Leptin Dan Obesitas

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

1/7

Vol. 1, No. 2, Agustus 2013 Hantaran Sinyal Leptin dan Obesitas

149

Hantaran Sinyal Leptin dan Obesitas: Hubungannya dengan PenyakitKardiovaskuler

David Limanan, 1 Ani Retno Prijanti 2

1 Program Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia2 Departemen Biokimia & Biologi Molekuler Fakultas Kedokteran Universitas Indonesi a

Abstrak Diperkirakan saat ini jumlah orang dengan obesitas melebihi 250 juta orang, yaitu 7% dari

populasi orang dewasa di dunia. Mortalitas obesitas erat hubungannya dengan sindrom metabolikyang merupakan kelainan metabolik meliputi obesitas, resistensi insulin, gangguan toleransi glukosa,abnormalitas trigliserida dan hemostasis, disfungsi endotel dan hipertensi. Leptin dihasilkan adipositdan merupakan anggota dari adipositokin; berperan dalam hantaran sinyal hormon jaringan adiposa.

Kelainan leptin maupun reseptornya dapat menyebabkan seseorang mengalami obesitas, metaboliksindrom, diabetes dan penyakit kardiovaskuler. Kompleks leptin-reseptor mengaktifkan sistemtransduksi sinyal, yang paling dominan adalah jalur janus kinase-signal transducer and activator oftranscription-3 (JAK-STAT3), kemudian phospatidyl inositol 3- kinase (PI3K), mitogen-activated proteinkinase (MAPK), 5adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), dan mammalian targetof rapamycin (mTOR). Jalur leptin-associated PI3K dengan ERK cascade berperan penting dalam

proliferasi kardiomiosit dan melindungi jantung dari ischemia reperfusion injury. ERK1/2 mengaktifkantarget gen seperti c-fos dan egr-1 yang berperan dalam proliferasi dan diferensiasi. Nuclear factorB diduga sebagai target jalur p38 dan JNK MAPK. Faktor transkripsi inu berperan penting dalammengatur transkripsi sitokin proin amasi seperti tumor necrosis factor (TNF)- dan interleukin (IL)-1.Leptin dapat meningkatkan pembentukan reactive oxygen species (ROS) sel endotel pembuluh darah

dan menstimulasi sekresi TNF- dan IL-6 yang merupakan promotor hipertensi dan aterosklerosis.

Kata kunci: obesitas, leptin, sistem kardiovaskuler

Signal Delivery Leptin and Obesity: Relation to Cardiovascular Disease

Abstrac It is estimated that currently the number of obese people are over 250 million, which is 7 %

of adult population orldwide. Obesity mortality has a close relation to metabolic syndrome whichinclude somemetabolic disorder such as obesity, insulin resistancy, glucose intolerancy, abnormaltriglyceride and hemostasis level, endothelial dysfunction and hypertension. Leptin is generated fromadipocytes and also a member of adipositokine that has a role in adipose tissue hormone signaledelivery. Abnormalities of leptin and its receptor may cause obesity, metabolic syndrome, diabetesand cardiovascular disease. Leptin-receptor complex activates the prominent signal transductionsystem, which is janus kinase-signal transducer and activator of transcription-3 (JAK-STAT3), followedby phospatidyl inositol 3 - kinase (PI3K), mitogen-activated protein kinase (MAPK), 5adenosinemonophosphate-activated protein kinase (AMPK) and mammalian targets of rapamycin (mTOR)

pathway. Leptin-associated PI3K and ERK cascade pathway play an important role in cardiomyocytes proliferation and protect the heart from ischemia reperfusion injury. ERK1/2 activates its target genessuch as c-fos and erg-1, which plays a role in proliferation and differentiation. It is suspected that Nuclearfactor B is the target of p38 and JNK MAPK pathway. These transcription factors has an importantrole in regulating proin ammatory cytokines transcription such as tumor necrosis factor (TNF)- andinterleukin (IL)-1. Leptin can enhance reactive oxygen species (ROS) production from vascularendothelial cells and stimulate the secretion of TNF- and IL-6, which is the promotor of hypertension

