LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA

LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA

Prof. Ercole Concia

Dott.ssa Anna Azzini

U.O. di Malattie Infettive

Università degli Studi di Verona

DEFINIZIONI

SIRSSINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA

Risposta infiammatoria sistemica a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico

Due o più dei seguenti segni e sintomi

• Temperatura >38°C o <36°C

• frequenza cardiaca >90 bpm

• Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mm Hg

• Leucociti >12.000/mm3 o <4.000/mm3 oppure >10% forme immature

ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest, 1992;101(6):1644-55

SEPSI

SIRS + infezione accertata (documentata microbiologicamente) o sospettata clinicamente

Bone et al. Chest 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med 1999;340:207

Sepsi con ipotensione arteriosa, associata ad almeno 1 insufficienza d’organo da ipoperfusione:

-Renale (oliguria)-Respiratoria-Epatica-ematologica-CNS (alterazione dello stato di

coscienza)-Acidosi metabolica (aumento dei

lattati)

Sepsi: continuum fisiopatologico

Infezione/Infezione/TraumaTrauma SIRSSIRS SepsiSepsi Sepsi severaSepsi severa

SEPTIC SHOCK

“ …a state of acute circulatory failure characterized by persistent arterial hypotension unexplained by other causes. Hypotension is defined by a systolic arterial pressure below 90 mmHg, a mean arterial pressure < 60, or a reduction in systolic blood pressure of > 40 mmHg from baseline, despite adequate volume resuscitation…”

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference

Bone et al. Chest 1992;101:1644Bone et al. Chest 1992;101:1644

Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock

SIRSINFECTION

PANCREATITIS

BURNS

TRAUMA

OTHER

SEPSIS

SEVERESEPSIS

SEPTICSHOCK

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference

I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO sono utili ai fini di una stratificazione generale, sia da un punto di vista clinico che operativo

MA• possono risultare troppo ampi e aspecifici , per cui spesso non è

possibile identificare gli stadi iniziali della sepsi solo mediante i 4 criteri

• Non permettono una precisa stratificazione dei pazienti, soprattutto in termini prognostici

INFEZIONE (processo patologico indotto da micro-organismi)

+ALCUNI segni e sintomi

Crit. Care Med 2003;31(4):1250-56

PIRO (Predisposition – Insult infection – Response – Organ dysfunction)

Analogamente alla classificazione TNM in ambito oncologico, è una proposta di schema classificativo per una più precisa stratificazione

dei pazienti in diversi livelli di gravità, sulla base di:

Predisposition condizioni predisponenti

Insult natura ed entità della noxa patogena. Nel caso della sepsi l’Infezione

Response il tipo e l’intensità della risposta dell’organismo alla noxa patogena

Organ disfunction il grado di disfunzione organica concomitante

Crit Care Med 2003; 21(4):1250 - 56

DIAGNOSIS

None of the markers currently available is specific to sepsis and a diagnosis of sepsis cannot conclusively be made on the basis

of the presence of any one item. The presence of several features can help increase the diagnostic likelihood in a

patient with a suggestive clinical picture

Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96

POSSIBILI MARKERS di SEPSI

Conta leucocitaria

Proteina C reattiva (PCR)

Procalcitonina (PCT)

Endotossina

Citochine (IL-1; IL-2;IL-4, IL-6; IL-8; IL-10; TNF; INF, PAF)

Antagonisti del recettore di IL-1; recettore di IL-1

Fattori del complemento

Endotelina-1

ICAM-1; VCAM-1

Fosfolipasi A2

PGE2

Lattoferrina

Neopterina

Elastasi

Nitrati/Nitriti

Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica2006;72:87-96

Proteine della fase acuta

utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico

• PCR (Proteina C reattiva)

• PCT (Procalcitonina)

PROCALCITONINA• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine

extratiroidee: - polmone- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un

coinvolgimento tiroideo- fegato

• Emivita di 25-30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente

è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,

virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL

paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff• Si eleva anche in corso di:

politraumapost-operati cardiochirurgici o di chirurgia generaleinfarto miocardioarresto cardiocircolatorio ustione

PROCALCITONINA

-livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina-raggiungono il plateau dopo 6-12 ore- rimangono elevati per circa 48 ore-tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni

Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).

