII. Clínica

Vida media 70 hNivel hemostático 20-30%

Lobel J. Pediatr Hematol Oncol 2004;26(8):480-3Todd T. Haemophilia (2010), 16, 569–583.

Demanda Profilaxis

PFC 15-20ml/kg+5-10ml/24-48 h

CCPs 30U/kg/48h 15-25U/kg/semana

Deficiencia FII. Tratamiento

FII FVII FIX FXBeriplex 500UI 20-48

(133%)10-25(69%)

20-31(100%)

22-60(161%)

Octaplex 500UI 11-38(98%)

9-24(66%)

25(100%)

18-30(96%)

Prothromplex 600UI 30(100%)

25(83%)

30(100%)

30(100%)

No superar niveles de 150% del resto de los factores

Deficiencia FII. Tratamiento. CCPs

Inhibidores FII

§Deficienciacongénita

FX

CSUR Coagulopatías Congénitas

Dr.RamiroJoséNúñezVázquezUnidaddeCoagulopatías

UGCHematologíayHemoterapia.HUVirgendelRocíoDirectorDr.JoséAntonioPérezSimón

IBiSINSTITUTODEBIOMEDICINADESEVILLA

Losesteroides,laciclofosfamida yelrituximab sonlosfármacosmásutilizados:Esteroidesconosinciclofosfamida:Losfármacosmásutilizadossonlosesteroides,solosoencombinaciónconotrasdrogascomolaciclofosfamida.Enlaliteraturalainformaciónalrespectodelaefectividaddelosdistintosesquemasdetratamientossederivadadeestudiosretrospectivosdeseriesdecasos.ElúnicoestudioprospectivoexistenteeseldeGreenycolaboradores6.Sobreuntotalde31pacientes,el75%delostratadosconesteroidesyel50%delostratadosconciclofosfamida solaoencombinaciónalcanzanlaremisión(RC).Estosdatoshansidovalidadosporestudiosretrospectivosposteriores,pesealavariabilidaddelasdosisyesquemasutilizados,fijandolastasasderemisiónconesteroidessolososucombinaciónconciclofosfamida enun70-80%6,8,37,51.Portodoello,lamayoríadelosgruposdeexpertosrecomiendaniniciartratamientoconprednisona a1mg/kg/dsolaoencombinaciónconciclofosfamida adosisde1-2mg/kg/día.Losefectossecundariosmásimportantesdeloscorticoidessonedema,hipertensión,hiperglucemia,inmunodeficienciaentratamientosprolongados,atrofiamuscularycutánea,osteoporosis,trastornoshidroelectrolíticosytrastornospsicóticos.Losdelaciclofosfamida soncitopenias,nauseas,vómitos,toxicidaddelamucosavesical(soloaaltasdosis),

Rituximab:esotrodelosfesunanticuerpomonoclonalhíbridomurino/humanoconespecificidadfrentealCD20desuperficiecelulardeloslinfocitos-B,sobrelosqueejerceunefectosupresorbloqueandolasíntesisdeinmunoglobulinas.ElefectoinmunosupresordelrituximabenHAvamásalládelamerasupresióndeproduccióndeIgporpartedeloslinfocitosB,alafectarelequilibrioylarespuestaaestímulosdelaspoblacionesdelinfocitosTreguladores.Lasdosisutilizadasderituximab enHAsonde375mg/m2semanalesdurante4semanas1,7,52.Algunosautoreshancomunicadorespuestascondosisinferioresde100mg/m2.Lasseriesdecasospublicadassobreelusoderituximab enmonoterapiaoencombinaciónconesteroidesociclofosfamida establecentasasderespuestadel78-100%1,52.EstosdatoshansidovalidadosenparteporlosresultadosdelregistroEACH253.EnelanálisisdelosdatosdedichoregistroencontramosqueenlospacientesconHAtratadosconrituximab adosisestándarenmonoterapiaoencombinaciónconotrosagentesinmunosupresores,latasadeRCsondel48%yel61%respectivamente,conunamedianadetiempohastalarespuestade65días(rango,29-144días),resultadoinferioralobtenidoporlosesteroidesencombinaciónconciclofosfamida enestamismaserie.La

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Patologías asociadas

• Condicionesasociadas:2,7• Embarazo• Enfermedadesautoinmunitarias primarias• Enfermedadeslinfoproliferativas,tumoressólidos• Otros:asma,diabetes,hepatitis,enfermedadcutánea,transfusionesmúltiples,etc.• Usodeciertosmedicamentos

• (Interferónalfa,penicilina,sulfamidas,procainamida,metildopa,fenitoína)

• Elinhibidorpuedeserlaprimeramanifestacióndeunaneoplasiamalignaounaenfermedadautoinmunitaria futura

• En~el50-60%deloscasosnoexistenfactoresderiesgo3• à acontecimientohemorrágicointensoinesperado

Introducción

§Both above inhibitors canbind tofunctional epitopes ofindividualcoagulation factors,neutralize the activity or promote clearance ofthe targeting coagulation factors from the blood,prolong theresults ofclotting tests,andclinically result inbleeding conditions[3].

§ Incontrast,lupusanticoagulants,asasubgroup ofantiphospholipidantibodies,areimmunoglobulins against acomplex ofphospholipidandcoagulation factors rather than against individualcoagulationfactors.Although lupusanticoagulants also result inprolongation ofclotting tests,they areusually thrombogenic andassociatedwiththrombosis or pregnancy complications [4].