and atherosclerosis.Keywords: obesity,leptin, cardiovascular system

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

2/7

David Limanan, Ani Retno Prijanti eJKI

150

Pendahuluan Angka kejadian obesitas di dunia masih tinggi,

diperkirakan saat ini jumlah orang yang mengalamiobesitas di seluruh dunia melebihi 250 juta orang,

yaitu sebesar 7% dari populasi orang dewasa didunia. Hasil survey Amerika Serikat menunjukkanlebih dari 60% penduduk mengalami obesitas.Mortalitas yang berkaitan dengan obesitas sangaterat hubungannya dengan sindrom metabolikyang memiliki manifestasi klinis berupa penyakit

jantung. 1

Para peneliti banyak mempelajari berbagaihormon dan sistem neuroendokrin, yang mengaturkeseimbangan energi dan lemak tubuh, denganobesitas sebagai fokus kesehatan masyarakatyang penting. Salah satu hormon yang banyakdipelajari setelah ditemukan pada tahun 1994 danberkaitan dengan obesitas adalah hormon leptin.Hormon tersebut dihasilkan jaringan adiposa danmerupakan anggota dari adipositokin yang berperandalam signaling hormon jaringan adiposa. Setiapkelainan pada leptin maupun reseptornya dapatmenyebabkan seseorang mengalami obesitas.

Dengan mempelajari mekanisme transduksi sinyalleptin dan reseptornya serta respons siologisyang dihasilkan jantung dan pembuluh darah,diharapkan memberikan pemahaman yang lebihmendalam mengenai hubungan obesitas dengankesehatan kardiovaskuler. Dengan demikian angkamortalitas yang disebabkan oleh kelainan jantungpada pasien dengan obesitas dapat ditekan.

ObesitasObesitas merupakan kelainan kompleks

pengaturan nafsu makan dan metabolisme energiyang dikendalikan oleh faktor biologi spesi k. Faktorgenetik sangat berpengaruh bagi perkembanganpenyakit ini. Secara siologis, obesitas dide nisikansebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemakyang tidak normal atau berlebihan di jaringanadiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan.World Health Organization (WHO) mengeluarkanklasi kasi berat badan lebih dan obesitas padaorang dewasa menggunakan indeks massa tubuh(IMT) dengan cara berat badan dalam kilogramdibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (tabel 1). 2

Klasifikasi IMT (kg/m 2)

Berat Badan Kurang 25Pra-Obes 25,0 29,9Obes Tingkat I 30,0 34,9Obes Tingkat II 35,0 39,9Obes Tingkat III >40

LeptinLeptin berasal dari bahasa Yunani yang

berarti kurus. Hormon tersebut pertama kalidiidenti kasi pada tahun 1994. Leptin adalah

hormon yang dihasilkan jaringan adiposa danmerupakan anggota adipositokin yang berperandalam signaling hormon jaringan adiposa. 3,4 Leptinmemiliki peran penting dalam signaling yangmengatur homeostasis energi baik bersifat sentralmaupun perifer, mengurangi nafsu makan, massa

jaringan adiposa dan berat badan. Leptin jugamemiliki peran di jaringan tubuh lain seperti organreproduksi, kelenjar payudara, sistem imun, ginjal,paru, dan tulang. 5 Leptin terdiri atas 167 asamamino dengan berat moleku 16kDa dihasilkan oleh

jaringan adiposa putih yang berkorelasi dengan jumlah jaringan lemak tubuh. Seperti halnyahormon lain, leptin disekresikan secara berkala

dan memiliki variasi diurnal, konsentrasi leptintinggi pada sore hari dan pagi hari. 6 Jumlah leptinyang bersirkulasi dalam darah sekitar 5-15 ng/mL pada orang kurus. Ekspresi leptin meningkat

setelah makan dan adanya insulin, glukokortikoid,endotoksin, dan sitokin. Ekspresi leptin menurunpada keadaan lapar dan adanya testosteron,hormon tiroid dan suhu rendah. 3,4

