Molecular physiology of Nervous system

МОЛЕКУЛЯРНА ФІЗІОЛОГІЯ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

Функції мозку• мислення• увага• свідомість

• прийняття рішень

• рухові функції• мова• навчання• пам'ять• координація рухів

• сприйняття• планування• вирішення проблем

Базисні характеристики нервової системи

ВІДЧУТТЯ (рецепція, сприйняття інформації)

ІНТЕГРАЦІЯ (перцепція, обробка, Інтеграція інформації)

СИГНАЛІЗАЦІЯ (прийняття рішення, відповідь на інформацію)

У середньому людський мозок складається з 86 міліардів нейронів

Гліальних клітин у x10 більше ніж нейронів

Один нейрон може мати до 10 000 контактів (синапсів) з іншими

У дитинстві і особливо в підлітковому віці до 50% нейронів і синапсів зникає

Мозок використовує 20% всієї енергії

Загальні відомості про мозок

Клітини нервової системи

1.1. НейронНейрон (дав.-гр. (дав.-гр.

νε ρον — волокно, нерв) ῦνε ρον — волокно, нерв) ῦ– функціональна одиниця – функціональна одиниця нервової системи, має нервової системи, має тіло, дендрити та аксон.тіло, дендрити та аксон.

2. Глія (англ. glue - клей)

астроцити,мікроглія,епендімальні клітини,олігодендроглія тощо

Електричні явища у нейронах:роль мембранного потенціалу спокою

Na+/K+-АТФаза

Na+/K+-АТФаза, складається з двох α-субодиниць (функціональних, або транспортних) та двох β-субодиниць (структурних). Цитоплазматична частина α-субодиниці зв'язується з молекулою АТФ та 3-ма молекулами Na+, які потім обмінюються на 2 молекули позаклітинного K+ Насос є електрогенним, оскільки в результаті 1 циклу сумарний заряд всередині клітини стає -1.

Цикл роботи Na+/K+- АТФази

ЕЛЕКТРИЧНЕ ПРОВЕДЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ

В основі електричних явищ – циклічна зміна мембранної проникності для різних іонів

Сальтаторна провідність – найшвидший шлях (>120м/с)

АНКІРИНИ (англ. anchor - якір) - родина внутрішньоклітинних адаптерних білків, що

приєднують інтегральні мембранні протеїни до певних місць в мембранах та цитоскелету

NCX-1 Na+/Ca2+ exchanger,DHPR - Dihydropyridine receptor,RYR - Ryanodine receptor,Adducin – білок цитоскелету

SAP97 – synapse-associated protein 97, AKAP79/150 - A-kinase anchoring protein 79/150,PP2B - protein phosphatase 2B,PKA/C – protein kinase A/C,M1R - muscarinic acetylcholine receptor 1

Три домени якірних білків (А-кіназних)

Передача інформації між клітинами - синапси

Види синапсів: електричний (gap junctions) та хімічний (neurotransmitters)

Types of ionotropic glutamate receptors: The a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) receptor, The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor

Located in dendritic spines, role - induction and expression of LTP. When gluatamate binds to these receptors their channels open and positively charged

ions in the extracellular fluid (Na+ and Ca2+) enter the neuron.

AMPA (α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate) та NMDA (N-Methyl-D-Aspartate) рецептори

– найбільш поширені у нервовій системі

The induction of LTP occurs when extracellular calcium enters the spine via the NMDA calcium channel. But entrance of calcium is not needed for LTP expression.

Іонотропні vs метаботропні рецептори

PSPs - postsynaptic potentials,EPSP - excitatory postsynaptic potentials,IPSP - inhibitory postsynaptic potentials

Молекулярний механізм роботи іонотропних рецепторів глутамату (iGluRs)

Наслідки збудження іонотропних глутаматних рецепторів

Інші амінокислоти можуть впливати на глютаматні рецептори

SR - serine racemase

Гамма-аміномасляна кислота (GABA) та її рецептори

Вивільнення медіатору та рециркуляція везикул

SNAP & SNAREблизько 60 білків, які об'єднує наявність одного і того ж цитозольного

домену з 60-70 амінокислот, який називається SNARE motif (або SNARE домен), здатного до утворення оборотного, але міцного

чотирьохспірального зчеплення

Автор: Danko Dimchev Georgiev https://uk.wikipedia.org/wiki/SNARE

NSF - N-ethylmaleimide sensitive fusion protein

Постсинаптичне ущільнення

PSD-95 – postsynaptic density protein 95,GKAP – guanylate kinase associated protein (guanylate kinase catalyzes the ATP-dependent phosphorylation of GMP into GDP), Shank - molecular scaffolds in the postsynaptic density,Homer - adaptor proteins for many postsynaptic density proteins,CaMKII – Ca2+calmodulin dependent protein kinase II

MAGUKs - membrane-associated guanylate kinases

Transmission electron tomography

(A)AMPAR-type structure;

(B)Red, vertical filaments on the inside surface of PSD;

cyan, putative NMDA receptors;

blue, putative AMPA receptors.

