ZOR ASTIMDA LABORATUAR, RADYOLOJİ VE AYIRICI TANI

ZOR ASTIMDA LABORATUAR, RADYOLOJİ VE AYIRICI TANI

Dr.BİLUN GEMİCİOĞLU

İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları ADİmmünoloji ve Allerji

Hastalıkları BD

Çıkar Çatışması

Konu ile ilgili çıkar çatışması beyanım yoktur.

Zor astım kavramı

Ayırıcı tanı testleri PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO,

indükte balgam, BAL, bronkoskopik

biyopsi)

Tanısal Algoritma

Sunum Planı

Ağır (Zor) Astım Tanımı – ERS Task Force

‘6-12 aylık maksimal

doz inhale tedaviye

rağmen kontrolün

sağlanamadığı astım’

ERS Task Force: ERJ 1999;13:1198-6

Refrakter Astım Tanımı - ATSMajör Kriterler

Oral Kortikosteroidlerin zamanın 50% den fazlasında kullanılması

Yüksek doz ICS sürekli kullanımı

Minör Kriterler

Günlük tedavide LABA, teofilin veya LTRA da bulunması

Gün içi kurtarıcı gerektiren semptomların bulunması

Persistan hava yolu obstruksiyonu, diurnal PEF variabilite >%20

Son yılda 1’den fazla acil başvurusu

Son yılda 3’den fazla oral steroid kürü

Oral veya ICS %25 düşüldüğünde ani kötüleşme

Hayatı tehdit eden bir atak geçirmiş olmak

ATS- JACI 2000;106:1033-1042

TEDAVİ EDİLMEMİŞ ZOR ASTIM

TEDAVİSİ GÜÇ; ZOR ASTIM

◦ Duyarlı olunan ajana maruziyet (Sigara, çevresel faktörler,..)

◦ Komorbiditeler

◦ Tedaviye kompliansın, doğru inhaler tekniğin olmaması

TEDAVİYE DİRENÇLİ ZOR ASTIM

◦ Refrakter astım ve kortikosteroid-rezistan astım.

◦ Yüksek doz tedavilerle ancak kontrolün sağlanabildiği astım

DSÖ Zor Astım Tipleri

Bousquet J et al. JACI 2010

Zor astım oluşumunu ve sürmesini sağlayan faktörler

Kupczyk M, Wenzel S. J of Internal Med 2012 

Zor Astım Klinik Fenotipleri

• Cinsiyet: Premenstrüel astım

• Başlangıç yaşı: Geç başlangıçlı: hızlı fonksiyonel kayıp, çok azı allerjik

• Tetikleyen etken: Sigara, aspirin, atipik mikroorganizmalar, mesleki irrit.

• Fonsiyonel patoloji: Küçük hy tutulmuş, fiks obstrüksiyon

• İnflamatuar özellikleri: Eozinofilik, nötrofilik, pauci granülositik, karışık

• Tedaviye komplansı: Psikolojik değer., inh. tekniği sorunlu

• Komorbit durumları: Rinosinüzit, reflü, obesite, besin allerjisi…

• Stabilite durumu: Brittle, nokturnal astım, sık ataklı

• Farmokogenetik problemler: Steroid rezistansı,,,

Gemicioğlu B

Fig 2

Bousquet J et al. JACI 2010

ZOR ASTIM FENOTİPLERİ

Ayırıcı tanıya gidişte stratejiler-1

Astım öyküsü(başlangıç yaşı, atopi, tedaviye cevap, sigara)

Astım derecesi ve kontrolü(alevlenmeler, hospitalizasyon, yoğun bakım gereği)

Eksojen alevlenmeyi arttıran faktörler(allerjenler, mesleki ajanlar, ilaçlar, besinler..)

Endojen alevlenmeyi arttıran faktörler(Rinosinüzit, GER, OSA, menstruasyon, psikiatrik problem..)

Diğer(aderans, advers etki, psikosyal ortamlar)

Fizik muayene (spesifik noktalar)(BMI, polipler, kardiak yetersizlik, advers etki)

Bel EH. Breathe 2006; 3:2; 129-139

Ayırıcı tanıya gidişte stratejiler-2 : Laboratuar testleri

Periferik kan(ESR, kan sayımı, tIgE, T3, T4, TSH)

Solunum fonksiyon testleri(spirometri, akım volüm, PEF variabilitesi, provokasyon testleri, AKG)

Radioloji(PA akc. grafisi, toraks BT veya YRBT, sinus BT)

Komorbidite ve alternatif tanılar için ek testler(nazal endoskopi, özofageal pH veya PPI, polisomnografi, bronkoskopi, D-dimer, ANCA, IgG aspergillus fumigatus….)