Leptin merupakan hasil ekspresi gen LEP yangterletak di kromosom 7, terdiri atas tiga ekson yangdipisahkan oleh dua intron, sedangkan reseptorleptin (LEPR) terletak di kromosom 1p31. 5,7

Terdapat 6 isoform dari reseptor leptin (Ob-Ra-f)dan memiliki hubungan dengan keluarga reseptorsitokin kelas I. Ob-Ra dan Ob-Rb merupakanbentuk dominan yang terdapat dalam jantung. 3,4 Pengikatan antara leptin dan reseptornya akanmengaktifkan sistem transduksi sinyal, yang

Tabel 1. Klasifkasi Berat Badan Lebih dan Obesitas padaOrang Dewasa Berdasarkan IMT menurut WHO 2

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

3/7

Vol. 1, No. 2, Agustus 2013 Hantaran Sinyal Leptin dan Obesitas

151

paling dominan adalah jalur janus kinase-signaltransducer and activator of transcription-3 (JAK-STAT3). Selain itu mengaktifkan phospatidylinositol 3-kinase (PI3K), mitogen-activated proteinkinase (MAPK), 5adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), dan mammaliantarget of rapamycin (mTOR). 4 Setiap kelainan dileptin maupun reseptornya dapat menyebabkanseseorang mengalami obesitas. Denganmempelajari mekanisme leptin dan reseptornyadi jantung dan pembuluh darah, diharapkan dapatmemberikan pemahaman yang lebih mendalammengenai hubungan obesitas dengan kesehatankardiovaskuler. 3,4

Sistem Transduksi Sinyal Leptin

Sistem transduksi sinyal leptin diperantaraioleh JAK-STAT3. Pengikatan ligan oleh reseptor,menyebabkan reseptor tersebut mengalamidimerisasi dan berikatan dengan JAK terutamaJAK2. JAK2 akan mengalami autofosforilasi danfosforilasi dari Tyr985, Tyr1077 dan Tyr1138 yangterdapat di reseptor. Fosforilasi Tyr1138 danJAK2 akan membentuk kompleks Ob-R/JAK yangakan mengaktifkan protein STAT. Protein STAT3dan tirosin yang terfosforilasi akan mengalamidimerisasi dan STAT3 akan masuk ke dalam inti sel

mengaktifkan transkripsi dari gen sasaran, termasukgen dari keluarga suppressors of the cytokinesignaling (SOCS3). Protein SOCS3 akan berikatandengan Tyr985 di reseptor leptin dan menyebabkanumpan balik negatif sistem transduksi sinyal leptin.Fosforilasi JAK dan Tyr985 juga akan menyebabkanterfosforilasinya SHP2 yang akan mengaktifkan

jalur extracellular signaling-regulated kinase (ERK).Ekspresi berlebihan SHP-2 akan menyebabkanberkurangnya kerja SOCS3 dalam menginhibisi jalurleptin melalui mekanisme kompetitif untuk berikatandengan Tyr985. (Gambar 1) 3,4

Autofosforilasi dari JAK2 juga akanmenyebabkan efek lain, salah satunya adalahfosforilasi insulin reseptor melalui jalur PI3K yangakan mengaktifkan jalur selanjutnya (Gambar 2). 4 Di jantung, jalur leptin-associated PI3K denganERK cascade memiliki peranan penting dalamproliferasi kardiomiosit dan melindungi jaringan

jantung dari ischemia reperfusion injury .3,4

Selain jalur JAK-STAT3 ada pula jalur MAPK.Fosforilasi Tyr985 pada Ob-Rb menyebabkanSHP-2 dan GRB-1 akan mengaktifkan ERK1/2yang merupakan keluarga MAPK. ERK1/2 akanmengaktifkan target gen seperti c-fos dan egr-1 yang berperan dalam proliferasi dan diferensiasi.Selain itu terdapat mekanisme lain berupafosforilasi p38 MAPK sebagai respons terhadapleptin. Jalur transduksi sinyal itu belum banyakdiketahui, diduga berhubungan dengan hipertrodan kematian sel terprogram pada vasculer smoothmuscle cells (VSMCs) dan kardiomiosit. 3,4

