View
4
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Somatotropní hormon a jeho léčebné využití
Absolventská práce
Michael Franc
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola
Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent
Vedoucí práce: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.
Datum odevzdání práce: 20. 4. 2012
Datum obhajoby:
Praha 2012
Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracoval samostatně a všechny použité prameny
jsem uvedl podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů informací.
Praha 31. března 2012 …………………….
Podpis
Děkuji as. MUDr. Evě Al Taji, Ph.D. za odborné vedení absolventské práce. Dále také děkuji
Heleně Francové za poskytnutí většiny literárních zdrojů k absolventské práci.
Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována ve Středisku vědeckých
informací Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo
nábřeží 6.
…………………….
Podpis
ABSTRAKT
Jméno: Michael Franc
Název práce: Somatotropní hormon a jeho léčebné využití
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Vedoucí práce: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.
Absolventská práce, Praha: VOZŠ a SZŠ, 2012, 60 stran
Cílem absolventské práce je shrnout aktuální poznatky o somatotropním hormonu a uvést
jeho současné léčebné indikace. První část práce podává základní charakteristiku, význam
a funkci endokrinního systému člověka jako celku a dále se zaměřuje na hypotalamo-
hypofyzární systém a jeho roli v regulaci žláz s vnitřní sekrecí. Podrobně je pak popsán
somatotropní hormon - jeho struktura, syntéza a sekrece včetně jejich regulace a faktorů, které
je ovlivňují. Následující kapitola se zabývá problematikou deficitu růstového hormonu.
Podrobněji jsou rozebrány příčiny vzniku deficitu somatotropního hormonu v dětství
(v prenatálním, perinatální a postnatálním období) i v dospělosti. Jsou zde uvedeny metody,
které umožňují dynamiku sekrece somatotropního hormonu v praxi ověřit. V další části práce
je nahlíženo na somatotropní hormon jako na léčivý přípravek. Předkládá proto informace
o výrobě, uchování, způsobu aplikace růstového hormonu a o vedlejších účincích léčby. Tyto
informace doplňuje přehled současných indikací k léčbě somatotropním hormonem spolu
s přehledem přípravků somatotropního hormonu na trhu. Závěr práce je věnován stručné
charakteristice chorob a stavů, u nichž je indikována léčba somatotropním hormonem.
V dětském věku a u dospívajících se jedná o deficit somatotropního hormonu, Turnerův
syndrom, chronickou renální insuficienci, Prader-Williho syndrom, nitroděložní opoždění
růstu s navazujícím růstovým selháním a defekt SHOX genu. V dospělosti jsou k substituční
léčbě indikováni pacienti se závažným deficitem somatotropního hormonu. Stále rostoucí
význam somatotropního hormonu podtrhuje fakt, že šest ze sedmi léčebných indikací bylo
zavedeno během posledních dvaceti let. Somatotropní hormon i nadále zůstává předmětem
výzkumu a otázka jeho využití v nových léčebných indikacích je tak stále otevřená.
Klíčová slova: hypofýza, somatotropní hormon, sekrece, stimulační testy, deficit STH,
rekombinantní somatotropin, substituční léčba
ABSTRACT
Name: Michael Franc
Title: Growth Hormone and Its Therapeutic Use
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Tutor: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.
Absolventská práce, Praha: VOZŠ a SZŠ, 2012, 60 pages
The aim of the thesis is to summarize current knowledge about growth hormone and state its
current therapeutic indications. The first part introduces basic characteristics, significance and
function of the human endocrine system as a whole and focuses on the hypothalamic-pituitary
system and its role in the regulation of endocrine secretion. The thesis then describes in detail
growth hormone - its structure, synthesis and secretion, including regulation and the factors
that affect them. The following chapter deals with growth hormone deficiency. The thesis
discusses in detail the causes of growth hormone deficiency in childhood (in the prenatal,
perinatal and postnatal period) and in adulthood. There are describes methods that enable
assessment of growth hormone secretion in clinical practice. The next section introduces the
characteristics of growth hormone as a medicine. Therefore it presents information about its
pharmaceutical production, storage, application methods and side effects of treatment. This
information complements the review of current growth hormone therapy indications together
with an overview of growth hormone products in the market. The conclusion is devoted to
a brief characterization of diseases and conditions treated with growth hormone: growth
hormone deficiency, Turner syndrome, chronic renal insufficiency, Prader-Willi syndrome,
intrauterine growth retardation with growth failure and SHOX gene defect in childhood and
severe growth hormone deficiency in adulthood. Six of seven therapeutical indications
introduced over the past twenty years emphasize the increasing importance of growth
hormone in the therapy of endocrine and also non-endocrine conditions. Nevertheless, growth
hormone remains under investigation and the question of new therapeutic indications is thus
still open.
Keywords: Pituitary, Growth Hormone Secretion, Stimulation Test, GH Deficiency,
Recombinant Growth Hormone, Substitution Therapy
Obsah
Úvod ........................................................................................................................................ 9
1 Endokrinní systém ...................................................................................................... 10
1.1 Úloha endokrinního systému a základní mechanismy endokrinních regulací ............. 10
1.2 Endokrinní žlázy ........................................................................................................... 10
1.3 Hypotalamo-hypofyzární systém .................................................................................. 11
1.3.1 Hypotalamus ................................................................................................................. 11
1.3.2 Hypofýza ...................................................................................................................... 12
2 Fyziologie somatotropního hormonu ........................................................................ 15
2.1 Struktura STH ............................................................................................................... 15
2.2 Sekrece růstového hormonu a její regulace .................................................................. 15
2.2.1 Základní mechanismy produkce a sekrece růstového hormonu ................................... 15
2.2.2 Fyziologické faktory regulující sekreci STH ............................................................... 16
2.3 Účinek somatotropního hormonu ................................................................................. 19
2.3.1 Účinek STH na růst a metabolismus ............................................................................ 19
2.3.2 Mechanismus účinku růstového hormonu .................................................................... 20
3 Deficit somatotropního hormonu .............................................................................. 22
3.1 Diagnostika deficitu somatotropního hormonu ............................................................ 22
3.1.1 Posouzení růstu a růstové rychlosti .............................................................................. 22
3.1.2 Laboratorní vyšetření .................................................................................................... 24
3.1.3 Vyšetření dynamiky sekrece somatotropního hormonu ............................................... 25
3.2 Etiologie deficitu růstového hormonu v dětském věku ................................................ 29
3.2.1 Prenatální příčiny deficitu STH .................................................................................... 29
3.2.2 Perinatální příčiny deficitu STH ................................................................................... 31
3.2.3 Postnatální příčiny deficitu STH u dětí ........................................................................ 31
3.3 Deficit somatotropního hormonu v dospělosti ............................................................. 34
4 STH jako léčivý přípravek ......................................................................................... 35
4.1 Historie léčby somatotropním hormonem .................................................................... 35
4.2 Přehled indikací ............................................................................................................ 36
4.3 Přehled výrobců a přípravků na trhu ............................................................................ 36
4.4 Výroba .......................................................................................................................... 37
4.5 Uchovávání ................................................................................................................... 38
4.6 Aplikace ........................................................................................................................ 38
4.7 Dávkování STH ............................................................................................................ 42
4.8 Vedlejší účinky léčby ................................................................................................... 42
5 Stručná charakteristika onemocnění a stavů indikovaných k léčbě STH v dětství .
...................................................................................................................................... 44
5.1 Děti s deficitem STH .................................................................................................... 44
5.2 Turnerův syndrom ........................................................................................................ 44
5.3 Chronická renální insuficience u dětí ........................................................................... 46
5.4 Prader-Williho syndrom ............................................................................................... 46
5.5 Růstové selhání navazující na nitroděložní opoždění růstu ......................................... 48
5.6 Defekt v SHOX genu .................................................................................................... 48
6 Léčba deficitu STH u dospělých ................................................................................ 50
Závěr ...................................................................................................................................... 51
Zkratky .................................................................................................................................... 52
Seznam obrázků ..................................................................................................................... 54
Seznam tabulek ....................................................................................................................... 55
Seznam použité literatury a zdrojů informací ..................................................................... 56
Seznam zdrojů obrázků ......................................................................................................... 59
9
Úvod
Somatotropní hormon je v popředí zájmu endokrinologů již více než půl století a stal se
předmětem stovek výzkumných studií. Postupně narůstá počet jeho léčebných indikací
a neustále se zdokonaluje i jeho aplikace – obyčejné injekční stříkačky nahradila moderní
aplikační pera. Největší pokrok byl však uskutečněn v jeho výrobě. Díky pokroku
genetického inženýrství je STH připravován rekombinantní cestou. Tento výrobní proces STH
umožňuje získat dostatečné množství zcela bezpečného přípravku pro všechny, kteří jsou
k léčbě indikováni. Bezpečnost léčby somatotropním hormonem ve schválených indikacích je
podložena dlouhodobými studiemi, v nichž byly sledovány desítky tisíc pacientů. Tyto
zajímavé skutečnosti mě přivedly k tématu absolventské práce „Somatotropní hormon a jeho
léčebné využití“. Cílem bylo připravit přehled aktuálních poznatků o somatotropním
hormonu, který by sloužil jako ucelený zdroj informací pro studenty a kolegy na pozici
farmaceutického asistenta. V neposlední řadě práce poukazuje na nenahraditelnost STH
v léčbě řady onemocnění a stavů, u nichž pomáhá mnoha pacientům zkvalitnit jejich život.
10
1 Endokrinní systém
1.1 Úloha endokrinního systému a základní mechanismy endokrinních
regulací
Humorální (endokrinní) systém je spolu s nervovým systémem důležitou složkou vnitřního
řízení organismu. Jednou z hlavních úloh endokrinního systému je udržení homeostázy –
stálosti a rovnováhy vnitřního prostředí, tedy optimálních vnitřních podmínek pro existenci
a činnost buněk, tkání a organismu jako celku. Endokrinní systém se významně podílí na
řízení všech pochodů v lidském těle včetně regulace metabolismu, růstu a rozmnožování
jedince.
Jedním ze základních principů řízení, který endokrinní systém využívá, je princip zpětné
reakce. Zpětná reakce nebo též zpětná vazba je takový sled dějů, kdy řídící člen (ústředí,
centrum) dostává informace o regulované veličině a zpětně tyto informace využívá v řízení.
Negativní zpětná vazba znamená, že odpověď centra na informaci z čidla (senzoru) je
opačného směru než zaznamenaná odchylka od normální hodnoty, kterou určuje centrum.
Funkcí takového řídicího systému je minimalizovat výchylky regulované veličiny. Touto
minimalizací odchylek se zajišťuje stabilita organismu. Opakem je pozitivní zpětná vazba,
která má zesilovací účinek. V živých soustavách je méně častá, protože nemá regulační
účinek a systém nestabilizuje. Nejjednodušším typem zpětné vazby je jednoduchá zpětná
vazba (produkce hormonu je regulována podle změny v chemickém složení krve, vyvolané
hormonem). Při regulaci endokrinních žláz řízených hypotalamo-hypofyzárním systémem se
uplatňuje složitá zpětná vazba, kdy regulačním faktorem je koncentrace hormonu periferní
žlázy. (5, 19)
1.2 Endokrinní žlázy
Endokrinní systém je tvořen soustavou endokrinních žláz (žláz s vnitřní sekrecí), které
vylučují své působky – hormony přímo do krevního oběhu a pomocí nich působí na cílové
orgány (Obrázek č. 1). Mezi endokrinní žlázy v lidském těle patří podvěsek mozkový
11
(hypofýza), šišinka (epifýza), štítná žláza, příštítná tělíska, nadledviny, slinivka břišní
(pankreas – Langerhansovy ostrůvky), vaječníky (ovaria) u žen a varlata (testes) u mužů. (19)
Obrázek č. 1: Poloha endokrinních žláz v lidském těle (I)
1.3 Hypotalamo-hypofyzární systém
1.3.1 Hypotalamus
Hypotalamus je součástí mezimozku a je nejvyšším nervovým centrem vegetativní nervové
soustavy (Obrázek č. 2). Hypotalamus má v řízení činnosti vnitřních orgánů integrační funkci,
což znamená, že harmonizuje jednotlivé činnosti různých vnitřních orgánů v komplexní
odpovědi. Připravuje činnost vnitřních orgánů na zvýšenou fyzickou nebo psychickou zátěž
a v „období klidu“ zprostředkovává obnovné pochody.