Bel EH. Breathe 2006; 3:2; 129-139

PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO, indükte

balgam, BAL, bronkoskopik biyopsi)

Ayırıcı tanı testleri

Premenstruel astım Brittle astım Nokturnal astım Steroid resistan astım

İlaç cevapları Tetikleyen ve atak takibi Meslek astımı

PEF TAKİBİ

Premenstruel Astım

• Premenstruel ort 5 gün astımda alevlenme

• Menstruasyon ile düzelme

0 1 2 3 4hafta

PEF

Barnes PJ. ERJ 1998Beynon H : Lancet 1988

‘Brittle’ Astım

• Tip I: Artmış PEF variabilitesi vardır

Ayres J: Thorax 1998

• Tip II : İyi kontrolde olguda ani ciddi ataklar

Nokturnal Astım

Gece bronş hiperreaktivitesi 8-10 kat artar PEF variabilitesi çok fazladır

Teraschima T: Chest 2002, Barnes PJ. ERJ 1998

0 1 2 hafta

PEFR

STEROİD-SENSiTiF

Peak flow

0 1 2 hafta

STEROİD-DİRENÇLİ

Prednizolon 30-40 mg/gün

Steroide Dirençli Astım

SFT İLE DEĞERLENDİRME

Fiks Obstrüktif Astım Fenotipi Küçük hava yolu tutulumlu fenotip Hızlı FEV1 düşüşlü fenotip Steroid rezistan fenotip

Tedavi cevaplarının değerlendirilmesi Tetikleyen etkenin belirlenmesi (provokasyon) Ayırıcı tanı veya ek hastalık tanısı SFT ölçümü öncesi yapılan boy ve kilo ile BMI

ve obesite saptanması

Yüksek doz IKSli kombine ve ya oral steroidli tedavi ile 6 ay - 1 yıl boyunca;

FEV1< %80,

FEV1/FVC < %70

Post bronkodilatör FEV1 < %80

Fiks obstrüktif fenotip

Post bronkodilatör FEV1düşüklüğü ve fungal kolonizasyon riski

Agbetile G et al. Clin Exp Allergy. 2012

Pepe C et al, J Allergy Clin Immunology 2005

(r = −0.58, P < .05).

Fiks astım fenotipinde artmış düz kas oranı

Düz kas kitle artışı regülatuar G protein 5 bozukluğu

ilişkisi

Yang Z et al Am J Respir Cell Mol Biol. 2012

Küçük Hava Yollarının DeğerlendirilmesiHisto-sitopatolojik değerlendirmeler

Solunum Fonksiyon TestleriObstüksiyon parametreleri: FEV1, FEV1%FVC, FEF25-75,

FEV3/FVC, 1-FEV3/FVC

Volum iso-flow

Akciğer volümleri (FVC, RV, FRC, TLC)

Hava akımı rezistansı

PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi

Closing volume, closing capacity (Nitrogen washout)

Alveolar NO

İmpuls ossilometri

Görüntülü Değerlendirmeler

Alveoler NO ve “air trapping” korelasyonu

R=0.84p<0.01

R=0.83p<0.01

Van veen IH et al. Eur Respir J 2006

140

120

100

80

60

-1.00 -0.10 1.00

Alveoler NO, ppb

FR

C %

bek

len

en

150

100

-1.00 -0.10 1.00

Alveoler NO, ppb

RV

/TL

C %

bek

len

en

10.00

Tek soluk nitrogen ile eozinofil ilişkisi

Berry M et al Eur Respir J 2005

Tek soluluk nitrojen arındırma ile artan dN2 eğimi sık alevlenme ile ilişkili

bulunmuştur

Bourdin A et al Allergy 2006

Geç başlangıçlı astımda FEV1/FVC daha hızlı düşer

ten Brinke, J Allergy Clin Immunol 2001

0 10 20 30 40 50 60 700

25

50

75

100

125

Post

bro

nko

dila

tör F

EV 1

/VC

(%pre

d )