PROCALCITONINA

In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina è

direttamente proporzionale alla gravità del quadro clinico

• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica:- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severità della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002).

• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva:sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%

Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico.Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).

Proteina C Reattiva (PCR)

• storicamente più

utilizzata

• molto sensibile

Procalcitonina (PCT)

• più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di sepsi

• correla in maniera significativa alla gravità del quadro clinico

Luzzani A et al.. Crit Care Med 2003;31:1737-41

TERAPIA

Severe sepsis and Septic Shock treatment

• INITIAL RESUSCITATION

early goal-directed therapy• INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of

INFECTION CONTROL• ANTIBIOTIC THERAPY• STEROIDS • RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C• GLUCOSE CONTROL

INITIAL RESUSCITATION• Should

- begin as soon as the syndrome is recognized- not be delayed pending ICU admission

• During the first 6 h, the goals of initial resuscitation of sepsis-induced hypoperfusion should include ALL of the following as one part of treatment protocol- Central venous pressure (CVP) 8-12 mmHg- Mean arterial pressure (MAP) > 65 mmHg- Urine output > 0.5 ml/Kg/h- Central venous or mixed venous oxygen saturation > 70%

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55

Rivers E. et al. N Engl J Med 2001; 345(19):1368-77

Mortalità a 28 gg-trattam. standard 49.2%-Early-goal-directed therapy

33.3%

p 0.01

Preventing sudden cardiovascular collapse, diminishes:

. Need for vasopressor

. Mechanical ventilation

. Pulmonary-artery catheterization

INITIAL RESUSCITATION• Fluid resuscitation: cristalloid

colloid• Vasopressor: if fluid resuscitation fails to restore blood

pressure and organ perfusion, therapy with vasopressor agents should be started.

PS: vasopressor therapy may also be required transiently to sustain life and mainatin pefusion , even when the fluid challenge is in progress and hypovolemia has not yet bee corrected

• Blood product administration: when tissue hypoperfusion has resolved, red blood cells transfusion should occur only when hemoglobin decreases to < 7.0 g/dL, to target a hemoglobin of 7.0-9.0 gr/dL

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55

INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION CONTROL

• Appropriate cultures should always be obtained BEFORE antimicrobial therapy is initiated:- at least 2 blood cultures- cultures of other sites (urine, LCR, wounds, respiratory secretions, other)

• Perform diagnostic studies promptly (ie: ultrasound) to determine the source of infection

• Control the focus of infection: drainage an abscess, debridement of infected necrotic tissue, removal of a potentially infected device

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55

Emocolture: Raccomandazioni

• Prelievo:– Volume per ogni venipuntura: 16-20 mL– Volume diviso in 2 flaconi

• 8-10 mL in Flacone Aerobio• 8-10 mL in Flacone Anaerobio

• Numero di prelievi:– 2 Venipunture diverse (16-20 mL ciascuna)– Tempo intercorrente: 15-30 minuti (max) tra i due prelievi

• Ripetizioni:– Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle restanti 24 ore– Solo se persistono i segni di sepsi

• Tempo alla refertazione:– 5 giorni (= tempo di refertazione del negativo)

0

10

20

30

40

50

60

70

Tem

po d

i In

divid

uazi

one

BacT ALERT BACTEC

Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003; 41:2391–2394

Emocolture a Monitoraggio Continuo:Tempi medi di Individuazione

24 ore

48 ore

TERAPIA ANTIBIOTICA• Iniziare quanto prima una terapia antibiotica empirica

per via parenterale• Sulla base del quadro clinico, della possibile sede del

focolaio sepsigeno e dei rispettivi agenti patogeni, nonchè dell’epidemiologia locale in termini di antibiotico-resistenza, lo schema terapeutico empirico deve comprendere molecole ad ampio spettro d’azione.