12
Hypotalamus ovlivňuje vegetativní funkce nejen nervovou cestou, ale i cestou humorální
prostřednictvím hypofýzy. S hypofýzou je spojen dvěma cestami – cévními sítěmi s předním
lalokem a nervovými vlákny se zadním lalokem. Funkční a anatomické spojení hypotalamu
a hypofýzy umožňuje organismu dosáhnout úzké součinnosti mezi nervovou a humorální
soustavou při řízení tělesných funkcí (Obrázek č. 3). Tento systém má u člověka klíčovou
úlohu v neurokrinních regulacích.
Mezi hypotalamické regulační hormony patří:
1. Somatotropin inhibující hormon (GHIH).
2. Somatotropin stimulující hormon (GHRH).
3. Prolaktin inhibující hormon (PIH, dopamin).
4. Andrenokortikotropin stimulující hormon (CRH).
5. Tyreotropin stimulující hormon (TRH).
6. Gonadotropiny stimulující hormon (GnRH).
(5, 22)
Obrázek č. 2: Umístění hypotalamu a hypofýzy (II)
1.3.2 Hypofýza
Hypofýza (glandula pitiutaria, podvěsek mozkový) je hlavní řídící žláza s vnitřní sekrecí
(Obrázek č. 2). Hypofýza se skládá ze tří částí: z předního, středního a zadního laloku.
13
Přední lalok hypofýzy (adenohypofýza) je spojen cévními sítěmi s jádry hypotalamu. Jádra
hypotalamu tvoří skupiny buněk, ve kterých se vytváří regulační hormony. Tyto regulační
hormony jsou cévními sítěmi (tzv. portální hypofyzární cévy) transportovány do
adenohypofýzy, kde po vazbě na receptory zvyšují nebo snižují tvorbu hypofyzárních
hormonů.
V adenohypofýze se tvoří šest základních hormonů:
1. Somatotropin (STH, somatotropní hormon, růstový hormon, GH - growth hormone)
bude předmětem této práce.
2. Prolaktin (PRL) v těhotenství stimuluje růst mléčné žlázy a po porodu zahajuje
a udržuje tvorbu mléka (laktaci)
3. Kortikotropin (ACTH, adrenokortikotropní hormon) reguluje syntézu a vylučování
hormonu kůry nadledvin - kortizolu.
4. Tyreotropin (TSH, tyreotropní hormon) řídí činnost štítné žlázy.
5. Folitropin (FSH, folikuly stimulující hormon) u žen podporuje růstu folikulů ve
vaječnících a tvorbu estrogenu, u mužů reguluje spermatogenezi (vývoj spermií).
6. Lutropin (LH, luteinizační hormon) u žen stejně jako FSH podporuje růst folikulů, ve
vyzrálých folikulech vyvolává ovulaci a tvorbu žlutého tělíska. U mužů stimuluje
buňky varlete k tvorbě pohlavního hormonu testosteronu.
Zadní lalok hypofýzy (neurohypofýza) vylučuje dva hormony: antidiuretický hormon
a oxytocin. Tyto hormony jsou produkovány v hypotalamu, do neurohypofýzy jsou
transportovány cytoplazmou nervových buněk.
Antidiuretický hormon (ADH, adiuretin, vazopresin) působí v ledvinách na stěny sběracích
kanálků tak, že zvyšuje jejich propustnost pro vodu a tím zvýšené zpětné vstřebávání vody.
Působí tedy proti ztrátám vody močí. Pokud má organismus nedostatek vody, vyloučí se více
hormonu a dojde tak ke snížení vylučování vody močí. Při nadbytku vody probíhá děj
opačným směrem – hormonu se vyloučí méně a zvýší se vylučování vody močí.
Oxytocin podněcuje stahy hladkých svalů dělohy na konci těhotenství a urychluje tak porod.
Při laktaci stimuluje laktaci tím, že vyvolává stahy hladkého svalstva kolem mlékovodů
v mléčné žláze. (5, 19)
14
Obrázek č. 3: Hypotalamo-hypofyzární systém (III)
15
2 Fyziologie somatotropního hormonu
2.1 Struktura STH
STH patří do skupiny polypeptidových hormonů s jedním řetězcem (Obrázek č. 4). Lidský
STH je poměrně heterogenní. Asi 75 % hypofyzárního STH je tvořeno jedním
neglykosylovaným řetězcem složeným ze 191 aminokyselin o molekulové hmotnosti 22 kDa
(kilodalton), s dvěma disulfidovými můstky. 5–10 % je ve formě proteinu o 20 kDa.
V hypofýze se vyskytují i menší množství dimerů a oligomerů jak 22, tak i 20 kDa forem. (8)
Obrázek č. 4: Struktura STH (IV)
2.2 Sekrece růstového hormonu a její regulace
2.2.1 Základní mechanismy produkce a sekrece růstového hormonu
STH je tvořen, skladován a vylučován do krevního oběhu somatotropními buňkami
(somatotropy) předního laloku hypofýzy. U člověka tvoří somatotropní buňky 30–50 % buněk
předního laloku hypofýzy a jsou rozptýleny v celé žláze. Lidská hypofýza obsahuje asi 5–15
mg růstového hormonu.
Sekrece růstového hormonu z adenohypofýzy je řízena dvěma hypotalamickými regulačními
hormony: somatostatinem (SMS) inhibičně a hormonem uvolňujícím růstový hormon
16
(GHRH) stimulačně. SMS blokuje pouze uvolňování růstového hormonu, ale nikoli jeho
syntézu. GHRH stimuluje syntézu a současně i uvolňování růstového hormonu. Sekrece STH
je typicky pulzatilní (Obrázek č. 5) a je regulována souhrou mezi GHRH a SMS. GHRH je
zodpovědný především za iniciaci těchto pulzů a amplituda těchto pulzů je modulována spíše
SMS. (8, 22)
2.2.2 Fyziologické faktory regulující sekreci STH
2.2.2.1 Pohlavní rozdíly
Na řízení sekrece STH se podílejí jak androgeny, tak estrogeny, a tím přispívají k pohlavním
rozdílům v sekreci. Pohlavní hormony jsou zodpovědné za vzestup STH v průběhu puberty
i za jeho pokles v průběhu stárnutí. Testosteron zvyšuje především amplitudu pulzů
a estradiol zvyšuje spíše frekvenci pulzů sekrece STH. Rozdíly podle pohlaví jsou také
v odpovědi sekrece STH na různá sekretagoga. Stejný efekt na sekreci STH u mužů i žen mají
zřejmě cvičení, glukagon a GHRH. Arginin, pyridostigmin a inzulín vedou naopak k větší
sekreci u žen. (8)
2.2.2.2 Spánek
U člověka je nestimulovaný výdej STH nejvyšší v noci, kdy dochází především ke zvýšení
sekrečních amplitud. Uvolňování STH je vázáno především na N-REM fázi spánku.
K největšímu vzestupu STH dochází většinou asi hodinu po usnutí. (8)
2.2.2.3 Výživa
Sekrece STH je také úzce spojena s příjmem potravy. Při hladovění po dobu 2–5 dní dochází
k 3-5násobnému vzestupu sekrece STH, který je dán především vzestupem frekvence
sekrečních pulzů. Hladovění je výraznějším stimulem sekrece STH u mužů než u žen. Tento
vzestup je naopak velmi rychle potlačen již během jedné hodiny po příjmu potravy. Vliv
17
potravy na sekreci STH je zprostředkován změnami hladiny IGF-I. Při hladovění klesá
hladina IGF-I, čímž se snižuje efekt negativní zpětné vazby. (8)
2.2.2.4 Složení těla
Nadměrná tělesná hmotnost snižuje hladinu cirkulujícího STH. Tělesný tuk negativně
ovlivňuje hladinu STH u mužů i u žen v průběhu celého života. Nejvýznamnější je přitom
množství intraabdominálního tuku. Hladovění nebo redukce hmotnosti vedou k normalizaci
sekrece. (8)
2.2.2.5 Cvičení a tělesná výkonnost
Akutní zátěž cvičením stimuluje sekreci STH. Hodnoty sekrece STH kulminují za 10–20
minut po začátku aerobního cvičení. Odpověď na cvičení je velmi individuální. Záleží na
faktorech, jako je druh, intenzita a doba trvání zátěže, cvičení aerobní nebo anaerobní, tělesná
výkonnost, pohlaví a požití jídla před zátěží. Starší osoby mají sekreční odpověď sníženou
oproti osobám mladším, nejspíše na základě snížené výkonnosti. (8)
2.2.2.6 Věk
Během lidského života se míra sekrece STH výrazně mění (Obrázek č. 5). STH je
detekovatelný již v prenatálním období ve fetálním séru koncem prvního trimestru. Hladina
STH kulminuje kolem 20. týdne gravidity a klesá kolem porodu. V průběhu dětství je hladina
STH podobná jako u dospělých, jen během puberty se zvyšuje a pak se opět vrací na původní
úroveň. V průběhu života hladiny STH a IGF-I kontinuálně klesají. V průběhu každé dekády
dospělého života klesá produkce STH v průměru asi o 14 %. Největší úbytek nastává mezi 20.
a 40. rokem života. Ve věku 60–80 let odpovídá koncentrace STH většinou jen 1/4–2/3
sekrece mladých dospělých. Na snížení sekrece STH ve stáří se podílí snížená funkční
kapacita hypofýzy- některé studie popisují zmenšení somatotropních buněk. Stárnutí člověka
je také spojeno s významnými změnami jeho tělesného složení. Zvyšuje se procento tělesného
tuku (o 100 %), množství svalové tkáně klesá (20–50 %), snižuje se i kostní masa (v průměru
o 20 %) a snižuje se také množství tělesné vody. Tyto změny doprovází i deficit STH
18
u mladých jedinců, ty jsou ale po zahájení substituční léčby do jisté míry vratné. Funkční
deficit STH může u dospělých způsobovat mimo změny tělesného složení i větší
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Velká část starších osob je podle měřítek kladených
na sekreci STH u mladých jedinců STH deficitní, tento stav je někdy uváděn jako
somatopauza. Zda obezita a snížená tělesná aktivita provázející stárnutí způsobuje pokles
sekrece STH, nebo je tomu právě naopak, nebylo dosud objasněno. (8)
Obrázek č. 5: Dynamika sekrece STH v průběhu života (v % prepubertálních hodnot) (V)
2.2.2.7 Hormonální ovlivnění sekrece růstového hormonu
Mezi hormony, stimulující sekreci STH patří: GHRH (hormon uvolňující růstový hormon),
adrenokortikotropní hormon, a-MSH-vazopresin, estrogeny (estradiol, estriol, estron),
glukagon, a nakonec i snížení hladiny IGF-I.
Naopak do skupiny hormonů inhibující sekreci STH patří: SMS (somatostatin), progesteron,
glukokortikoidy, a zvýšená hladina IGF-I (8)
2.2.2.8 Neurotransmitery jako regulátory sekrece růstového hormonu
Neurotransmitery (nervové mediátory), jsou nízkomolekulární chemické látky zajišťující
jednosměrné předání vzruchu (impulzu) z řídící (presynaptické) nervové buňky do buňky
řízené (postsynaptické), kterou může být buňka nervová, svalová nebo žlázová.