Seperti sitokin lainnya, leptin memilikikemampuan untuk mengaktifkan stress-activated

protein kinase c-Jun N-terminal kinase (JNK).Nuclear factor B telah diduga sebagai target dari

jalur p38 dan JNK MAPK, karena faktor transkripsiitu berperan penting dalam mengatur transkripsifaktor-faktor sitokin proin amasi seperti TNF-dan IL-1. 3,4

Gambar 1. Sistem Transduksi Sinyal Leptin 3

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

4/7

David Limanan, Ani Retno Prijanti eJKI

152

Leptin dan Sistem Kardiovaskuler Hiperleptinemia berhubungan dengan obesity-

related hypertension dan gagal jantung kongestifkronis pada manusia. Peranan leptin dan leptinresisten sebagai patogenesis gagal jantung danpembesaran ventrikel kiri masih kontroversial. 3,4

Efek Leptin Terhadap Pembuluh DarahPenyebab hipertensi

Leptin dapat meningkatkan tekanan darahmelalui perangsangan sistem simpatis. Selain ituleptin dapat meningkatkan pembentukan ROSdi sel endotel pembuluh darah dan menstimulasisekresi sitokin proin amasi seperti TNF- danIL-6; keduanya merupakan promotor terjadinyahipertensi dan aterosklerosis. Leptin jugameningkatkan pelepasan ET-1 yang merupakan

vasokonstriktor yang dilepaskan terutama olehsel endotel. Selain itu ET-1 juga disekresikanoleh makrofag, broblast, dan kardiomiosit, yangberfungsi melawan efek dari NO yang dihasilkan. 3,4

Pembentukan arterosklerosisEfek pro-arterosklerosis dari leptin merupakan

gabungan kombinasi efek leptin pada tiap jenis sel.Pada sel endotel leptin menginduksi oksidatif stres,meningkatkan produksi monocyte chemoattractant

protein -1 dan ET-1 serta meningkatkan proliferasi.Pada VSMCs, leptin menginduksi migrasi, proliferasidan hipertro . Leptin juga menginduksi kalsi kasi seldinding pembuluh darah dan memfasilitasi trombosisdengan meningkatkan agregasi platelet. 3,4

Gambar 2. Stimulasi Leptin Invivo dan Invitro. 4

Leptin Menurunkan Efek Kontraksi KardiomiositPeningkatan produksi NO

Leptin meningkatkan aktivitas NO padakardiomiosit ventrikel, yang menyebabkanmenurunnya kontraksi jantung (Gambar 3).Pengikatan leptin dengan reseptor akan

menyebabkan dimerisasi reseptor danpengaktifan kompleks JAK2/STAT3. STAT3 dapatmengaktifkan inducible NO synthase (iNOS)yang akan meningkatkan NO dalam sel. NO yangmeningkat akan mengaktifkan guanylate cyclase dan mengubah GTP menjadi cGMP sehinggakontraksi akan menurun. Selain itu STAT3 akanmengaktifkan endothelial NO synthase (eNOS)dan neuronal NO synthase (nNOS) yang jugaakan meningkatkan jumlah NO dalam sel. eNOSdan nNOS secara independen ikut berperan

dalam terjadinya hipertro jantung, akan tetapiefek depresi terhadap kontaraksi ini berlaku biladikaitkan dengan obesitas. 3,4

