View
1
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Albert Lecube Servei d’Endocrinologia i Nutrició
Hospital Universitari Arnau de Vilanova Universitat de Lleida
Tratamiento farmacológico de la obesidad, presente y futuro.
arGLP-1
cirugía
iSGLT2
DIABESIDAD OBESIDAD
OBJETIVOS
.- Dificultades
.- A quien, como y cuando
.- Presente (en Europa, en USA)
.- Futuro inmediato
NPY
AGRP
galanin
Orexin-A
dynorphin
Estimuladoras α-MSH
CRH/UCN
GLP-1
CART
NE
5-HT
Inhibidoras
Señales centrales
Glucosa
CCK, GLP-1, Apo A-IV Nervio vago
Insulina
Obestatina
Ghrelina Leptina Cortisol
Señales periféricas
+
+
Tracto gastro intestinal
Tejido adiposo
Ingesta
Suprarrenal
Factores externos Emociones Características comida Estilo de vida Estímulo medio-ambiental
Gran complejidad =
Dificultades para un tratamiento eficaz
-20
-15
-10
-5
0
5
Recuperación del peso en un plazo inferior a los 5 años C
ambio
s en
el pe
so (
kg)
Wadden T et al. Int J Obes 1989;13 (Suppl 2):39-46.
5 años 1 año Final del tratamiento
Basal
VLCD Estilo de vida Ambas
IMC de 39,4 Kg/m2
Enfermedad crónica =
Tratamiento por vida
-25
-20
-15
-10
-5
0
Efecto aditivo de las opciones de tratamiento W
eig
ht
Chan
ge (
%)
Wadden et al. Arch Intern Med 2001;161:218.
n = 53 *P < 0,05 vs “Fármaco”
Tiempo (meses) 0 2 4 8 12 10 6
Fármaco (sibutramina)
Fármaco y estilo de vida *
Fármaco, estilo de vida y dieta
*
El tratamiento farmacológico NUNCA
es suficiente
Pérdida ponderal del.. ~5%
5%-10%
HbA1c
Tensión arterial
Colesterol total
Colesterol HDL
Triglicéridos
1. Wing RR et al. Arch Intern Med. 1987;147:1749-1753. 2. Mertens IL, Van Gaal LF. Obes Res. 2000;8:270-278.
3. Blackburn G. Obes Res. 1995;3 (Suppl 2):211S-216S. 4. Ditschunheit HH et al. Eur J Clin Nutr. 2002;56:264-270.
1
2
3
3
1
2
3
3
4
Un fármaco es considerado efectivo para el tratamiento de la obesidad CUANDO consigue: - Que >35% de sujetos tratados alcancen una pérdida de peso >5%. -- Una diferencia de peso respecto a placebo >5% a los 12 meses,
The Practical Guide : Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. October 2000, NIH Pub. No.00-4084
Tratamiento 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 >40
Dieta, Ejercicio, Hábitos
+ + + + +
Fármacos Con co-
morbilidades + + +
Cirugía Con co-
morbilidades +
IMC (kg/m2)
AGENTES QUE ACTÚAN SOBRE LA SEÑALIZACIÓN DE CENTROS
HIPOTALÁMICOS DEL APETITO
- Factor neurotrófico ciliar (Axokine) - Antagonistas NPY - Antagonistas AgRP - Promotores POMC - Promotores CART
- Análogos de alfa-MSH - Agonistas receptor MC4
AGENTES GASTROINTESTINALES
- Agentes que incrementan la
actividad de CCK y PYY - Agentes que incrementan la
actividad de GLP-1 (exendin-4, liraglutide,
inhibidores de la DPP IV) - Agentes que disminuyan la
actividad de la ghrelina - Amilina (pramlintida)
AGENTES QUE PUEDEN INCREMENTAR EL
GASTO ENERGÉTICO BASAL
- Agonistas selectivos beta-3 - Homólogos de UCPs
- Agonistas del receptor tiroideo
OTRAS POSIBILIDADES
- Antagonistas MCH - Análogos de fitostanol
- Aceites funcionales - P57 (agente anorexígeno derivado del cactus africano Hoodia gordonii)
- Inhibidores amilasa - Fragmentos de hormona de crecimiento
- Análogos sintéticos de la DHEAS (fluasterona) - Antagonistas actividad adipocitaria de la 11B-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 - Agonistas CRH
- Inhibidores de la Carboxipeptidasa - Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos (cerulenina y C75)
- Indanonas/indanoles - Aminosteroles (Trodusquemina/trodulamina)
- Otros inhibidores de la lipasa gastrointestinal (ATL962) - Oleil estrona
AGENTES QUE ACTÚAN SOBRE LA SEÑALIZACIÓN DE LEPTINA E INSULINA
- Análogos de leptina - Promotores del transporte y/o receptores de leptina
- Factor neurotrófico ciliar (Axokine) - Agentes que afectan al metabolismo/actividad de insulina (inhibidores PTP-1B, antagonistas receptores PPAR-gamma, bromocriptina de acción corta (ergoset),
agonistas de somatostatina (octreotide) y adiponectina/Acrp30 (Famoxin or Fatty Acid Metabolic Oxidation Inducer)
AGENTES QUE AFECTAN A LOS NEUROTRANSMISORES O CANALES IÓNICOS
- Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (bupropion)
- Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (GW320659) - Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5HT 2c
- Fármacos antiepiléptico (topiramato, zonisamida) - Algunos antagonistas dopaminérgicos (Ecopipam)
riesgo cardiovascular
enero de 2010
ideación suicida
ORLISTAT (tetrahidrolipstatina)
Se une de forma irreversible, mediante un enlace covalente, a la lipasa
30 % la absorción de la grasa ingerida
WMD (random) 95% CI
Hollander et al., 1998*
Sjostrom et al., 1998
Davidson et al., 1999
Finer et al., 2000
Heuptman et al., 2000
Lindgarde et al., 2000
Rossner et al., 2000
Bakris et al., 2002
Broom et al., 2002
Kelley et al., 2002*
Miles et al., 2002*
Total (5573 pacientes, 95% CI)
*All subjects had type 2 diabetes WMD=weighted mean difference
-10 -5 0 10 5
- 2,70 Kg
ORLISTAT estudios de más de 1 año controlados con placebo
Padwal et al. Int J Obes 2003;27:1437.