0
50
100
150
200
250
prepuberta puberta 20-30 let 30-60 let nad 60 let
horní hranice dolní hranice
19
Neurotransmitery jsou vylučovány procesem nazývajícím se exocytóza z presynaptické buňky
a difundují přes synaptickou štěrbinu k membráně postsynaptické buňky, kde se váží na
receptory a vyvolávají buněčnou odpověď (synapse). (9, 21)
Obecně stimulační efekt na sekreci STH má opioidní, cholinergní a serotoninergní systém.
Vliv katecholaminů je závislý na zastoupení jednotlivých receptorových podtypů. Aktivací
α2-adrenergních receptorů je potencována sekrece STH, naopak α1 a β2 receptorů je sekrece
inhibována. Dopamin a dopaminový agonisté stimulují sekreci STH. (8)
Tabulka 1: Přehled faktorů ovlivňující sekreci růstového hormonu
Inhibice Stimulace
Fyziologické faktory zvýšení volných mastných kyselin spánek, námaha, stres, hypoglykémie
Hormony somatostatin, progesteron,
glukokortikoidy, zvýšení IGF-I GHRH, ACTH, vasopresin, estrogeny,
snížení IGF-I, glukagon
Neurotransmitery
α2-adrenergní antagonisté (fenylamin, yohimbin)
β-adrenergní agonisté (izoproterenol) antagonisté serotoninu (metylsergid) antagonisté dopaminu (fenotiaziny)
α-adrenergní agonisté (klonidin, noradrenalin)
Β-adrenergní antagonisté (propanolol) dopaminergní stimuly (levodopa,
bromokritin) GABA-agonisté
Jiné infúze kalia, pyrogeny (endotoxin
pseudomonád), cholinergní a muskarinové stimuly
Patologické stavy obezita, hypo- a hypertyreóza hladovění, deplece bílkovin, anorexia
nervosa, chronické renální selhání, ektopická produkce GHRH
2.3 Účinek somatotropního hormonu
2.3.1 Účinek STH na růst a metabolismus
Hlavní úlohou STH v období dětství a dospívání je stimulace lineárního růstu. Tento účinek
na lidský organismus je časově omezený – účinek STH na růst nastupuje po 8. měsíci života
a končí uzavřením růstových štěrbin kostí. Na kostní zrání a uzavírání růstových štěrbin mají
vliv především pohlavní hormony. Ukončení růstu u průměrného chlapce je mezi 17. a 18.
rokem věku (rozmezí 15,5–20 let) a u průměrné dívky obvykle v 15 letech (rozmezí 13–18
let). Kromě stimulace lineárního růstu má STH po celý život řadu nezastupitelných
metabolických efektů: anabolický účinek, vliv na hospodaření se sacharidy, metabolismus
20
a distribuci tělesného tuku, vliv na kostní denzitu (hustotu) nebo ovlivnění imunologických
parametrů. (8, 14)
2.3.2 Mechanismus účinku růstového hormonu
2.3.2.1 Transport růstového hormonu
Somatotropní hormon se v plazmě váže na GHBP (growth hormone binding protein). GHBP
je jednořetězcový glykoprotein s molekulovou hmotnosti kolem 60kDa. Vzniká
pravděpodobně štěpením receptorů pro STH. Vázána je asi polovina aktivity STH, čímž
vzniká rezerva STH, která může vyrovnávat velké výkyvy v jeho sekreci. Volný STH má
v krvi poločas 20–50 min. GHBP ovlivňuje zejména farmakokinetiku růstového hormonu,
protože somatotropní hormon navázaný na GHBP má 10x pomalejší clearance než volný
somatotropní hormon. (8, 20)
2.3.2.2 Vazba na receptor
Somatotropní hormon působí prostřednictvím receptoru na plazmatické membráně cílových
buněk: hepatocytů, adipocytů, fibroblastů, lymfocytů, buněk srdečního svalu, ledvin a svalů.
Receptor pro somatotropní hormon (GHR – growth hormone receptor) patří mezi cytokinové
receptory, které k přenosu důležitých informací mezi buňkami využívají molekuly nazývající
se cytokiny. GHR je protein o 620 aminokyselinách. Somatotropní hormon má dvě vazebná
místa, potřebuje tedy k navázání dvě receptorové podjednotky. Nejdříve se naváže na jednu
receptorovou podjednotku a po té si přitáhne druhou a také se k ní naváže. Tento děj se
nazývá dimerace a vzniká při ní homodimer a tím se receptor stane aktivní. Pomocí dalších
složitých reakcí uvnitř buňky proběhne účinek somatotropního hormonu. Po zprostředkování
účinku proběhne internalizace komplexu – tj. děj, kdy se endocytózou celý komplex dostane
dovnitř buňky a tam zanikne nebo dojde k recyklaci receptoru. Internalizace je nutná, aby
nedocházelo k neustálé aktivaci signálu a zvýšené, patologické stimulaci somatotropním
hormonem. (8, 20)
21
2.3.2.3 Zprostředkování účinku růstového hormonu
Principem působení STH je tzv. „dual effector“ teorie – somatotropní hormon působí přímo
nebo nepřímo (Obrázek č. 6). Přímý účinek růstového hormonu znamená vlastní účinek STH
ve tkáních přes receptor pro somatotropní hormon. Nepřímý účinek zahrnuje tvorbu IGF
(insuline-like growth factors, inzulínu podobné růstové faktory, dříve somatomediny,
sulfatační faktory). IGF-I se po navázání STH na jeho receptor tvoří zejména v jaterních
buňkách. IGF-I a IGF-II jsou velmi podobné polypeptidové molekuly s jedním řetězcem
a třemi disulfidickými můstky. IGF-I je tvořen 70 aminokyselinami a IGF-II 67
aminokyselinami. Nejpodstatnější pro zprostředkování účinku je IGF-I, který se také podílí se
na řízení sekrece STH negativní zpětnou vazbou. IGF-I má po vazbě na vlastní receptor zcela
zásadní periferní účinky – proliferaci osteoblastů a chondroblastů, čímž zajišťuje růst kostí do
délky. (8, 20, 22)
Obrázek č. 6: Osa STH – IGF-I (VI)
22
3 Deficit somatotropního hormonu
3.1 Diagnostika deficitu somatotropního hormonu
3.1.1 Posouzení růstu a růstové rychlosti
Hlavním projevem nedostatku růstového hormonu u dětí je růstová porucha, která obvykle
nastupuje po 2. roce věku. Výška dítěte je ve vztahu k rodičovské výšce i k populační normě
výrazně snížená a růstová rychlost klesá pod normu.
Základní pomůckou pro posouzení růstu dítěte je percentilový graf tělesné délky a výšky
(Obrázek č. 7 a č. 8). Podkladem pro sestrojení percentilových grafů tělesné výšky jsou
národní referenční studie, které se v ČR provádějí každých 10 let a jsou při nich měřeny tisíce
dětí různých věkových skupin. Současné grafy pro českou dětskou populaci vycházejí z dat
národní studie z roku 2011 a budou platné nejméně do roku 2021. Percentilové grafy jsou také
součástí zdravotního průkazu dítěte.
Zakreslení změřené hodnoty výšky dítěte do percentilového grafu umožňuje porovnání
aktuální tělesné výšky dítěte s jeho vrstevníky v dané populaci. Průběžné monitorování růstu
a tím sledování růstové křivky dítěte pak zaznamená případnou změnu postavení
v percentilové síti ve smyslu plus či mínus. Součástí hodnocení růstu je i posouzení
genetického růstového potenciálu dítěte. K tomuto posouzení je potřeba znát výšku obou
biologických rodičů dítěte. Následné zhodnocení probíhá tímto způsobem: na pravý okraj
percentilového grafu tělesné výšky, tedy k výšce odpovídající 18 letům věku, zakreslíme:
u chlapců tělesnou výšku jejich otce (bod O) a hodnotu tělesné výšky matky zvětšenou
o 13 cm (bod M)
u dívek tělesnou výšku matky (bod M) a hodnotu výšky otce zmenšenou o 13 cm (bod
O)
Střed mezi hodnotou O a hodnotou M s rozmezím 10 cm nad ním a 10 cm pod ním určuje
pásmo očekávané výšky dítěte v dospělosti (tzv. cílovou výšku).
23
Hodnoty tělesné výšky lze také vyjádřit v normalizované podobě pomocí skóre směrodatné
odchylky (SD-skóre, SDS). V praxi se především využívá k určení míry extrémních odchylek
od normy v pásmech, kam již percentilová síť nezasahuje (pod 3. percentilem a nad 97.
percentilem). SDS vypočítáme podle vzorce:
x = tělesná výška vyšetřeného dítěte
X = tabelovaná průměrná tělesná výška pro daný věk a pohlaví
SD = směrodatná odchylka tabelovaného průměru tělesné výšky pro daný věk a pohlaví
Při opakovaném měření výšky u téhož dítěte můžeme hodnotit jeho růstové tempo a vypočítat
jeho růstovou rychlost, která se mění v závislosti na věku a pohlaví. Růstovou rychlost
v centimetrech za rok vypočítáme tak, že rozdíl mezi dvěma výsledky měření tělesné výšky
vydělíme počtem měsíců, které mezi měřeními uplynuly a vynásobíme dvanácti. I pro
růstovou rychlost jsou k dispozici percentilové grafy. V ČR se využívají britské nebo
švýcarské percentilové grafy růstové rychlosti (pro českou populaci nejsou referenční data
dostupná). Růstová rychlost pod 3. percentilem nebo nad 97. percentilem jednoznačně
signalizuje růstovou poruchu a je indikací k dalším vyšetřením dítěte. I dlouhodobé růstové
tempo pod 25. percentilem vyvolává podezření na růstovou poruchu. Je také potřebné odlišit
fyziologické výkyvy v růstové rychlosti (např. sezónní) či krátkodobé růstové kolísání (např.
při akutním onemocněními) od dlouhodobého poklesu růstové rychlosti. Proto je vhodné pro
posouzení využít výsledků dvou měření v odstupu 6 měsíců.
Pro správné stanovení růstové rychlosti je zásadní přesnost měření tělesné výšky. Při
chybném měření může dojít v konečném výpočtu k falešnému výsledku a dítě tak bude
vystaveno dalšímu zbytečnému vyšetřování nebo naopak bude diagnóza stanovena pozdě.
K měření se využívá stadiometr a bodymetr. Stadiometr je zařízení upevněné na stěně
ordinace, které měří tělesnou výšku ve stoje. Zařízení na měření tělesné délky vleže se nazývá
bodymetr (tzv.‘‘korýtko“). Měření pomocí bodymetru se provádí u dětí do dvou let. Pozici
dítěte při tomto měření mají zajišťovat dvě osoby. (14)
24
Obrázek č. 7: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro chlapce (VII)
Obrázek č. 8: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro dívky (VIII)
3.1.2 Laboratorní vyšetření
Při vyšetření dítěte s malým vzrůstem je třeba vyloučit řadu onemocnění a stavů, které vedou
ke zpomalení růstu (např. chronická zánětlivá onemocnění, nesnášenlivost lepku, poruchy
25
funkce štítné žlázy apod.). Nepřímým ukazatelem sekrece růstového hormonu je hladina IGF-
I a IGFBP-3 – v případě nedostatku somatotropního hormonu jsou obě hodnoty sníženy. (8)
3.1.3 Vyšetření dynamiky sekrece somatotropního hormonu
3.1.3.1 Indikace k provedení dynamického testu v dětství
V roce 1997 byla navržena klinická kritéria k provedení stimulačních testů ověřujících sekreci
růstového hormonu:
1. těžká retardace růstu s výškou SDS méně než -3 SD pro daný věk;
2. střední retardace růstu s výškou SDS mezi -2 a -3 SD pro daný věk a zpomalený růst
(rychlost růstu pod 25. percentilem pro daný věk nebo pokles výšky SDS o více než
0,25 za jeden rok);
3. závažné zpomalení růstu (rychlost růstu pod 5. percentilem pro daný věk);
4. zpomalení růstu v kombinaci s predisponujícími stavy (např. předchozí kraniální
ozařování);
5. prokázaný deficit hypofyzárních hormonů nebo projevy vrozeného GHD (např.
hypoglykémie, mikropenis). (8)
3.1.3.2 Indikace k provedení dynamického testu v dospělosti
Testy ověřující sekreci růstového hormonu by měly být provedeny u pacientů, kteří mají
známky hypotalamo-hypofyzárního postižení nebo pacientů, kteří podstoupili kraniální
ozařování. K posouzení nutnosti léčby somatotropním hormonem v dospělosti jsou
retestováni také jedinci léčení pro deficit STH v dětství. (7, 8)
3.1.3.3 Farmakologické testy
Farmakologické stimulační testy využívají buď přímého vlivu na hypofýzu, nebo hypofýzu
ovlivňují nepřímo prostřednictvím hypotalamu. Vyšetření dynamiky sekrece STH se provádí
26
po 10–12 hodinovém lačnění odběrem bazálních vzorků krve a vzorků po provedení
stimulace. Vzorky krve se odebírají vždy podle protokolu daného testu, např. každých 10–30
minut po dobu 2 hodin. Vyšetření se provádí v poloze pacienta vleže.