Leptin de siensi menyebabkan penekanan terhadapstimulasi -adrenergik

Pada percobaan dengan sel miosit mencitob/ob yang berusia 10 minggu didapatkanpenurunan fungsi pemendekan sarkomer danCa 2+ transien serta menurunkan penyimpanankalsium di retikulum endoplasma sebagai responsdari stimulasi isoproterenol terhadap reseptor-adrenergik. Dengan pemberian leptin dariluar, keadaan abnormal tersebut kembali normaltanpa perubahan dari jantung. Pemberian leptin

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

5/7

Vol. 1, No. 2, Agustus 2013 Hantaran Sinyal Leptin dan Obesitas

153

diduga akan menekan kerja protein G-stimulator,meningkatkan Ca 2+-ATPase retikulum sarkoplasmikdan menekan akti tas protein kinase-A (PKA)

kembali ke keadaan basal. Hal itu membuktikanbahwa de siensi leptin menurunkan responsterhadap -adrenergik dan pemberian leptin dapatmemperbaiki kontraksi. 3,4

Jalur ROSJalur ROS mitokondria meningkat pada

obesitas. Xanthine oxidoreductase dan nicotinamideadenin dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase merupakan sumber superoksida(O 2

-) yangdiproduksi jantung. O 2

- mampu mengaktifkan

berbagai famili dari ROS dengan cara berinteraksidengan komponen molekuler lain. Di jantungmencit ob/ob , gangguan fungsi kontraksi terjadiakibat meningkatnya stres oksidatif, peroksida lipid,protein carbonyl formation , redistribusi dari rantaiberat isoenzim miosin. Penelitian lain menyebutkanbahwa ET-1 meningkatkan NADPH oksidase padakontraksi jantung yang dirangsang oleh leptin.Terdapat 2 reseptor ET-1 pada jantung, yaitu ET A dan ET B. Keduanya memiliki efek inotropik terhadapkardiomiosit dan reseptor ET A juga mempengaruhihipertro . Pada percobaan pemberian leptin dikardiomiosit neonatus tikus, akan menginduksi O 2 intrasel dan ekspresi protein p67phox dan p47phoxyang merupakan subunit NADPH. Efek tersebutakan dilemahkan oleh antagonis reseptor ET A dan ET B, yang mengindikasikan bahwa reseptorET-1 akan meningkatkan NADPH oksidase padakontraksi jantung yang dirangsang leptin. 3,4

Mekanisme lain yang mempengaruhi kontraktilitasSeramida mampu mengampli kasi efek

penurunan kontraktilitas yang dipicu oleh leptin padamiosit ventrikel kiri jantung tikus dewasa. 3 Selainitu meningkatnya jumlah adiposa meningkatkansekresi faktor proin amasi lain termasuk TNF-,

IL-6, dan Ang-II. TNF- dan leptin menurunkankontraksi kardiomiosit ventrikel tikus. 3,4

Ada sesuatu yang menarik, bahwa hipertensimemiliki efek melemahkan mekanisme penurunankontraksi kardiomiosit yang diinduksi oleh leptin.Pada percobaan isolasi kardiomiosit ventrikel

jantung tikus yang mengalami hipertensi spontan,menunjukan penurunan induksi leptin terhadapkontraksi dan akti tas NOS, bila dibandingkandengan tikus yang tensinya normal. Jalur JAK/STAT melemahkan mekanisme disfungsikardiomiosit yang diinduksi leptin; kemungkinansebagai mekanisme kompensasi untuk mencegahgangguan lebih besar terhadap fungsi ventrikelkarena hipertensi atau hiperleptinemia. 3,4