A favor de orlistat
A favor del placebo
1 año 2 años Placebo (%) Orlistat (%) Placebo (%) Orlistat (%)
Grasa en heces 5 31 1 8
Aumento deposiciones 7 20 2 2
Heces blandas 10 13 5 8
Urgencia fecal 3 10 2 3
Flatulencia 3 7 2 3
Meteorismo 0 7 0 1
Incontinencia fecal 0 7 0 2
Manchado oleoso 1 6 0 5
Sjostrom et al. Lancet 1998;352:167.
ORLISTAT efectos adversos (% de sujetos)
Sin duda, sí.
Lorcaserina
(Belviq®)
Junio 2012
LORCASERINA
R-5HT-2c
POMC Saciedad
R-5HT-2a
Las células intersticiales de las válvulas cardíacas tienen R-5HT-2b y 2a. Fenfluramina y dexfenfluramina (agonistas no selectivos) retirados por la aparicón de valvulopatía serotoninérgica.
Lorcaserina
Agonista selectivo de los receptores de la serotonina 2c.
Serotonina (5HT)
R-5HT-2b
Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM)
N Engl J Med 2010; 363: 245-56.
placebo (n=1.587) Lorcaserina 10 mg/12 h (n=1.595) vs.
5,8 kg
2,2 kg
47%
20,3% 22,6%
7,7%
Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM)
Presentado en la EMA y rechazada su comercialización el
30 de mayo de 2013 (efecto modesto / seguridad)
Lorcaserina
(Belviq®)
Fentermina +
Topiramato
(Qsymia®)
Julio 2012 Junio 2012
1959
Fentermina Es el fármaco más prescrito para el manejo de la obesidad en USA,
en tratamientos <90 días y dosis de 15-30 mg/día.
FENTERMINA/TOPIRAMATO FENTERMINA, amina simpaticomimética relacionada con la anfetamina, con un efecto anorético. A nivel periférico aumenta nivel plasmático de leptina.
topiramato A los 6 meses
Bray et al., 2003
Caterman et al., 2003
Pud’homme et al., 2003
Rissanen et al., 2003
Stenlof et al., 2003
Tonstad et al., 2003 Total (95% CI)
TOPIRAMATO, aprobado en tratamiento crisis comiciales parciales (1996) y profilaxis migrañosa (2004). Mecanismo no conocido (probable relación con
inhibición receptores glutamato y la activación del GABA).
- 6,51 Kg
Li et al. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46 - 8 Kg 0 + 8 Kg
70%
62%
21%
48%
37%
-10,2 kg
-8,1 kg
-1,4 kg
Lancet 2011; 377: 1341-52.
placebo (n=994) FENTER 7,5 mg / TPM 46mg
(n=498) vs. FENTER 15mg / TPM 92mg
(n=995) vs.
FENTERMINA/TOPIRAMATO
Discontinuar si tras 3 meses la pérdida ponderal es <5%
Rechazado por la EMA en octubre de 2012 y febrero de 2013 (beneficios no superan riesgos: incremento riesgo CV,
dudas sobre efectos psq y cognitivos con topiramato, así como labio leporino)
Fenfermina +
Topiramato
(Qsymia®)
Lorcaserina
(Belviq®)
Julio 2012 Junio 2012
Naltrexona +
Bupropion SR
(Contrave®)
Septiembre’14
NALTREXONA/BUPROPION SR NALTREXONA: agonista opiaceo utilizado en la deshabituación de opiaceos
y alcohol, con capacidad anorexígena.
BUPROPION: antidepresivo atípico, con una débil acción inhibitoria de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. Aprobado en la
depresión mayor y en deshabituación tabáquica.