U prepubertálních dětí v pubertálním období je třeba opožděný nástup puberty nahradit
podáním estradiolu nebo testosteronu několik dní před testem. (8)
3.1.3.3.1 Pyridostigmin-klonidinový test
Pyridostigmin působí na úrovni hypotalamu pravděpodobně prostřednictvím inhibice sekrece
SMS. Klonidin stimuluje sekreci STH prostřednictvím zvýšení sekrece GHRH dané
α-adrenergní blokádou. Obě látky se podávají perorální formě. Pyridostigmin v množství 20
mg/10kg tělesné hmotnosti a klonidin v množství 0,0375 mg u dětí s hmotností do 20 kg
a 0,0750 mg nad 20 kg tělesné hmotnosti. Mezi podáním pyridostigminu a klonidinu je 60
minutový odstup s krevním odběrem těsně před podáním klonidinu. Tento test je v dětském
věku obvykle prováděn jako první dynamický test k posouzení sekrece růstového hormonu.
(8)
3.1.3.3.2 Inzulinový toleranční test
ITT je zlatým standardem k diagnostice deficitu růstového hormonu. V dětském věku se
nejčastěji provádí k potvrzení deficitu růstového hormonu při nedostatečném vzestupu
hladiny růstového hormonu v pyridostigmin-klonidinovém testu. ITT patří mezi nepřímo
působící testy na hypofýzu. Sekrece STH není stimulována hladinou inzulínu, ale
hypoglykémií. K provokaci sekrece STH se považuje za dostačující pokles glykémie pod 2,2
mmol/l. Podaná dávka inzulínu i.v. se pohybuje v rozmezí 0,5 až 2,5 IU/kg, u dětí 0,1 až 0,15
IU/kg. Pokud je pacient inzulín-rezistentní, např. důsledkem obezity, jsou nutné vyšší dávky
inzulínu. ITT je kontraindikován u pacientů se srdeční chorobou, epileptickými záchvaty,
mozkovou ischemií a nelze jej provést u diabetes mellitus. (8)
27
3.1.3.3.3 Test s GHRH
GHRH stimuluje STH přímým způsobem na receptory v hypofýze. Vzhledem k přímé
stimulaci hypofýzy nelze diagnostikovat poruchy osy hypotalamus-hypofýza, proto se GHRH
kombinuje s látkou působící na hypotalamické úrovni. Samotný GHRH se podává v dávce
1µg/kg, i. v. bolus. (8)
3.1.3.3.4 Test s GHRH-pyridostigminem
Pyridostigmin je inhibitor cholinesterázy. Působí na úrovni hypotalamu, pravděpodobně
prostřednictvím inhibice sekrece SMS. Pyridostigmin může vyvolat vzestup STH, ale
většinou se používá k podpoře sekrece STH stimulované GHRH. Pyridostigmin se podává
perorálně v jednotlivé dávce 120 mg. GHRH se podá 60 minut po podání pyridostigminu
v dávce 1 mg/kg i. v. bolus. (8)
3.1.3.3.5 Test s L-argininem
L-arginin je aminokyselina, která stimuluje sekreci STH. Přesný mechanismu účinku není
znám, ale pravděpodobně inhibuje sekreci SMS. K diagnostickým účelům se podává dávka
0,5 g/kg tělesné hmotnosti infuzí trvající 30 minut, přičemž maximální dávka je 30-35 g. (8)
3.1.3.3.6 Test s GHRH-argininem
U toho vyšetření je hypofýza přímo stimulovaná GHRH a nepřímo působením argininu na
hypotalamus. Vyšetření je snadno proveditelné, vedlejší účinky jsou mírné. Test nemá
absolutní kontraindikace a není ovlivněn věkem. (8)
3.1.3.4 Fyziologické testy
Fyziologické testy se v klinické praxi již nepoužívají a jsou tedy uváděny jen pro úplnost.
28
Zátěžový test využívá toho, že fyzická zátěž akutně stimuluje sekreci STH.
Stimulační účinek je na hypotalamické úrovni a pravděpodobně jde o kombinovaný
účinek GHRH i SMS. (3)
Tepelný test rovněž akutně stimuluje sekreci STH. Zvýšení teploty tělesného jádra
přibližně o 1 °C je dosaženo zahříváním jedince v horké lázni nebo horkými
prostěradly. (8)
3.1.3.5 Faktory ovlivňující stimulovanou sekreci STH
3.1.3.5.1 Věk, pohlaví a tělesné složení
S věkem klesá spontánní sekrece STH u žen i u mužů. U stimulované sekrece se vliv věku
projeví podle použitého testu. Odpověď STH na ITT, pyridostigminový test, test s GHRH
a s PD-GHRH zřejmě s věkem klesá, zatímco test GHRH-argininem zřejmě na věku nezávisí.
Přesný mechanismus, který je odpovědný za pokles stimulované sekrece s věkem, není jasný.
U pohlaví jsou rozdíly v odpovědi STH na stimulovanou sekreci zřejmě ovlivněny sérovou
hladinou estradiolu. ITT zvyšuje odpověď STH více u mužů než u žen, naopak L-arginin
působí silněji u žen ve srovnání s muži.
Zvýšené množství tukové hmoty snižuje odpověď na stimulovanou sekreci STH. To bylo
prokázáno u obezity při testech s argininem, u ITT, v testu s GHRH a s klonidinem. (8)
3.1.3.5.2 Zevní faktory
Do farmakologických stimulačních testů mohou zasahovat i zevní faktory, které ovlivňují
stimulovanou sekreci STH. U zdravých osob stimuluje horko a fyzická aktivita sekreci STH
a mohou tady ovlivňovat farmakologicko-stimulační testy STH. Fyzická aktivita snižuje
odpověď STH na ITT. Také léčba kortikosteroidy může narušit ITT. Dalším příkladem je
dexametazon, který má inhibiční účinek na sekreci STH navozenou GHRH. (8)
29
3.2 Etiologie deficitu růstového hormonu v dětském věku
3.2.1 Prenatální příčiny deficitu STH
Hypofýza vzniká v embryonálním a časném fetálním období splynutím základu z přední
neuronální rýhy (základ neurohypofýzy) a z orálního ektodermu (základ adenohypofýzy). Na
tomto procesu morfogeneze a následné diferenciaci hypofýzy se podílejí transkripční faktory.
Defekty těchto transkripčním faktorů vedou ke kombinovanému deficitu hypofyzárních
hormonů, který může být spojený s dalšími vývojovými anomáliemi. Izolovaný deficit STH
může být vyvolán defektem genu pro receptor uvolňující hormon pro růstový hormon
(GHRH-R) nebo defektem genu pro růstový hormon (GH1 gen). (8, 10)
3.2.1.1 Poruchy morfogeneze hypofýzy
Hypofýza se v embryonálním období vytváří spolu s vývojem předního mozku a středních
struktur obličeje a CNS. Zralá diferenciovaná hypofýza vzniká z původně nediferenciovaného
buněčného základu. Na procesu morfogeneze se podílejí transkripční faktory. Defekt
některého z transkripčních faktorů způsobuje poruchy morfogeneze hypofýzy. Poruchy této
fáze vývoje jsou spojeny s anencefalií, holoprozencefalií, septo-optickou dysplazií či
Riegrovým syndromem.(8, 10)
3.2.1.2 Poruchy diferenciace hypofýzy
Diferenciace hypofýzy začíná ještě před ukončením morfogeneze. Diferenciace probíhá
v několika stupních. Z nezralých pluripotentních hypofyzárních buněk se nejdříve diferencují
kortikotropní buňky, následuje diferenciace gonadotropních buněk a na závěr vznikají buňky
somatotropní, laktotropní a tyreotropní. Ze všech buněk plně diferenciované hypofýzy je asi
50 % somatotropů (produkce STH), 30 % laktotropů (produkce prolaktinu), 10 %
kortikotropů (produkce ACTH), 5 % gonadotropů (produkce pohlavních hormonů) a 5 %
tyreotropů (produkce TSH). K správné diferenciaci hypofýzy jsou zapotřebí transkripční
faktory. Defekt některého z transkripčních faktorů vede k nesprávné diferenciaci
pluripotentních buněk na skupinu buněk, které transkripční faktor diferencuje. Výsledkem je
30
deficit hormonů poškozené skupiny buněk hypofýzy nebo kombinovaný deficit hormonů.
(8, 10)
3.2.1.3 Izolované poruchy sekrece STH
Příčinou vrozeného izolovaného deficitu STH může být defekt genu pro GHRH, pro receptor
GHRH (GHRH-R) nebo pro vlastní somatotropní hormon.
Izolovaný deficit STH, typ 1A (IGHD-1A) – příčinou je delece genu pro somatotropní
hormon.
Izolovaný deficit STH, typ 1B (IGHD-1B) – příčinou je deficit GHRH.
Izolovaný deficit STH, typ 2 (IGHD-2) – příčina je v tvorbě mutantní molekuly STH,
která inhibuje dimerizaci receptoru pro somatotropní hormon. Dimerizace je nezbytně
důležitá k přenosu signálu po vazbě STH na receptor.
Izolovaný deficit STH, typ 3 (IGHD-3) – mechanismus této poruchy není znám.
(8, 10)
Tabulka 2: Přehled prenatálních příčin deficitu STH
PRENATÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH Poruchy morfogeneze hypofýzy
anencefalie
holoprozencefalie
septooptická dyplazie
rozštěp rtu a patra ve střední čáře s hypopituitarismem
Riegrův syndrom
arachoidální cysta
komplexní dimorfické syndromy
Poruchy diferenciace hypofýzy
defekt transkripčního faktoru Prop- 1 (deficit FSH/LH, GH PRL, TSH) = MGHD 1
defekt transkripčního faktoru Pit- 1 (deficit GH, PRL, TSH)
neznámí protein důležitý pro vývoj hypofýzy MGHD 2 (X-vázaný)- kombinovaný pituitární deficit
Izolované poruchy sekrece růstového hormonu
mutace genu pro receptor GHRH
IGHD 1A (delece genu pro GH)
IGHD 1B (deficit GHRH)
IGHD 2 (mutantní GH)
IGHD 3 (X-vázaný), někdy s defektem imunoglobulinů
31
3.2.2 Perinatální příčiny deficitu STH
Nejčastější příčinou perinatálního poškození stopky hypofýzy je drobné krvácení během
porodu. Přeruší se jak cévní zásobení adenohypofýzy, tak axony vedoucí k neurohypofýze.