Astım süresi(yıl)

Astım başlangıcı> 18 y

Astım başlangıcı 18 y

r = -0.38B = -0.44p = 0.005

r = -0.44B = -1.23p = 0.003

Yüksek FEV1 düşüşünonatopik ve Chlam P. + lerde saptanır

0

50

100

150 ««

Cp+ Cp+ Cp-Cp- Cp+ Cp- Cp+ Cp-

atopik atopik non-atopiknon-atopik______ __________________

Çocuklukta başlamış Erişkinde başlamış

bekl

en

en

FEV

1 d

üşü

şü(m

l/yıl)

PARAPLU Study, LUMC Leiden: JACI 2001

Disfonksiyonel Solunum Hızlı FEV1 düşüşü ve psikopatoloji ile ilişkili

bulunmuştur

Agache I et al Clin Transl Allergy. 2012

FEV1 ile Sigara ve Oral Steroide Cevapsızlık

Non-smoker (26) Ex-smoker (10) smoker (14)

Δ F

EV

1 (m

l)

0

100

200

300

p<0.01

NS

NS

Chaudhuri R et al AJRCCM 2003

Prednizolon 40mg/gün x 2 hafta

Sigara İçenlerde IKS’e FEV1 de cevap azalması

gösterilebilmektedir

O’Bryne P et al J Asthma 2008

Tekrarlayan enfeksiyonlara tedavi yanıtının FEV1 ile gösterilmesi mümkündür

Kraft M et al: Chest 2002

FE

V1

(litr

es)

2

2.5

3 p<0.05

B/L Clari

PCR +

NS

B/L Clari

PCR -

PCR: Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydia pneumoniae için

Clarithromycin 500mg b.d.

Vitamin D eksikliği ve Düşük FEV1

Vitamin D eksikliği;

Düşük FEV1EozinofiliArtmış FeNOArmış BMI

İle ilişkili bulunmuştur.

Korn S et al. Respir Res 2013

PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO, indükte

balgam, BAL, bronkoskopik biyopsi)

Ayırıcı tanı testleri

Allerjik / nonallerjik ayırımı ile tedavi yaklaşımları yapılması

ABPA veya ABPM değerlendirilmesi

DERİ TESTLERİ ve ALLERJİ DEĞERLENDİRİLMESİ

PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO, indükte

balgam, BAL, bronkoskopik biyopsi)

Ayırıcı tanı testleri

Mikoplazma, klamidya titrasyonları

Aspergillus vb fungal enf veya allerji

Mikrobiyolojik değerlendirme

PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO, indükte

balgam, BAL, bronkoskopik biyopsi)

Ayırıcı tanı testleri

Zor Astımda

Radyolojik (Görüntülü) Değerlendirme

CT (Bilgisayarlı tomografi)

MRI (Manyetik rezonans)

PET (Pozitron emisyon tomografi)

SPECT (Singl foton emisyon

bilgisayarlı tomografisi)

Castro M et al. JACI 2011

Zor Astımda Görüntüleme Nedenleri

Ayırıcı tanı (Hipersensitivite pnömonisi)

Eşlik eden durumlar (ABPA)

Akciğer parenkimi ve hava yollarının

makroskopik anatomik incelenmesi

Farklı zor astım fenotiplerinin ortaya

konması

Tedavi etkilerinin değerlendirilmesi

Walker C et al. Curr Opin Pulm Med 2012

Zor Astım: Kalitatif HRCT bulguları

Bronş duvarı kalınlaşmaları (%62)

Bronşial dilatasyon (tubuler bronşektazi) %40

Airtrapping- amfizem (ekspiryumda reversibl) %8

Parankim alanlarında yama tarzında dansite

azalmaları (mozaik patern)

Santrlobüler opasiteler (buzlu cam)

Mukus plakları, atelektazi

Gupta S et al. Chest 2009

Hafif-orta-ağır astımda HRCT Bulguları

NORMAL wall thick. t.bronch. air trapp.0

10

20

30

40

50

60

70

80

28.6

14.3

28.6

57.1

33.3 33.3

0

33.3

75

50

12.5

MILD

MODERATE

SEVERE

***

Gemicioğlu B. et al ERS 1998

**

Kalitatif HRCT Bulguları

BWT (-)BE (-)

BWT (-)BE (+)

BWT (+)BE (+) BWT (+)