Bupropion A los 12 meses
Anderson et al., 2002
Croft et al., 2002
Jain et al., 2002 Total (11.44 pacientes, 95% CI)
- 2,77 Kg
A favor de bupropion
A favor del placebo
- 8 Kg 0 + 8 Kg
Li et al. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46
Obesity 2013; 21: 935-43
placebo (n=495)
vs.
-1,0±0,4 kg
-6,2±0,3 kg
Naltrexona 32mg/ Bupropion SR 360mg
(n=1001)
COR: Contrave Obesity Research
NALTREXONA/BUPROPION SR
En octubre de 2013 se presentaron los expedientes ante el comité de la EMA para su
posible comercialización en Europa
Liraglutida, análogo del receptor de GLP-1 (97% de homología con GLP-1 humano)
de administración por vía subcutanea diaria
Sisley et al. J Clin Invest 2014;124:2456–63
Bo
dy w
eig
ht
ch
an
ge (
%)
5
0
-5
-10
Liraglutide
* *
Efecto ponderal mediado por los receptores cerebrales de
GLP-1
Peripheral nervous system GLP-1R-/-
Brain GLP-1R-/-
Control
POMC/ CART
NPY/ AGRP
Hunger
Satiety
Liraglutide
Arcuate Nucleus
Liraglutida, análogo del receptor de GLP-1 (97% de homología con GLP-1 humano)
de administración por vía subcutanea diaria
Liraglutide 3.0 mg n=212
Placebo n=210
SCALE Mantenimiento SCALE Obesidad y Prediabetes
Liraglutide 3.0 mg n=2487
Placebo n=1244
Weight management & delayed onset of diabetes
Prevention of weight regain
ensayos clínicos en fase 3a
Satiety and Clinical Adiposity, Liraglutide Evidence 3.0 mg
Ch
an
ge in
weig
ht
(%
)
Week
FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.
-8.0%
-2.6%
p<0.0001
Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR
Placebo
Liraglutide 3.0 mg
Pérdida ponderal a las 56 semanas
SCALE Obesidad y Prediabetes
Ch
an
ge in
weig
ht
(%
)
FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.
-8.0%
-2.6%
p<0.0001
Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR
63%
27%
100
80
60
40
20
0
Placebo
Liraglutide 3.0 mg
Week Change in weight (%)
Pro
porti
on
of
su
bje
cts
(%
)
Pérdida ponderal a las 56 semanas
SCALE Obesidad y Prediabetes
Ch
an
ge in
weig
ht
(%
)
FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.
-8.0%
-2.6%
p<0.0001
Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR
63%
33% 27%
100
80
60
40
20
0
11%
Change in weight (%)
Placebo
Liraglutide 3.0 mg
Week
Pro
porti
on
of
su
bje
cts
(%
)
Pérdida ponderal a las 56 semanas
SCALE Obesidad y Prediabetes
Efectos adversos presentes en ≥5% participantes 0–56 weeks
Liraglutide 3.0 mg %
Placebo %
20.0 8.7
9.5 3.1
Constipation
Dyspepsia
40.2 14.7 Nausea
10.8 3.1 Decreased appetite
16.3 4.1 Vomiting
20.9 9.3 Diarrhoea
5.2 3.5
5.7 3.5
Abdominal pain
Abdominal pain upper
% of subjects
17.2 18.8 Nasopharyngitis
8.6 9.8 Upper respiratory tract infection
5.2 5.9
5.8 5.3
Sinusitis
Influenza
13.2 12.4 Headache
6.7 4.8
7.5 5.2
Dizziness
Fatigue
11.9 3.3 Hypoglycaemia
5.0 5.7
5.7 7.5
6.9 8.5
Arthralgia
Injection site haematoma
Back pain
Liraglutide 3.0 mg
Placebo
Le Roux et al. Diabetologia 2014;57 (Suppl 1);Abstract 833-P
Safety analysis set
SCALE Obesidad y Prediabetes
Change in body weight (%)
n=156 n=144
Change in b
ody w
eig
ht
(%)
Time (weeks)
n=207 n=206
–6.0% –0.2%
–6.2%
-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 44 50 56 60 64 68
Mean (±SD); Full analysis set. S, screening period
Treatment period Run-in Follow-up S
Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51
Liraglutide 3.0 mg Placebo
SCALE Mantenimiento
1200–1400 kcal/diet*
EN CONCLUSIÓN
El tratamiento farmacológico de la obesidad se encuentra aún en sus inicios.
El futuro se pasa por el mejor conocimiento de sus bases
fisiopatológicas,... ... y la combinación de fármacos con diferentes mecanismos
de acción. Con las medidas actuales, es posible que el paciente no
pierda más del 10% del peso inicial, pero ello tiene una gran rentabilidad metabólica,
“no podemos solventar el problema de la obesidad mediante la cirugía; sabemos que las terapias basadas en los cambios en el estilo de vida fracasan en el 80-90% de los pacientes; y
debido a que estamos viviendo en un ambiente difícil, necesitamos fármacos”
Herman Toplak
Presidente EASO
EN CONCLUSIÓN
Muchas gracias !
Recommended