Narušuje se tak humorální komunikace mezi hypotalamem a adenohypofýzou. Důsledkem je
atrofie adenohypofýzy a různě vyjádřený kombinovaný hypofyzární deficit (chybí vliv
uvolňujících hormonů), provázený mírně zvýšenou hladinou prolaktinu (chybí vliv prolaktin
inhibičního faktoru). Toto poškození se morfologicky označuje jako přerušení stopky
hypofýzy. (8)
Tabulka 3: Přehled perinatálních příčin deficitu STH PERINATÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH
porod koncem pánevním (funkční přerušení stopky hypofýzy)
klešťový porod
perinatární asfyxie
perinatální krvácení
3.2.3 Postnatální příčiny deficitu STH u dětí
3.2.3.1 Nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti
Nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti svým tlakem na zdravou tkáň hypofýzy vedou
k získanému deficitu růstového hormonu, který se často kombinuje s poruchami ostatních
funkcí hypofýzy.
Stručná charakteristika nádorů hypotalamo-hypofyzární oblasti:
Kraniofaryngeom je nejčastější nádor této oblasti v dětském věku. Vyrůstá ze zbytků
embryonální tkáně, která se podílí na tvorbě hypofýzy.
Germinom (dysgerminom, pinealom) je nezhoubný nádor v oblasti 3. mozkové
komory. Vyrůstá z hypotalamu a poškozuje hypotalamická jádra, prvním klasickým
příznakem je proto diabetes insipidus. Deficit STH nebývá prvním příznakem, ale
často je důsledkem jeho postupujícího růstu, případně operace a radioterapie.
Gliom optiku nebo chiasmatu může útlakem působit úbytek adenohypofyzárních
funkcí, deficit STH je pravidelným důsledkem jeho ozáření.
32
Hypofyzární adenom je nezhoubný nádor ze žlázového epitelu hypofýzy, který se
u dětí vyskytuje jen ojediněle, je nejčastějším nádorem této oblasti v dospělosti.
Hamartom je chybně vyvinutý tkáňový odštěpek, v malé míře se zachovaným
autonomním růstem, který může také způsobovat deficit STH.
Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH, histiocystóza X) může vést k infiltraci
hypotalamu a infundibula (přechod hypotalamu do hypofýzy). Prvním projevem je
diabetes insipidus. Dále infiltrace hypotalamu postupně vyvolá i deficit STH, centrální
hypotyreózu, případně další poruchy. (8, 10)
3.2.3.2 Radioterapie
V poslední době se radioterapie stala významnou příčinou deficitu STH a to díky přežívání
vysokého procenta dětských onkologických pacientů. Ozáření oblasti mozku, orbit, obličeje
a nazofaryngu vede k poškození hypotalamo-hypofyzární osy. Postiženy jsou děti, které byly
ozařovány v souvislosti s tumory v oblasti střední čáry CNS (kraniofaryngeom, germinom,
gliom optiku) i děti s intrakraniálními tumory vzdálenými od střední čáry (astrocytom,
ependymom, gliom jiné oblasti, meduloblastom, sarkom orbity, tumory nazofaryngu),
případně extrakraniálními solidními tumory a lymfomy, při jejichž radioterapii paprsek zasáhl
hypotalamo-hypofyzární oblast. Další rizikovou skupinou jsou děti, které podstoupily
celotělové ozáření před transplantací kostní dřeně. Ložisková dávka záření přesahující 30 Gy,
zasahující hypotalamus a hypofýzu, zákonitě vede u 100 % dětí k úbytku sekrece STH. Při
ozáření dávkou nižší než 30 Gy má za 2–5let po radioterapii jen 35 % pacientů normální
odpověď STH v ITT. Nízkodávková radioterapie CNS (18–24 Gy) často vede k izolovanému
deficitu STH. Efekt závisí na ložiskové dávce jak z hlediska tíže deficitu, tak z hlediska
rychlosti rozvoje, který trvá měsíce až léta po ozáření. (8, 10)
3.2.3.3 Autoimunitní onemocnění
Autoimunitní hypofyzitida je autoimunitní onemocnění, které vede k deficitu STH
a k deficitům dalších hypofyzárních hormonů. Může být součástí autoiminutního
polyglandulárního syndromu 1 (APS; APECED – autoimunitní polyendokrinopatie,
kandidóza, ekterodermální dystrofie), který je charakterizován alespoň dvěma ze tří
33
základních projevů – mukokutánní kandidózou, hypoparatyreózou a Addisonovou chorobou.
(8, 10)
3.2.3.4 Infekce CNS
Deficit STH může být způsoben infekcí CNS – nejčastěji purulentní (hnisavou) meningitidou
nebo meningoencephalitidou. (8, 10)
3.2.3.5 Funkční poruchy suprahypotalamických a hypotalamických regulací
Funkční poruchy suprahypotalamických a hypotalamických regulací (neurosekretorická
dysfunkce STH) jsou přechodné poruchy hormonální sekrece v souvislosti s jiným
onemocněním.
Deficit STH v těchto případech může být projevem nekompenzované hypotyreózy nebo řady
psychiatrických onemocnění, které narušují hypotalamické regulace (mentální anorexie,
manické deprese či psychotické deprese). Samostatnou jednotkou je psychosociální nanismus
– pomalý růst u emočně deprimovaných dětí (např. v dětských domovech). Při vyšetření lze
u nich prokázat snížení sekrece STH, která se normalizuje po úpravě psychosociálních
podmínek (např. po úspěšné adopci). (8, 10)
Tabulka 4: Přehled postnatálních příčin deficitu STH POSTANTÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH Nádorová onemocnění hypotalamo-hypofyzární oblasti:
kraniofaryngeom
germinom
gliom optiku / chiasmatu
adenom hypofýzy
hamarton
histiocytóza z Langerhansových buněk
Radioterapie:
intrakraniální tumory vzdálené od střední čáry
extrakraniální solidní tumory
lymfomy
celotělové ozáření před transplantací kostní dřeně
leukémie
34
Autoimunitní onemocnění:
autoimunitní hypofyzitida
autoimunitní polyglandulární syndrom 1
Infekce CNS:
purulentní meningitida
hydrocefalus jako následek infekce CNS
Funkční poruchy hypotalamo-hypofyzárních regulací:
hypotyreóza
mentální anorexie
manická deprese
psychotická deprese
psychosociální nanismus
fyziologická varianta – konstituční opoždění růstu a puberty
3.3 Deficit somatotropního hormonu v dospělosti
Deficit růstového hormonu u dospělých osob se označuje zkratkou GHDA. GHDA zahrnuje
osoby léčené pro deficit STH už v dětství (COGHD) a pacienty, u kterých deficit STH vznikl
až v dospělosti (AOGHD).
Deficit STH u dospělých vede k nežádoucím metabolickým změnám, je spojen
s abnormálním tělesným složením charakterizovaným zmnožením tukové tkáně a současným
snížením množství svalové hmoty. Abnormální složení těla je provázeno inzulínovou
rezistencí, sníženou svalovou silou, tenkou, suchou a sníženě potivou kůží.
Příčiny vzniku deficitu STH v dospělosti jsou zejména:
nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti;
ozařování celého mozku, hypofýzy, nádorů krku;
infiltrační choroby např. sarkoidóza, histiocytóza;
traumatické poškození hlavy;
cévní poruchy: apoplexie, Sheehanův syndrom, vaskulitidy, sprkovité anemie, diabetes
mellitus;
infekční onemocnění: tuberkulóza, syfilis aj.;
autoimunitní hypofyzitida. (7, 8)
35
4 STH jako léčivý přípravek
4.1 Historie léčby somatotropním hormonem
První zmínky o poruše funkce hypofýzy zaznamenal Pierre Marie v roce 1886. Práce se týkala
akromegalie. V roce 1900 poprvé popsali vztah hypofýzy k nanismu Hutchinson a Benda.
V roce 1912 uvedl Bernard Aschner ve své monografii „The Pituitary Body and its
Disorders“, že hypofýza je zřejmě odpovědná za růst obecně, tedy jak za akromegalii, tak za
nanismus. Pro praxi byl přínosný výzkum Paulesca, který v roce 1908 vyjmul hypofýzu bez
poškození. V roce 1921 Herbert Evans a Joseph Long poprvé demonstrovali, že podávání
extraktu z hovězí hypofýzy vede ke vzniku gigantismu u krys. V 30. letech 20. století byla
zaznamenána řada pokusů o léčbu nanismu extrakty „purifikovaného“ růstového působku
z hovězích hypofýz. Žádný z řad pokusů léčby pomocí extraktů z hovězích hypofýz však
výrazně nepotvrdil ani nevyvrátil jeho účinnost. Jediná shoda byla v tom, že hypofýza je
nejdůležitější endokrinní žláza řídící růst. V roce 1944 připravili Cho Hao Li a Herbert Evans
homogenní protein z předních laloků hypofýzy s růst podporující aktivitou. Výtěžnost stoupla
až po zavedení metody krystalizace v roce 1948. Na začátku 50. let tak bylo k dispozici
dostatečné množství STH získaného extrakcí vepřových a volských hypofýz, ale tento zvířecí
STH u člověka nefungoval. Ernst Knobil a Roy Greep v roce 1959 zjistili, že primáti
odpovídají pouze na STH primátů.
První lidský STH byl získán složitou metodikou v roce 1956 Liem a Papkofem, metoda však
byla málo výtěžná. Jednodušší proces vyvinul v roce 1957 Raben. Následně popsal klinické
užití tohoto přípravku a léčbu 17letého pacienta, u kterého došlo k pětinásobnému zrychlení
růstu. Od 60. let se STH získával extrakcí z lidských kadaverózních hypofýz. V následujících
dvou desetiletích bylo hlavním cílem získat maximálního množství STH. Postupně byla na
celém světě zdokonalována organizace sběru lidských kadaverózních hypofýz, zvyšovala se
výtěžnost STH z každé žlázy díky novým extrakčním technikám a v řadě zemí vznikla
národní centra, která dbala na správné využití přípravku pro nejvíce postižené děti. V roce
1985 se ale objevila první hlášení o výskytu progresivního neurologického onemocnění
Creutzfeldovy-Jakobovy nemoci u pacientů léčených lidským extrahovaným STH. K přenosu
došlo aplikací STH, který byl vyroben z kadaverózní hypofýzy nemocného dárce.
36
Pravděpodobně šlo o mnohonásobnou kontaminaci, jelikož nebylo zjištěno, že by pacienti
dostávali hormon ze stejné šarže.
V téže době byl naštěstí na trh uveden somatotropní hormon vyrobený rekombinantní
technologií. První biosyntetický somatotropní hormon nebyl zcela identický s přirozeným
STH. Po farmakokinetické stránce s ním byl srovnatelný, byl však výrazně antigenní. O
několik let později byl vyvinut tzv. autentický rekombinantní STH bez methioninového
rezidua. Rekombinantní STH se tak stal po inzulínu druhým komerčně dostupným
rekombinantním lékem a začal být k dispozici v potenciálně neomezeném množství. (8)
4.2 Přehled indikací
Současné indikace léčby rekombinantním somatotropním hormonem v Evropské unii a tedy i
České republice jsou v dětském věku a u dospívajících následující:
deficit STH;
Turnerův syndrom (v ČR od roku 1992);
růstové selhání u dětí s chronickou renální insuficiencí (v ČR od roku 1995);
syndrom Prader-Williho syndromu (v ČR od roku 2001);
postnatální růstové selhání navazující na nitroděložní růstovou retardaci (v ČR od roku
2003);
deficit SHOX (v EU od roku 2007).
U dospělých je jedinou indikací v současném době prokázaný deficit STH (v ČR od roku
1998). (15)
4.3 Přehled výrobců a přípravků na trhu
V současné době je na trhu osm výrobců rekombinantního STH – Pfizer, Eli Lilly, Novo
Nordisk, Ipsen, Sandoz, Merck Serono, Biopartners a Ferring (Tabulka 5).