BE (-)

Gupta S et al. Chest 2009

HRCT’de mozaik patern

Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

Mozaik patern – air trapping

Kalitatif HRCT ile astımda buzlu cam

Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

Buzlu cam ve santrlobüler nodül

Solid nodül

Tomurcuklanan ağaç manzarası

160

120

80

40

00 0.2 0.4 0.6 0.8 1

r = -0.73p = 0.0006

LAA (%): E/I oranı

FE

F2

5-7

5 (

%b

ekle

ne

n)

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

r = 0.56p = 0.009

RV

/TL

C (

%)

60

40

20

0

HRCT bulguları ile periferik hava yolu fonksiyonlarının korelasyonu

Ueda T et al. JACI 2006; 118: 1019-25

Kantitatif HRCT ile büyük hava yolları

Sağ üst lob apikal bronşunun ölçümü (RB1) geometrik 3 boyutlu olarak formüle edilir

RB1’in lümen yüzeyi (LA) zor astımlılarda azalmıştır. % duvar alanı (WA) ise artmıştır. Bu durum fonksiyonel ve immünolojik parametre bulguları ile de korelasyon gösterir.

Gupta S et al. Thorax 2010

Walker C et al. Curr Opin Pulm Med 2012

Kantitatif HRCT ile büyük

hava yolları

Walker C et al. Curr Opin Pulm Med 2012

Kantitatif HRCT ile balgam ve SFT korelasyonları

Sağ üst lob apikal bronş duvar kalınlığı (%)

Sağ üst lob apikal bronş duvar kalınlığı (%)

(r=0.41, p<0.0001) (r=0.36, p<0.005)

Gupta S et al. Thorax 2010

Dansitometrik yöntemle ölçülür.

İndirek olarak -850, -900HU olan air trapping alanlarından formüle edilir.

Kantitatif HRCT ile küçük hava yolları

Walker C . Curr Opin Pulm Med 2012

3boyutlu

kantitatif hava yolu ve parenki

m ölçümü

Walker C . Curr Opin Pulm Med 2012

Hiperpolarize He MRI ile Görüntüleme

Walker C . Curr Opin Pulm Med 2012

a, b: normal olgu ventilasyon defekti yok

c, d: normal olgu ventilasyon defekti var

e: hafif orta persistan astım

f: ağır zor astım

Venegas J. et al. Nature 2005

PET 13NN ile Görüntüleme

PEF ve SFT ile değerlendirme

Deri testleri

Mikrobiyolojik değerlendirme

Radyolojik değerlendirme

Hücreler; ürünleri ve reseptörlerinin

değerlendirilmesi (Kan, EBC, FeNO, indükte

balgam, BAL, bronkoskopik biyopsi)

Ayırıcı tanı testleri

Bü

yük

Hav

ayo

llar

ıAstımda Hava Yolu İnflamasyonu

Kü

çük H

avayolları

600

500

400

300

200

100

0 <2 >2 <2 >2 <2 >2 <2 >2

p<0.05

J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 44

İnflamasyon küçük hava yollarında daha yoğundur

>2 mm

<2 mm

T hc MBP AktiveEoz Mast hücresi

Noktürnal astımda küçük hava yolu inflamasyonu

Kraft M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159; 228-234

4:00 PM 4:00 AM0

10

20

30

40EBBx (hava yolu)

TBBx (alveol)

TB

Bx

eo

zin

ofi

l (x

10

3/m

m3

)

Küçük hava yollarında ve parenkimde

MCTC+ ve IgE+ MC hücre inflamasyonu

• Tedaviye cevapsız budesonid altındaki astımlılarda transbronşial biyopside küçük hava yollarında ve alveolde artmış MCTC+ ve IgE+ MC bulunmaktadır.