• Una volta disponibile l’agente eziologico è indicato impostare una terapia antibiotica mirata

DE-ESCALATION THERAPY

Crit Care Med (2003) 31(2):462; Intensive Care Med (2004);30:536-55

TERAPIA ANTIBIOTICA

L’INADEGUATEZZA della terapia antibiotica empirica è correlata in maniera statisticamente significativa ad un outcome peggiore

Leibovici et al.

Antimicrob Agents Chemother 1997

Annane et al

Crit. Care Med 2003

MacArthur et al.

CID 2004

Sepsi severa/shock settico

Mortalità Mortalità Mortalità

Terapia Inadeguata

34% 78% 43%

Terapia Adeguata

18% 56% 33%

MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA di ASSOCIAZIONE?

The Epidemiology of Sepsis in the United StatesMartin GS et al. N Engl Med J 2003; 348:1546-54

• 52.1 % GRAM POSITIVE• 37.6 % GRAM NEGATIVE• 4.7 % POLYMICROBIAL 2000• 10.0% ANAEROBES• 4.6 % FUNGI

The incidence of gram-positive infections increased by an average of 26.3% per yearThe number of cases of sepsis caused by fungal organisms increased by 207%: from 5231 cases

in 1979 to 16.042 cases in 2000

The Epidemiology of Sepsis in the United States Number of cases of sepsis in the United States, according to the causative organism,

1979-2000

N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554

Infection characteristics in pts hospitalized longer than 24h: sepsis syndr. and sites (Alberti C et al. Intens Care Med 2002;28:108-21)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

SEPSI AD ORIGINE IGNOTA

PAZIENTE DI COMUNITA

• CEFOTAXIME * AMOXICILLINA/CLAVULANATO

CEFTRIAXONE * AMPICILLILAN SULBACTAM

CEFEPIME ✚

✚ GENTAMICINA

• GENTAMICINA

SEPSI AD ORIGINE IGNOTA

PAZIENTE OSPEDALIZZATO

• CEFTAZIDIME

CEFEPIME

IMPIPENEM / MEROPENEM

PIPERACILLINA / TAZOBACTAM

✚• AMIKACINA

CIPROFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

✚/━• VANCOMICINA

TEICOPLANINA

SEPSI VEROSIMILMENTE CATETERE CORRELATA

•TEICOPLANINA

VANCOMICINA

✚BETALATTAMINA AD AMPIO SPETTRO

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

SEPSI ORIGINE DAL POLMONE

PAZIENTE DI COMUNITA’

CEFOTAXIME

CEFTRIAXONE

✚CLARITROMICINA

AZITROMICINA

LEVOFLOXACINA

SEPSI ORIGINE DAL POLMONE

POLMONITE OSPEDALIERA

CEFTAZIDIME

CEFEPIME

IMIP / MEROPENEM

PIP / TAZOBACTAM

✚/━AMIKACINA

CIPROFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

✚VANCOMICINA

TEICOPLANINA

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

UROSEPSI

PAZIENTE

DI COMUNITA’

AMOXICILLINA/CLAVULANATO

CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA

CEFTAXIME

UROSEPSI

PAZIENTE OSPEDALIZZATO

FLUORCHINOLONE

CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA

CEFTAZIDIME/CEFEPIME

PIPERACILLINA / TAZOBACTAM

✚/━AMINOSIDE

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

SEPSI IN

TOSSICODIPENDENTI

OXACILLINA

TEICOPLANINA

VANCOMICINA

✚GENTAMICINA

SEPSI IN SPLENECTOMIZATI CEFOTAXIME

CEFTRIAXONE

CEFEPIME

STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO

• l’impiego di steroidi ad alte dosi (es. METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o IDROCORTISONE > 300 mg/die) non migliora la sopravvivenza potendo risultare, al contrario, dannosa per il rischio di infezione cui espone