(C) PSD rotated

(D) PSD rotated

СИНАПТИЧНА ПЛАСТИЧНІСТЬ – зміна

властивостей пре- та постсинаптичних нейронів, та утворення нових дендритних

шипиків (dendritic spine)

Пресинаптична динаміка (пластичність)

- короткотривала (мілісекунди)

прискорення

депресія

- посттетанічна потенціація (хвилини)

- довготривала пресинаптична пластичність (години)

MUNK18 – syntaxin binding protein 1

The vesicular transporters (vGluT1and vGluT2) load glutamate into vesicles presynaptically.The glial, astrocyte and postsynaptic glutamatetransporters (excitatory amino-acid transporters, EAAT1–5)For instance, the group II mGlu (mGlu2/3) receptor agonists probably serve to stimulate mGlu autoreceptors on glutamatergic terminals to suppress excitatory neurotransmission at selected synapses in the central nervous system. By contrast, mGlu5 receptor antagonists might inhibit mGlu5-mediated potentiation of NMDA receptor ion currents and potentially disrupt the formation of memory processes associated with stressful events. Activation of GRM4 has potential therapeutic benefits in the treatment of parkinson's disease

Several studies have demonstrated decreases in the expression of glial fibrillary acid protein (GFAP) and in the number of GFAP-expressing glial cells in the hippocampus and prefrontal cortex following exposure to chronic stress. Chronic stress may also impair the ability to

effectively clear synaptic glutamate (Glu) through glial excitatory amino acid transporters (EAATs). This may lead to glutamate spillover and, ultimately, increased activation of extrasynaptic glutamate receptors, resulting in excitotoxicity, a process that has been proposed to occur in

several neurodegenerative disorders and possibly after exposure to chronic stress. Finally, chronic stress may decrease the rates of flux through the glutamate–glutamine (Gln) cycle, resulting in reduced glutamate metabolism.

МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ ПАМ’ЯТІ

NOBEL LECTUREThe Molecular Biology of Memory Storage: A Dialog

between Genes and Synapses

Synaptic activity simultaneously induces local mRNA translation and genomic signaling cascade, that trigger transcription of new mRNA

Synapse-to-Nucleus Signaling

Different signaling cascades lead to cAMP-responsive, element-binding (CREB) protein phosphorylation and transcription initiation

Загальна схема транскрипції РНК та традиційна методика тестування пам'яті у

тварини

CCAAT-enhancer-binding proteins (or CCAAT-enhancer-binding proteins (or C/EBPC/EBPs)s)

“cAMP Response Element-Binding Protein Is a Primary Hub of Activity-Driven Neuronal Gene Expression”

Eva Benito, Luis M. Valor, Maria Jimenez-Minchan, Wolfgang Huber and Angel BarcoThe Journal of Neuroscience, 14 December 2011

CREB was found to occupy ≈ 4,000 promoter sites in vivo, but many of them are cell-specific,

www.natural.salk.edu/CREB

BDNF – Brain-derived neurotrophic factor,

Arc - activity-regulated cytoskeleton-associated protein

/

Egr1 (англ. early growth response 1, Zif258) Egr1 (англ. early growth response 1, Zif258) - фактор транскрипции- фактор транскрипции із цинковими із цинковими

пальцямипальцями

Нокаут Zif258 спричинює підвищення експресії протеасоми та порушення

синаптичної пластичності

SGK - Serine/threonine-protein kinases, Tap1 – ATB-binding cassette transporter,Vel – розчинник, hal – галоперидол

* 5-AZA – 5-azacytidine

мікроРНК – малі двохланцюгові некодуючі мікроРНК – малі двохланцюгові некодуючі РНКРНК

Основна функція miRNA - пригнічення трансляції білків

У людини описано 1764 гена, що кодують miRNA (www.ensembl.org)

“If you want to understand the brain you’re going to have to

take a reductionist approach, one cell at a time”

Harry Grundfest

Будьте розумними!