Andersson CK et JACI 2011;127:905-12

İnflamatuar fenotipler

Nötrofilik astım

Eozinofilik astım

Karışık granülosi-tik astım

Paucigranülositik astım

0 5 10 15 20 25 30 35 40

%20

%41

%8

%31

Simpson JL. Respirology 2006; 11: 54-61

İnflamasyona göre fenotiplerNon-eozinofilik astım Eozinofilik astım

Normal eozinofil sayısı (<%1,9)

Yüksek eozinofil sayısı

Normal nötrofil sayısı (<%61)

PaucigranulositikKontrol altında veya intermitan astımBaşka tanı

EozinofilikTipik astım, sıklıkla atopik hastalıkla birlikteYetersiz IKS tedavisi

Yüksek nötrofil sayısı NötrofilikAkut infeksiyon (viral veya bakteriyel)Kronik infeksiyon (chlamydia, adenovirus)Hava kirliliği (ozon, NO2)

Mesleksel ajanlarEndotoksin maruziyetiObezite

Karışık granülositik(Ağır) astım atağıDirençli astım

Haldar P et al JACl 2007:119;1043

Hansbro PM et al Br J Pharmacol. 2011

Zor Astımda Hücreler ve Sitokinler

Zor Astımda BAL ve Sitokinler

Brasier AR et al JACI 2008

120 inflamatuvar protein 4 grup olguda indükte balgamda bakılarak , zor astımda 2 kat artan anlamlı olabilecek tanımlanmış

SARP: Hücresel Biyomarkerlar

Hastie AT et al. JACI 2010

Epitel fırçalamaTh2 mRNA

Hafif-orta astımN:42

Th2 yüksekN: 22

Th2 düşükN:20

KontrolN:28

Th2 negatif

Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395

Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım

Th2 yüksek

Atopik +++ Bronş aşırı duyarlılığı

daha belirgin Serum IgE daha

yüksek Eozinofili daha fazla Subepitelial fibrozis

Th2 düşük

Atopik

Non-eozinofilik fenotip

Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395

Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım

İndükte balgamda lökosit sayımı, IL-8, NESerumda CRP ve IL-6

Astımlı olgularN: 132

Non-nötrofilik astımN: 106

Nötrofilik astımN: 26

Kontrol N: 83

Wood LG. Chest 2012

Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım

CRP ve IL-6 düzeyleri

Komorbid durumlar

Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım

Wood LG. Chest 2012

GERN: 22

SBIN: 13

EozinofiliN: 4

KombineN: 13

Nonspesifik

N: 6

Zor astımlı olgular n:58

Bronkoskopi: visuel skorlama (üst ve alt HY)BAL, endobronşial biopsi, fırçalama

GER: gastro özofagial refluSBI: subakut bakteriel enfeksiyon

Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606

Zor Astımda Bronkoskopiye göre Fenotipleme

Zor astımda mast hücresi artmıştır

Balzaar S. et al. ARJCCM 2011

Zor astımda PGD2 ve Triptaz da artmıştır

Balzaar S. et al. ARJCCM 2011

Th2 ↑, Eozinofilik Astım : IgE?, FeNO?, Kan eoz.?, Serum

periostin ?

Guiquan J et al. (BOBCAT Study) JACI 2012

Serum periostin düzeyleri balgam ve doku eozinofilisi ile

koreledir

Guiquan J et al. (BOBCAT Study) JACI 2012

Zor Astımda Ayırıcı Tanı: Algoritma

Astım öyküsü(başlangıç yaşı, atopi, tedaviye cevap, sigara)

Astım derecesi ve kontrolü(alevlenmeler, hospitalizasyon, yoğun bakım gereği)

Eksojen alevlenmeyi arttıran faktörler(allerjenler, sigara, mesleki ajanlar, ilaçlar, besinler..)

Endojen alevlenmeyi arttıran faktörler(BMI, Rinosinüzit, Polipler, GER, OSA, menstruasyon, D vit eksikliği, psikiatrik problem..)

Komorbidite ve alternatif tanılar için ek testler(nazal endoskopi, özofageal pH, polisomnografi, tIgE, T3, T4, TSH, D-dimer, ANCA, IgG aspergillus fumigatus….)

Diğer(aderans, advers etki, advers etki, psikosyal ortamlar)

Zor Astımda Ayırıcı Tanı: Algoritma 2

Solunum fonksiyon testleri(spirometri, akım volüm, PEF, provokasyon testleri, akciğer volümleri…)

Radioloji(PA akc. grafisi, HRCT, MRI, PET?)

Allerji deri testleri (Prik, intradermal, T IgE, sIgE, Phadiatop…)

Hücresel tanıya gidiş(Serum periostin, İ. Balgam hc ve sitokin tayini, bronkoskopik materyel)

Zor Astımda Ayırıcı Tanı: Algoritma 3(Genomik, Farmakogenomik, Envirogenomik)

Teşekkürler….