37
Tabulka 5: Přehled přípravků STH registrovaných v ČR/EU v roce 2012
(15)
4.4 Výroba
Somatotropní hormon patří mezi biologická léčiva. Biologická léčiva jsou peptidy nebo
polypeptidy, jejichž struktura není zcela přesně definovaná vzhledem k různorodému tvaru
molekuly, typu a délce navázané cukerné nebo uhlovodíkové skupiny. Při přípravě těchto
léčiv se používají živé organismy nebo jejich produkty. Somatotropní hormon je v současné
době vyráběn buď jako originální přípravek nebo jako biosimilars. Originální biologické
léčivé přípravky jsou chráněny patentovou ochranou. Biosimilars jsou biologická léčiva
vyráběná po skončení patentové ochrany originálního přípravku s využitím shodného
biologického materiálu. Výhodou biosimilars je zpřístupnění biologických léčivých přípravků
všem indikovaným pacientům. Díky zvýšení konkurence na trhu jsou také často sníženy
výdaje pacientů i plátců ve zdravotním systému za biologický léčivý přípravek. (2, 3, 8)
Název přípravku
Výrobce Léková forma inj. roztoku
Kategorie Aplikátor Dostupnost v ČR
Registrace
Genotropin Pfizer
lyofilizovaný v dvoukomorové ampuli s automatickým rozpouštěním
originální přípravek
s.c. injekční pero
ano ČR
Humatrope Eli Lilly lyofilizovaný originální přípravek
s.c. injekční pero
ano ČR
Norditropin Novo Nordisk
rozpuštěný originální přípravek
s.c. injekční pero
ano ČR
NutropinAq Ipsen rozpuštěný originální přípravek
s.c. injekční pero
ano ČR
Omnitrope Sandoz rozpuštěný biosimilar s.c. injekční pero
ano ČR
Saizen Merck Serono
lyofilizovaný originální přípravek
s.c. injekční pero, bezjehlový transdermální aplikátor, elektronický s.c. aplikátor
ano ČR
Valtropin Biopartners lyofilizovaný biosimilar s.c. injekční pero
ne EU
Zomacton Ferring lyofilizovaný originální přípravek
bezjehlový transdermální aplikátor
ano ČR
38
Rekombinantní technologie výroby růstového hormonu zahrnuje následující kroky:
1. Do genomu rychle množící se buňky (bakterie Escherichia coli)se vpraví gen – DNA
sekvence pro lidský somatotropní hormon.
2. Buňka se poté umístí do živného roztoku, kde se začíná rozmnožovat. Postupem času
narůstá počet buněk a všechny tyto buňky nepřetržitě produkují somatotropní hormon,
který vydávají do okolního roztoku.
3. Po určité době se růst zastaví. V té době již původní živný roztok obsahuje velké
množství růstového hormonu.
4. Nastává fáze odstraňování zbytků buněčných stěn z roztoku a čištění výsledného
produktu.
5. V závěru se ke zcela čistému růstovému hormonu dodávají přísady, které prodlužují
jeho životnost. Nakonec se somatotropní hormon plní do lahviček nebo do náplní do
injekčních dávkovacích per. (11, 13)
4.5 Uchovávání
Somatotropní hormon je poměrně citlivá látka, která se vlivem tepla může rozkládat na
neškodné, avšak neúčinné zbytky. Proto je důležité skladovat somatotropní hormon při teplotě
pohybující se v rozmezí 2 °C a 8 °C. Somatotropní hormon však nesmí zmrznout. (13, 18)
4.6 Aplikace
Somatotropní hormon je látka bílkovinné povahy, která se v zažívacím traktu, stejně jako
všechny látky bílkovinného charakteru, rozkládá působením trávicích enzymů. Jedinou
účinnou cestou pro podání je proto parenterální – injekční forma. Aplikuje se do oblasti
podkoží nejlépe do přední strany stehen. Vhodná je i aplikace do podkožní tkáně v horní
zevní čtvrtině hýždí, méně často v oblasti dolní poloviny břicha nebo v horních zevních
částech paže. Místa vpichu je potřeba střídat, aby nedošlo k zbytnění podkožního pojiva, které
pak způsobí obtížnější vstřebání léku do krevního oběhu (Obrázek č. 9).
39
Obrázek č. 9: Schéma střídání míst vpichu na předních stranách stehen (IX)
Somatotropní hormon se aplikuje každý den večer před spaním, tím se nejlépe napodobí
přirozená tvorba STH u zdravých jedinců (Obrázek č. 10).
Obrázek č. 10: Přirozená sekrece STH během dne (X)
K podání STH se používají injekční aplikátory, které zajišťují přesné podání požadovaného
množství STH. V současné době je k dispozici několik typů aplikátorů pro STH:
40
subkutánní injekční pero – klasickým stlačením se zavede jehla a následně se
podkožně aplikuje STH;
autoaplikátor – zavedení jehly a aplikace STH probíhá v jednom kroku;
bezjehlový transdermální aplikátor – je opatřen speciální hlavicí, která STH dostává
do podkoží tlakem;
subkutánní elektronický aplikátor – automaticky aplikuje přednastavenou dávku
růstového hormonu, kromě přednastavení velikosti dávky poskytuje možnost
nastavení rychlosti, hloubky a trvání vpichu; všechny informace se ukládají do paměti
a je možné jejich zpětné zobrazení na displeji nebo připojením na počítač.
Příklady injekčních aplikátorů (Obrázek č. 11–15):
Obrázek č. 11: Subkutánní injekční aplikátor – NutropinAq (XI)
Obrázek č. 12: Subkutánní injekční aplikátor – Genotropin (XII)
41
Obrázek č. 13: Subkutánní injekční aplikátor – Omnitrope (XIII)
Obrázek č. 14: Jednorázový předplněný injekční aplikátor – Genotropin (XIV)
Obrázek č. 15: Elektronický aplikátor – Saizen (XV)
(11, 13, 18)
42
4.7 Dávkování STH
Velikost dávky STH určuje ošetřující lékař pro každého pacienta individuálně dle diagnózy,
tíže růstového opoždění a aktuální hmotnosti. U dětí se předepsaná dávka během léčení mění
dle aktuální hmotnosti, dávka se upravuje i podle odezvy na léčbu – růstové rychlosti
a některých laboratorních parametrů (hladina IGF-I). Pro představu je uveden přehled, který
zobrazuje obvyklé dávkování STH vzhledem k různým indikacím (Tabulka 6). (13, 18).
Tabulka 6: Přehled obvyklého dávkování u různých indikací STH
Léčebné indikace Dávkování STH (každodenní dávkování) Deficit STH u dětí 0,025–0,035 mg/kg
Turnerův syndrom 0,045–0,050 mg/kg
Chronická renální insuficience 0,045–0,050 mg/kg
Prader-Willi syndrom 0,035 mg/kg
Postnatální růstové selhání navazující na nitroděložní růstovou retardaci (SGA/IUGR)
0,035 mg/kg
Deficit SHOX 0,045–0,050 mg/kg
4.8 Vedlejší účinky léčby
V postmarketingových studiích a databázích (např. KIGS, NordiNet, GeNeSIS) byly více než
dvě desetiletí sledovány desetitisíce dětí a dospívajících léčených somatotropním hormonem.
Zásadní informací je, že léčba somatotropním hormonem nezvyšuje riziko recidivy nádorů
podvěsku mozkového u pacientů s deficitem STH po předchozí léčbě pro toto onemocnění
a ani nezvyšuje výskyt nezhoubných či zhoubných nádorů jako takových. (7)
Nejběžnější nežádoucí účinky:
periferní edém;
retence tekutin;
pnutí nebo tuhost v končetinách;
artralgie (bolesti klubů);
myalgie (bolest svalů);
parestezie (mravenčení) – často u dospělých v prvním měsíci léčby;
syndrom karpálního tunelu u dospělých;
lokální reakce v místě vpichu;
43
zhoršení diabetu;
manifestace hypotyreózy.
Méně časté nežádoucí účinky:
benigní nitrolební hypertenze;
epifyzeolýza kyčelního kloubu (poškození růstové zóny kyčelního kloubu);
u některých nemocných dochází ke vzniku protilátek proti lidskému STH, ale jen ve
velmi vzácných případech ruší tyto protilátky léčebný účinek. (1)
Dlouhodobé zkušenosti s léčbou somatotropním hormonem celosvětově potvrzují, že léčba
somatotropním hormonem je u schválených indikací a při dodržení doporučené dávky léčbou
nejen účinnou, ale především bezpečnou.
44
5 Stručná charakteristika onemocnění a stavů indikovaných
k léčbě STH v dětství
5.1 Děti s deficitem STH
Deficit STH je způsoben sníženou funkcí hypofýzy. Příčina vzniku deficitu růstového
hormonu je podrobněji popsána v kapitole 3.3. Etiologie vzniku deficitu růstového hormonu
v dětském věku.
Rychlost růstu závisí na tom, kolik hypofýza růstového hormonu tvoří. Pozice těchto dětí
v percentilovém grafu soustavně klesá a vzdaluje se pozici očekávané podle výšky rodičů.
Pokud je léčba včas zahájena, dítě má šanci dorůst do normální dospělé výšky dle rodičovské
predikce. (11)
5.2 Turnerův syndrom
Americký lékař Henry Turner v roce 1938 publikoval charakteristické rysy společné několika
jeho pacientkám: malá postava, chybějící pubertální vývoj, kožní řasa na krku, nižší vlasová
hranice vzadu na krku a omezená schopnost natáhnout paže v loketních kloubech do přímky.
Turnerův syndrom je vrozené onemocnění, které se vyskytuje pouze u dívek a je způsobeno
absencí nebo abnormitou jednoho X chromozomu. Typické uspořádání chromozómů u dívky
s Turnerovým syndromem je 45, X0 (karyotyp zdravé ženy je 46, XX). Turnerův syndrom
může být diagnostikován již prenatálně na základě odběru plodové vody, případně
pupečníkové krve, k podezření mohou vést některé ultrazvukové nálezy. Nejčastěji je ale
Turnerův syndrom rozpoznám v předškolním nebo školním věku na základě nápadně
pomalého tělesného růstu. Není ale zcela vzácné, že diagnóza je stanovena až později na
základě poruchy nástupu dospívání. U dívek s Turnerovým syndromem totiž nefungují
správně vaječníky a v době očekávaného dospívání často neprodukují dostatečné množství
ženského pohlavního hormonu. K potvrzení Turnerova syndromu je nutné genetické
vyšetření. Turnerův syndrom se vyskytuje u jedné z 2000 až 2500 dívek a žen. V České
republice se tedy každý rok narodí v průměru 20 až 25 děvčátek s Turnerovým syndromem.
Celkem u nás žije asi 2000 žen s Turnerovým syndromem.
45
Mezi typické příznaky u dívek s Turnerovým syndromem patří:
růstová porucha a kostní abnormity – nitroděložní opoždění růstu, malý vzrůst
v dětství, chybějící růstový výšvih v období očekávaného dospívání, Madelungova
deformita předloktí (bajonetovité zápěstí);
odchylky v utváření měkkých tkání a vnitřních orgánů – lymfedém, vrozené vady
srdce, velkých cév, ledvin;
gonadální dysgeneze (porucha vývoje vaječníků) – chybějící nástup dospívání nebo
předčasné ukončení funkce vaječníků;
neurokognitivní dysfunkce – normální inteligence, ale nerovnoměrné rozložení
(dobré verbální schopnosti, snížení neverbálních schopností).