Pengaruh Leptin Terhadap JantungHipertro kardiomiosit dapat diinduksi oleh

leptin melalui mekanisme ET-1 dan ROS. ET-1memberikan efek meningkatkan area permukaankardiomiosit tanpa meningkatkan proliferasisel. Penghambatan reseptor ETA menurunkanhipertro yang diinduksi leptin walaupun tidaksecara signi kan. Leptin dapat menyebabkan stresoksidatif kronis dan in amasi miokardium, miripinduksi oleh TNF-, norepinefrin, dan angiotensinII, yang semuanya dapat menginduksi hipertromelalui ROS upregulation . Leptin memiliki peranautokrin dalam memediasi ET-1 dan angiotensin II

yang menginduksi hipertro kardiomiosit. 3,4Penyebab gagal jantung adalah apoptosis

kardiomiosit dan nekrosis. De siensi atau resistensi

Gambar 3. Aktivitas NO Menyebabkan Penurunan Kontraksi Jantung

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

6/7

David Limanan, Ani Retno Prijanti eJKI

154

leptin meningkatkan apoptosis dari kardiomiosityang terlihat dengan pewarnaan TUNEL dankadar caspase-3. Percobaan pada mencit yangmengalami de siensi leptin dan gangguan reseptorleptin menunjukkan peningkatan kerusakan DNAdibanding mencit yang wild type . Hasil percobaantersebut menunjukan jalur signaling leptin sangatdiperlukan untuk menjaga jumlah kematiansel berada dalam level yang normal dan leptinmemberikan perlindungan terhadap lipotoxicity yang diinduksi apoptosis. Di lain pihak, JAK2 didugamerupakan mediator apoptosis pada kardiomiosit.JAK2 meregulasi sistem renin-angiotensin danangiotensin II pada kultur kardiomiosit tikus dewasamenyebabkan peningkatan apoptosis. 3,4

Percobaan menggunakan leptin dengan kadar

mirip kadar plasma orang obesitas menunjukanpeningkatan HL-1 sel otot jantung dan human

pediatric ventricular myocytes . Proliferasi diikutipeningkatan sintesis DNA yang berhubungan denganpeningkatan ERK 1/2 fosforilasi dan peningkatansubunit p85 regulator dari PI3K. Jalur lain yang didugaberhubungan dengan hipertro yang diinduksi olehleptin adalah akti tas adenilat siklase, peroxisome

proliferator-activated receptor- , jalur JAK/STATmelalui hsp56 dan angiotensin II. Leptin signaling mampu mengaktivasi jalur lain yang berhubungan

dengan hipertro , seperti PI3K dan protein kinaseC. Jalur tersebut masih perlu penelitian lebihlanjut apakah merupakan respons terhadap leptindan spesi k isoformnya. 3,4 Leptin meningkatkanekspresi metalloproteinase-2 dan mRNA kolagentipe III dan IV serta menurunkam mRNA kolagentipe I pada human pediatric ventricular myocytes .Penelitian tersebut perlu dikembangkan lebih dalambagaimana leptin mempengaruhi regulasi darikolagen sintesis. 3,4

Proteksi terhadap Iskemia/Reperfusi Jantung Reperfusi diperlukan untuk menjaga miokardiumdari infark akut, akan tetapi reperfusi biasanya akanmenginduksi cedera tambahan. Laporan terakhirmenunjukan pemberian leptin dari luar pada tahapawal reperfusi ke isolat jantung mencit menunjukanpengurangan ukuran infark. Efek kardioprotektifdari leptin berhubungan dengan aktifasi jalur kinasepenyelamatan dari cedera reperfusi yang diinduksiPI3K dan ERK1/2, terutama terhadap penghambatanmitochondrial permeability transition pore opening .Inhibisi terhadap PI3K dan ERK 1/2 meniadakan

efek protektif tersebut. Produksi sintesis ROS danNO yang distimulasi oleh leptin memberikan efekproteksi terhadap kerusakan akibat reperfusi dari

iskemia pada usus dan ginjal, tetapi di jantung masihperlu penelian lebih lanjut. 3,4 Leptin Resisten di Jantung