Cronin L et al. Crit Care Med 1995;23:1430-9Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004;30:536-55Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50

STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO

• L’impiego di steroidi a dosi “fisiologiche” può ridurre la mortalità di pazienti con shock settico refrattario per i quali è necessario l’impiego di vasopressori e ventilazione meccanica prolungata. - IDROCORTISONE 200-300 mg/die per 7 gg (diviso in 4 dosi giornaliere)- FLUDROCORTISONE 50 g/die per 7 gg

• Il razionale di questo trattamento risiede nell’ipotesi della insufficienza adrenergica relativa di questi pazienti, nonostante il riscontro di livelli elevati di cortisolo circolante

• Concentrazioni plasmatiche di cortisolo < 20g/dL devono fare sospettare una inadeguata risposta adrenergica allo stress

Annane D. Crit Care Med 2001;29(S):S117-S20Shenker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1520-3Annane D. et al. JAMA 2002;288:862-71Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50

SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO• In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i livelli di glicemia

compresi tra 80 e 110 mg/dL si associa ad una minore morbidità e mortalità

• Mortalità per batteriemia 12.5% vs 29.5% nei pazienti sotto stretto controllo glicemico rispetto ai controlli

• Insulina in infusione continua, rischio di IPOGLICEMIA!

Monitoraggio glicemico stretto!

(ogni 60 min all’inizio del trattamento e ogni 4 h una volta stabilizzati i livelli di glicemia)

• Glicemie < 150 mg/dL migliorano comunque l’outcome e riducono il rischio di ipoglicemia

Van den Berge G et al. N Engl J Med 2001;345:1359-67Van den Berge G et al. Crit Care Med 2003;31<.359-66Finney SJ et al. JAMA 2003;290:2041-7

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE• Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi efficace nel

trattamento della sepsi• Inibisce i fattori Va e VIIa della coagulazione

inibizione alla sintesi della TROMBINA

Inibisce :attivazione piastrinica attivazione dei GB neutrofili degranulazione dei mastociti

• Inbisce l’adesione cellulare all’endotelio vasale• Blocca la sintesi citochinica dei monociti• Azione antiapoptotica

Bernard GR, Vincent JL. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Endothelium

Neutrophil

Monocyte

IL-6IL-1TNF-

IL-6

Activated Protein C

Inactivation

Inactivation

Inactivation

Prev

entio

n of

act

ivat

ion

Activated Protein C

Inflammatory Responseto Infection

Thrombotic Responseto Infection

Fibrinolytic Responseto Infection

TAFI

PAI-1

Suppressedfibrinolysis

ActivatedProtein C

Reduction

of Rolling

Inhi

bitio

nIn

hibi

tion

Activated Protein C

Factor VIIIaTissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

THROMBIN

Fibrin

Fibrin clotTissue Factor

Sistema della coagulazione e Sistema della coagulazione e meccanismi inibitorimeccanismi inibitori

Organisms

M

C3bBinding

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE

• Studio PROWESS (2001):-adulti con sepsi severa-riduzione del tasso di mortalità dal 30.8% dei trattati al 24.7% dei non trattati-riduzione del 19.4% della mortalità globale a 28 gg dei trattati vs placebo

• Studio ENHANCE (2004):- conferma quanto già evidenziato dallo studio precedente

Bernard GR et al. Chest 2004;125:2206-16

ENHANCEPz con rhAPC

PROWESSPz con rhAPC

PROWESSplacebo

Proteina C attivata ricombinante

• Approvata dalla FDA per- adulti- sepsi severa ad alto rischio di morte (APACHE II > 25 o MOFs)

PS: documentata l’assenza di un reale vantaggio in pazienti con sepsi severa ma APACHE II < 25 o con una sola insufficienza d’organo

Abraham E et al. N Engl J Med 2005;353:1332-41

In caso di procedura chirurgica in corso di rhAPC:. Sospendere l’infusione 2 h prima . riprendere l’infusione 12 h dopo di adeguata emostasi