Děvčata s Turnerovým syndromem si vytvářejí zcela normální množství růstového hormonu,
ale mají nižší schopnost reagovat na somatotropní hormon. Jejich dlouhé kosti mají totiž
menší schopnost růst do délky. V posledních letech bylo zjištěno, že vlastní příčinou růstové
poruchy u dívek s Turnerovým syndromem je chybění jedné kopie SHOX genu (gen
regulující růst dlouhých kostí lokalizovaný na pohlavních chromozómech). Dívky
s Turnerovým syndromem, které nejsou léčeny STH, dosahují dospělé výšky o 20–22 cm
nižší, než by se v dané rodině očekávalo – v průměru 145 cm (s rozmezím 132–158 cm).
Léčba somatotropním hormonem jako přídavek k růstovému hormonu z vlastní hypofýzy
pomáhá růst dívek s Turnerovým syndromem zlepšit. Takto léčené dívky nedosáhnout sice
úplně normální dospělé výšky, ale mají většinou šanci dorůst do výšky, kterou lze považovat
za společensky přijatelnou.
Dívky s Turnerovým syndromem mají vyšší riziko vrozené vady srdce a velkých cév, ledvin,
mají častěji oční vady (krátkozrakost, šilhání), nápadné pigmentové skvrny (névy), ploché
nebo miskovité nehty na prstech nohou nebo i rukou. Vzhledem k poruše činnosti vaječníků
nedochází k optimální tvorbě pohlavních hormonů ani vajíček. Proto dětský endokrinolog,
který je zodpovědný za dlouhodobé sledování a léčbu, spolupracuje i s lékaři jiných oborů –
dětským gynekologem, urologem, kardiologem, očním lékařem nebo specialistou na choroby
sluchu. (6, 11, 12)
46
5.3 Chronická renální insuficience u dětí
Chronická nedostatečnost ledvinných funkcí může být způsobena vrozenou vývojovou vadu
ledvin (např. hypoplazie, cysty) nebo se jedná o poruchu získanou (záněty glomerulů nebo
ledvinových tubulů). Mezi první projevy patří únava, nezájem o aktivity, zvýšená potřeba
odpočinku, později nastupuje nechutenství, snížení močení, otoky okolo očí, na nohou i jinde
na těle. Ke zpomalení růstu dochází při chronické renální insuficienci u vrozených poruch
ledvin již brzy po narození, u získaných poruch dochází k opoždění růstu v raném školním
věku nebo v období dospívání.
Při chronické renální insuficienci se děti opožďují v růstu z mnoha důvodů. Patří k nim
výživový deficit, porucha vodního a elektrolytového hospodářství, renální osteodystrofie,
acidóza, anémie i vlastní porucha osy STH – IGF-I. Na zpomalení růstu se podílí i některé
léky užívané k léčbě onemocnění ledvin (zvláště kortikoidy). Léčba Somatotropním
hormonem vede ke zlepšení růstu, samotná nedostatečná funkce ledvin se léčí podle
závažnosti. U závažných poruch ledvin se přistupuje k hemodialýze, peritoneální dialýze
a někdy i k transplantaci ledvin. (V, 11, 16)
5.4 Prader-Williho syndrom
V roce 1956 byla švýcarským endokrinologem A. Praderem a jeho spolupracovníky popsána
skupina dětí, které měly shodné tělesné znaky: obezitu, malý vzrůst, nedostatečný pohlavní
vývoj, snížený svalový tonus a lehkou duševní zaostalost. Později byl tento soubor znaků
nazván syndromem Prader-Williho. V běžné populaci se vyskytuje přibližně u 60 lidí
z jednoho milionu. Příčina vzniku syndromu Prader-Williho je chybění části genetické
informace v oblasti dlouhého raménka 15. chromozomu (15q11 - 13). Hlavní příčinou projevů
syndromu je porušená funkce střední části mozku – hypotalamu.
47
Typické příznaky syndromu Prader-Williho zahrnují:
obličej – úzké čelo, drobná dolní čelist, obvykle „mandlový“ tvar očí, úzké rty někdy
s koutky obrácenými směrem dolů;
tělesná stavba – do 1. až 3. roku drobné neprospívající dítě, poté naopak nástup
nadváhy a obezity – hromadění podkožního tuku především v oblasti břicha, hýždí
a stehen, paže zůstávají štíhlé, drobné ruce i nohy, snížené svalové napětí – po
narození jsou děti poddajné (hypotonické), slabě pláčou a hůře sají mateřské mléko,
pacienti zůstávají mírně hypotoničtí až do dospělosti;
obezita – nejtypičtější příznak, nastupuje po 3. roce života, příčinou je
nekontrolovatelná chuť k jídlu, která je způsobená poruchou řídícího centra
v mezimozku, nekontrolovatelné chuť k jídlu přetrvává celý život;
malý vzrůst – snížené růstové tempu během raného dětství a téměř chybějící typický
růstový výšvih během dospívání; ženy dosahují výšky kolem 145–150 a muži kolem
152–162 centimetrů;
pohlavní vývoj – pacienti se syndromem Prader-Willi do puberty obvykle nevstupují,
ochlupení genitálu a podpaží je pod vlivem nadledvinových hormonů;
duševní schopnosti a chování k okolí – mírně snížený duševní výkon, dobré čtecí
schopnosti, prostorové vidění, dobrá dlouhodobá paměť, výborně a rychle skládají
puzzle a snadno se naučí i hry na počítači, slabší výkon podávají v matematice a mají
horší krátkodobou paměť, potíže s přizpůsobením se novému prostředí, střídání nálad,
stavy vzdoru a agresivity – často jsou jejich projevy vázány na omezování příjmu
potravy.
V současné době nelze žádným léčebným postupem nahradit chybějící genetickou informaci,
léčba se proto zaměřuje na jednotlivé problémy, které syndrom provázejí. Důsledné
dodržování stravovacího a pohybového režimu umožňuje kontrolovat tělesnou hmotnost.
Syntetické pohlavní hormony (estrogenů u dívek a androgenů u chlapců) nahradí vlastní
nedostatečnou produkci pohlavních hormonů. Léčba somatotropním hormonem dokáže nejen
zrychlit růstové tempo a zlepšit finální výšku, ale i příznivě ovlivnit abnormální tělesné
složení (snížit podíl tělesného tuku a naopak zvýšit svalovou hmotu). (11, 23)
48
5.5 Růstové selhání navazující na nitroděložní opoždění růstu
Nitroděložní opoždění růstu (IUGR – intrauterine growth retardation) je stav, kdy plod v těle
matky nedostatečně roste. Tyto děti se pak rodí malé (porodní hmotnost a/nebo porodní délky
pod -2SD ) vzhledem ke svému stáří od početí (SGA – small for gestational age). IUGR/SGA
je důsledkem řady stavů na straně matky nebo plodu. Mezi hlavní příčiny ze strany matky
patří chronická onemocnění (např. vysoký tlak, těžká chudokrevnost), podvýživa, užívání
alkoholu, kouření, drog v těhotenství, vícečetná těhotenství, příliš nízký nebo vysoký věk
matky, prodělané infekce v těhotenství, nedostatečná funkce placenty. Ze strany plodu je
nejčastější příčinou opoždění růstu nitroděložení infekce plodu (např. cytomegalovirová)
a dále genetické abnormality (např. abnormity karyotypu). Většina dětí s IUGR/SGA dožene
růstový handicap během prvních dvou až tří let života. U 5–10 % z nich ale růstové selhání
pokračuje a tato skupina dětí je ohrožena řadou rizik. Kromě malého vzrůstu se děti potýkají
s některými psychosociálními komplikacemi (opožděný vývoj řeči, porucha pozornosti,
specifické poruchy učení). Z dlouhodobého hlediska jsou ohroženy metabolickými
komplikacemi (diabetes mellitus, kardiovaskulární choroby, hypertenze). Léčba
somatotropním hormonem pomáhá dětem s IUGR/SGA a pokračujícím růstovým selháním
nejenom dosáhnout dospělé tělesné výšky podle rodičovské predikce, ale také snižuje riziko
metabolických komplikací. (18, 17)
5.6 Defekt v SHOX genu
Insuficience SHOX genu je jednou z poměrně častých příčin geneticky podmíněné růstové
retardace. Jedná se o regulační gen, který hraje významnou roli při růstu dlouhých kostí.
K potvrzení nedostatečné funkce SHOX genu se využívá metod molekulární genetiky.
Příznaky defektu v SHOX genu zahrnují:
zkrácení středních segmentů dlouhých kostí (mezomerie);
výraznější zakřivení radia a tibie;
exostózy na proximálních částech tibie a fibuly;
gotické patro;
kratší metakarpy a metatarzy (především čtvrtý);
49
nápadná svalová hypertrofie především na dolních končetinách.
Důležité je včasné rozpoznání a stanovení diagnózy defektu SHOX genu – čím dříve se zahájí
podávání růstového hormonu, tím lepší jsou výsledky léčby malého vzrůstu. (4, 15)
50
6 Léčba deficitu STH u dospělých
O příčinách nedostatku somatotropního hormonu v dospělosti pojednává kapitola 3.3 Deficit
somatotropního hormonu v dospělosti. Nedostatek somatotropního hormonu u dospělých se
může u jednotlivých pacientů projevovat v různé míře. Obecně je nedostatek somatotropního
hormonu v dospělosti charakterizován:
změnou tělesného složení (úbytek svalové hmoty a zvýšení tukové tkáně
v organismu);
sníženou pevností kostí a zvýšeným rizikem zlomenin;
narušenou kvalitou života, změnami psychiky;
snížením fyzické a psychické výkonnosti;
zvýšením rizikových faktorů aterosklerózy.
Dlouhodobá substituční léčba somatotropním hormonem normalizuje tělesné složení
a upravuje výše uvedené projevy jeho nedostatku:
snižuje množství tuku a zesiluje svaly (efekt je viditelný již po 6 měsících);
zvyšuje kostní hmotu, a tím snižuje možnost zlomenin;
snížením celkového cholesterolu a především LDL-cholesterolu snižuje výskyt
onemocnění způsobených aterosklerózou (infarktů a cévních mozkových příhod).
U dospělých pacientů se léčba zahajuje nízkou dávkou, která se postupně zvyšuje podle
hladin IGF-I v krvi tak, aby IGF-I dosáhlo normálních hodnot pro příslušný věk a pohlaví
jedince. Úvodní dávky se pohybuje v rozmezí 0,1 – 0,3 mg/den, průměrné dávky činí
přibližně 0,4 mg/den u mužů, 0,5 mg/den u žen. (6, 7, 8)
51
Závěr
Informace shrnuté v této absolventské práci poukazují na nezastupitelnou úlohu
somatotropního hormonu v lidském organismu, ať už jako působku hypofýzy nebo jako
biologického léčiva. Význam somatotropního hormonu podtrhuje jeho využití v řadě
léčebných indikací v dětském věku i dospělosti. Současné léčebné indikace přitom nemusí být
poslední – široká působnost růstového hormonu v lidském organismu podněcuje hledání jeho
dalších léčebných využití v medicíně. Významným poznatkem vycházejícím z dlouhodobých
klinických studií je bezpečnost léčby somatotropním hormonem, pokud jsou respektovány
schválené indikace a doporučené dávkování.
Somatotropní hormon se díky svým metabolickým účinkům stal objektem zájmu i sportovců.
Zejména u atletů a kulturistů je využíváno jeho metabolických účinků k podpoře růstu svalové
hmoty a redukci hmoty tukové. Zneužívání somatotropního hormonu ve sportu je v současné
době předmětem mnoha diskuzí.
Doménou využití somatotropního hormonu ale naštěstí i nadále zůstává pole medicínské a zdá
se, že jeho léčebný potenciál dosud není vyčerpán.