Central leptin resistance akan menggangu kerja

kontrol dari hipotalamus terhadap keseimbanganenergi, yang akan menyebabkan obesitas danpeningkatan produksi lipid. Hal tersebut mungkinmenjadi penyebab penimbunan lemak yang tidaknormal dan lipotoxicity di berbagai organ perifer.Walaupun belum ada laporan mengenai resistensileptin pada miokardium, telah terbukti bahwa leptinmempengaruhi platelet dan dinding vaskuler. Padapercobaan menggunakan leptin dengan kadarseperti pada keadaan obesitas, secara signi kanmenunjukkan penurunan vasodilatasi pembuluhdarah jantung dan relaksasi cincin pembuluh darahsirkum eksa pada kontrol hewan percobaan. Efekitu tidak terlihat pada hewan coba yang diberikandiet tinggi lemak.

Hipotesis terbaru resistensi leptin baik sentralmaupun perifer terjadi karena interaksi leptindengan faktor yang beredar di dalam darah.Terdapat lima macam protein sirkulasi yangdapat berinteraksi dengan leptin, salah satunyaadalah C-reactive protein . Protein tersebutbekerja langsung menghambat pengikatan leptindan reseptornya, serta memblok kemampuan

mentranduksi sinyal dalam kultur sel. Kadar leptindalam jumlah siologis menstimulasi ekspresiC-reactive protein di sel hepatosit manusia dan C-reactive protein berkorelasi dengan peningkatanadiposit dan plasma leptin, sehingga memberidugaan bahwa umpan balik negatif merupakanpenyebab resistensi leptin pada obesitas. 3,4

PenutupHiperleptinemia, resistensi leptin sentral, dan

de siensi leptin berhubungan dengan gangguantransduksi sinyal postreseptor dan responsterhadap kontraksi. Pemberian leptin jangkapendek memperlihatkan efek yang menguntungkanterhadap miokardium dan proteksi terhadapkerusakan oleh /reperfusi iskemia. Leptin dapatmeningkatkan pembentukan ROS sel endotelpembuluh darah dan menstimulasi sekresi TNF-dan IL-6. 2 Interaksi leptin dengan jalur ROS padaobesitas dapat menyebabkan lipotoxicity , kematiansel dan hipertro . Gangguan sinyal leptin dan jalurtransduksi sinyal lain yang diatur oleh leptin menjadidasar patologi terjadinya hipertro kardiomiositpada obesitas. Jalur JAK/STAT, MAPK, NO dan-adrenergik terlibat dalam respons inotropiknegatif dan hipertro .

8/10/2019 Leptin Dan Obesitas

7/7

Vol. 1, No. 2, Agustus 2013 Hantaran Sinyal Leptin dan Obesitas

155

Daftar Pustaka

1. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, LItalienGJ, Pio JR, et al. Impact of the metabolic syndrome onmortality from coronary heart disease cardiovasculardisease, and all causes in united states adults.Circulation. 2004;110:1245-50.

2. Sugondo S. Obesitas. Dalam: Sudoyo AW, SetiyohadiB, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar IlmuPenyakit Dalam. Edisi Keempat. Jakarta: Pusat PenerbitanDepartemen Ilmu Penyakit Dalam FKUIndonesia;2006.h.1941-7.

3. Yang R, Barouch LA. Leptin signaling and obesitycardiovascular consequences. Circulation Research Journal

of The American Heart Association. 2007;101:545-59.

4. Brabant G, Muller G, Horn R, Anderwald C, Roden M,Nave H. Hepatic leptin signaling in obesity. The FASEBJournal.2005;19:48-50.

5. Paracchini V, Pedotti P, Taioli E. Genetics of leptinand obesity. American Journal of Epidemiology.2005;162(2):101-14.

6. Kelesidis T, Kelesidis I, Chou S, Mantzoros CS. Therole of leptin in human physiology: emerging clinicalapplication. Ann Intern Med. 2010;152(2):93-100.

7. Farooqi IS, Wangesnsteen T, Collins S, et al. Clinicaland molecular genetic spectrum of congenital de ciensyof the leptin receptor. N Eng J Med. 2007; 356:237-47.