52
Zkratky
ACTH adrenokortokotropní hormon
ADH antidiuretický hormon
AOGHD nedostatek somatotropního hormonu v dospělosti (adult onset growth homone
deficiency)
COGHD nedostatek somatotropního hormonu vzniklý v dětství (childhood onset growth
homone deficiency)
CRH kortikoliberin
FSH folikuly stimulující hormon
GHBP vazebné bílkoviny somatotropního hormonu (growth hormone binding protein)
GHDA nedostatek somatotropního hormonu u dospělých osob (growth hormone
deficiency in adult), není totéž co AOGHD, zahrnuje i pacienty nyní dospělé
s počátkem deficitu v dětství
GHR receptor pro somatotropní hormon (growth hormone receptor)
GHRH hormon uvolňující somatotropní hormon (growth hormone releasing hormone)
GnRH gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin-releasing hormone)
Gy Gray – jednotka absorbované dávky záření
IGF-I, II inzulínu podobné růstové faktory I, II (insuline-like growth factors I, II)
IGFBP-3 IGF vázající proteiny (insuline-like growth factor binding proteins 3)
ITT inzulínový toleranční test (insulin tolerance test)
IU mezinárodní jednotka (intenational unit)
IUGR intrauterinní růstová porucha = nitroděložní růstová retardace (intrauterine
growth retardation)
LH luteinizační hormon
LCH histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis)
PD Pyridostigmin
PIH prolaktin inhibující hormon (prolactin-inhibiting hormone)
PRL prolaktin
SD směrodatná odchylka tabelovaného průměru tělesné výšky pro daný věk
a pohlaví
SDS SD-skóre – skóre směrodatné odchylky
SGA malý vzhledem ke gestačnímu věku (small for gestational age)
53
SHOX gen Short Stature Homeobox gen
SMS somatostatin (= GHIH – growth hormone-inhibiting hormone)
STH somatotropní hormon
TRH tyreoliberin
TSH tyreotropin – tyreoideu stimulující hormon
54
Seznam obrázků
Obrázek č. 1: Poloha endokrinních žláz v lidském těle (I) ..................................................... 11
Obrázek č. 2: Umístění hypotalamu a hypofýzy (II) .............................................................. 12
Obrázek č. 3: Hypotalamo-hypofyzární systém (III) .............................................................. 14
Obrázek č. 4: Struktura STH (IV) ........................................................................................... 15
Obrázek č. 5: Dynamika sekrece STH v průběhu života (v % prepubertálních hodnot) (V) . 18
Obrázek č. 6: Osa STH – IGF-I (VI) ...................................................................................... 21
Obrázek č. 7: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro chlapce (VII) .............................. 24
Obrázek č. 8: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro dívky (VIII) ................................ 24
Obrázek č. 9: Schéma střídání míst vpichu na předních stranách stehen (IX) ....................... 39
Obrázek č. 10: Přirozená sekrece STH během dne (X) .......................................................... 39
Obrázek č. 11: Subkutánní injekční aplikátor – NutropinAq (XI) ......................................... 40
Obrázek č. 12: Subkutánní injekční aplikátor – Genotropin (XII) ......................................... 40
Obrázek č. 13: Subkutánní injekční aplikátor – Omnitrope (XIII) ......................................... 41
Obrázek č. 14: Jednorázový předplněný injekční aplikátor – Genotropin (XIV) ................... 41
Obrázek č. 15: Elektronický aplikátor – Saizen (XV) ............................................................ 41
55
Seznam tabulek
Tabulka 1: Přehled faktorů ovlivňující sekreci růstového hormonu ...................................... 19
Tabulka 2: Přehled prenatálních příčin deficitu STH ............................................................. 30
Tabulka 3: Přehled perinatálních příčin deficitu STH ............................................................ 31
Tabulka 4: Přehled postnatálních příčin deficitu STH ........................................................... 33
Tabulka 5: Přehled přípravků STH registrovaných v ČR/EU v roce 2012 ............................ 37
Tabulka 6: Přehled obvyklého dávkování u různých indikací STH ....................................... 42
56
Seznam použité literatury a zdrojů informací
1. Automatizovaný Informační Systém Léčivých Přípravků (AISLP), verze 1/2012
2. Biosimilars – podobné biologické léčivé přípravky. Remedia [online]. 20. 1. 2010 [cit.
2012-03-28]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Okruhy-temat/Farmako-
ekonomika/Biosimilars-podobne-biologicke-lecive-pripravky/8-X-Qr.magarticle.aspx
3. Biosimilars: Biosimilars - hlavní trh budoucnosti. Sandoz [online]. © Sandoz 2010 –
2011 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z: http://www.sandoz.cz/generika/biosimilars.shtml
4. Defekt v SHOX genu – příčina familiárního malého vzrůstu. Remedia [online]. 20. 5.
2010 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-
2010/5-2010/Defekt-v-SHOX-genu-pricina-familiarniho-maleho-vzrustu/e-Oa-Xg-
XJ.magarticle.aspx
5. DYLEVSKÝ, Ivan. Somatologie: [učebnice pro zdravotnické školy a bakalářské
studium]. Vyd. 2., přeprac. a dopl. Olomouc: Epava, 2000. ISBN 80-862-9705-5.
6. Endokrinologie. Vyd. 1. Editor Luboslav Stárka. Praha: Triton, 2010, 231 s. Lékařské
repetitorium, sv. 1. ISBN 978-807-3873-288.
7. HÁNA, Václav. Nedostatek růstového hormonu a léčba růstovým hormonem v
dospělosti. Liberec: GEN, 17. 1. 2006 (BROž.).
8. JENŠOVSKÝ, Jiří, Jan LEBL a Jens Sandahl CHRISTIANSEN. Růstový hormon. 1.
vyd. Praha: Galén, 2000, 262 s. ISBN 80-726-2064-9.
9. KODÍČEK, M. neurotransmitery. From Biochemické pojmy : výkladový
slovník [online]. Praha: VŠCHT Praha, 2007 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:
http://vydavatelstvi.vscht.cz/knihy/uid_es-002/ebook.html?p=neurotransmitery
10. KOLOUŠKOVÁ, Stanislava, Jan LEBL a Jiřina ZAPLETALOVÁ. Dětská
endokrinologie. 1. vyd. Praha: Galén, c2004, 479 s. Trendy soudobé pediatrie, sv. 3.
ISBN 80-726-2250-1.
57
11. LEBL, Jan a Dana NOVOTNÁ. Léčba růstovým hormonem: přehledné informace o
léčbě růstovým hormonem. 3. vyd. Liberec: GEN, 17. 3. 2009. ISBN 978-80-254-
5856-3 (BROž.).
12. LEBL, Jan a Jiřina ZAPLETALOVÁ. Turnerův syndrom. 2. vyd. Praha: Maxdorf,
2005, 69 s. Medica. ISBN 80-734-5064-X.
13. LEBL, Jan, Jiřina ZAPLETALOVÁ, Stanislava KOLOUŠKOVÁ a Dana
NOVOTNÁ. Léčení růstovým hormonem: praktické rady pro rodiče a děti. Praha: alfa
medimedia (BROž.).
14. LEBL, Jan. Růst dětí a jeho poruchy. 1. vyd. Praha: Galén, 1996, 157 s. ISBN 80-858-
2430-2.
15. Léčba růstovým hormonem v pediatrii. Historie a současnost. Klinická farmakologie a
farmacie [online]. [2011] [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:
http://www.klinickafarmakologie.cz/artkey/far-201101-
0005_Lecba_rustovym_hormonem_v_pediatrii_Historie_a_soucasnost.php
16. NERSTOVÁ, Marie, Jiří DUŠEK, Eva VLACHOVÁ, Karel VONDRÁK, Tomáš
SEEMAN a Jan JANDA. Mám chronické onemocnění ledvin. Liberec: GEN, 16. 3.
2009. ISBN 978-80-254-5421-3 (BROž.).
17. Nitroděložní retardace / SGA děti. Dětský růst [online]. © 2009 [cit. 2012-04-06].
Dostupné z:
http://www.detskyrust.cz/detskyrust/content/nejcastejsi_priciny/retardace.php
18. NOVOTNÁ, Dana a Stanislava KOLOUŠKOVÁ. Informace pro rodiče dětí, které se
narodily velmi malé a nadále špatně rostou. Praha: Pfizer, 2009?, 20 s. ISBN 978-80-
254-3058-3 (BROž.).
19. NOVOTNÝ, Ivan a Michal HRUŠKA. Biologie člověka. 3., rozš. a upr. vyd. Praha:
Fortuna, 2002, 239 s. ISBN 80-716-8819-3.
20. Růstový hormon. WikiSkripta [online]. 15. 8. 2011 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:
http://www.wikiskripta.eu/index.php/R%C5%AFstov%C3%BD_hormon
58
21. Synapse. Wikipedie [online]. 12. 1. 2012 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:
http://cs.wikipedia.org/wiki/Synapse
22. TROJAN, Stanislav. Lékařská fyziologie. Praha: Grada, 1994, 460 s. ISBN 80-716-
9036-8.
23. ZAPLETALOVÁ, Jiřina. Syndrom Prader-Willi: rady pro rodiče, děti a blízké okolí.
Liberec: GEN, 6. 2. 2004 (BROž.).
59
Seznam zdrojů obrázků
I. Obrázek č. 1: The Endocrine System. LEAVING CERTIFICATE BIOLOGY [online].
[cit. 2012-03-29]. Dostupné z:
http://leavingbio.net/Endocrine%20System/Endocrine%20System.htm
II. Obrázek č. 2: Dětský růst. Růstový hormon [online]. 29. 3. 2012 [cit. 2012-03-29].
Dostupné z: http://www.rustovyhormon.cz/detsky-rust
III. Obrázek č. 3: Hypofýza. WikiSkripta [online]. 7. 9. 2011 [cit. 2012-03-29]. Dostupné
z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Soubor:Hypofyzarni_obeh_min.png
IV. Obrázek č. 4: Applied Nutriceuticals HGHup 150 Caps:
Info. Buildingbrawn [online]. © 2005-2012 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:
http://www.buildingbrawn.com/product_images/Applied_Nutriceuticals/Docs/9055_fi
les/image002.jpg
V. Obrázek č. 5: upraveno z (s 35): JENŠOVSKÝ, Jiří, Jan LEBL a Jens Sandahl
CHRISTIANSEN. Růstový hormon. 1. vyd. Praha: Galén, 2000, 262 s. ISBN 80-726-
2064-9.
VI. Obrázek č. 6: upraveno z (s 22): LEBL, Jan. Růst dětí a jeho poruchy. 1. vyd. Praha:
Galén, 1996, 157 s. ISBN 80-858-2430-2.
VII. Obrázek č. 7: Hodnocení stavu skeletálního (lineárního) růstu. Stránky věnované
poruchám růstového hormonu [online]. © 2010 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:
http://www.porucharustu.cz/?q=hodnoceni-stavu-skeletarniho-rustu
VIII. Obrázek č. 8: Hodnocení stavu skeletálního (lineárního) růstu. Stránky věnované
poruchám růstového hormonu [online]. © 2010 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:
http://www.porucharustu.cz/?q=hodnoceni-stavu-skeletarniho-rustu
IX. Obrázek č. 9: Aplikace RH. Růstový hormon [online]. 29. 3. 2012 [cit. 2012-03-29].
Dostupné z: http://www.rustovyhormon.cz/aplikace-rustoveho-hormonu
60
X. Obrázek č. 10: Jaká je úloha růstového hormonu v lidském těle?. Vyrostu [online].
[cit. 2012-03-29]. Dostupné z:
http://www.vyrostu.cz/Jet%C5%99ebaseznepokojovat/Oporuch%C3%A1chr%C5%A
Fstu/%C3%9Alohar%C5%AFstov%C3%A9hohormonuvlidsk%C3%A9mt%C4%9Bl
e.aspx
XI. Obrázek č. 11: vlastní tvorba
XII. Obrázek č. 12: vlastní tvorba
XIII. Obrázek č. 13: vlastní tvorba
XIV. Obrázek č. 14: vlastní tvorba
XV. Obrázek č. 15: vlastní tvorba
Recommended