Terapia focal en cancer de prostata localizado

TERAPIA FOCAL ENCÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

Katherine Henríquez

UROLOGÍA

Panamá, 6 noviembre 2013

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCLASIFICACIÓN D’AMICO

GRUPOS DE RIESGO BAJO INTERMEDIO ALTO

Gleason ˂ 7 7 ˃ 7

PSA (ng/ml) ˂ 10 10 – 20 ˃ 20

Cilindros involucrados ˂ 50%Riesgo intermedio con 1

cilindro positivo

Bajo riesgo con ˃ 50%Alto riesgo con 1 cilindro

positivo

˃ 50%Riesgo intermedio con ˃

50%

Estadio del tumor T1 – T2a T2b-T2c T3a

D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, Tomaszewski JE, Renshaw AA, Kaplan I, Beard CJ, Wein A. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998 Sep 16;280(11):969-74.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTENDENCIAS EN MANEJO

• Diagnóstico en menor estadio clínico y de bajo grado que hace 10 años

• Prostatectomía radical no reduce mortalidad relacionada a cáncer comparado a la observación durante 12 años de seguimiento

• Vigilancia activa para evitar sobretratamiento

• <8% optan por vigilancia activa

Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367: 203–13.Parker C. Active surveillance: towards a new paradigm in the management of early prostate cancer. Lancet Oncol2004;5:101–6.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOOPCIONES DE TRATAMIENTO

Vigilancia Activa

Terapia Focal

Prostatectomía Radical / Radioterapia

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCONTROVERSIAS EN LA TERAPIA FOCAL

¿ Vigilancia activa o Terapia focal ?

Mayor morbilidad con resultados oncológicos no descritos

Manejo temprano de enfermedad órgano-confinada

Terapia de Salvamento luego de fallida la ablativa o radical

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOOBJETIVOS DE LA TERAPIA FOCAL

COMPARACIÓN:Prostatectomía radical

Radioterapia de haz externo

“Tratar al cáncer, no a la próstata”

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOMODALIDADES DE TERAPIA FOCAL

Ultrasonido focalizado

de alta intensidad

(HIFU) 1995

Braquiterapia

Crioterapia 1972

Terapia fotodinámica

1990

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCONTROVERSIAS EN LA TERAPIA FOCAL

ES UN TRATAMIENTO LOCAL

EXPERIMENTAL…

Focal Therapy in the Treatment of Localised Prostate Cancer: Primum Non NocereBen J. Challacombe and Declan G. Murphy. European Urology 63 (2013) 623 - 624

OPTIMIZANDO LA IMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOIMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA CON MRI

• Técnicas funcionales y metabólicas

• Difusión de peso

• Reforzamiento dinámico de contraste

• Espectroscopia con resonancia magnética

• MRI multíparamétrico con gadolinio

Ahmed HU, Kirkham A, Arya M, et al. Is it time to consider a role for MRI before prostate biopsy? Nat Rev Clin Oncol 2009;6:197–206.Lemaitre L,Puech P,Poncelet E, et al.Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation with radical prostatectomy findings. EurRadiol2009;19:470–80.Puech P, Huglo D, Petyt G, Lemaitre L, Villers A. Imaging of organ confined prostate cancer: functional ultrasound, MRI and PET/ computed tomography. Curr Opin Urol 2009;19:168–76.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOIMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA CON MRI

Baris Turkbey, Peter A. Pinto & Peter L. Choyke. Imaging techniques for prostate cancer: implications for focal therapy. Nature Reviews Urology 6, 191-203 (April 2009).

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOBIOPSIA CON MAPEO TRANSPERINEAL

• Método más preciso para detección y localización del cáncer de próstata

• Sensibilidad 95%

Ahmed HU, Akin O, Coleman JA, et al. Transatlantic Consensus Group on active surveillance and focal therapy for prostatecancer. BJU Int 2012;109:1636–47.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOBIOPSIA CON MAPEO TRANSPERINEAL

• 98 pacientes biopsia transrectal por ultrasonido convencional vs

• 180 pacientes biopsia por mapeo transperineal

• 30 - 61% unilateral → bilateral

• 23 – 53.3% subestadiaje de Gleason

Onik G, Miessau M, Bostwick DG. Three-dimensional prostate mapping biopsy has a potentially significant impact on prostate cancer management. J Clin Oncol 2009;27:4321–6.Miranda N, Valero R, Sanchez-Salas RE, et al. The impact of saturation biopsy in decision making for low risk prostaticcarcinoma after prior positive biopsy. Eur Urol Suppl 2012;11:e151

ULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA INTENSIDAD (HIFU)

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)• Frecuencia 0.8 to 3.5MHz

• Mecanismo

• Conversión de energía mecánica a calor

• Cavitación inerte

• Ondas ultrasónicas generan temperaturas ˃ 80°• Necrosis coagulativa irreversible

HIPERTERMIA

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOSISTEMAS DE HIFU

Sonablate-500 Focus Surgery (Indianapolis, US)

AblathermEDAP TMS (Lyons, France)

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)TÉCNICA

• Transrectal en tiempo real

• Calentar 3 segundos y enfriar 6 segundos

• ˂ 60% de la próstata a tratar

• ≥ 10 mm de los pedículos neurovasculares

• Limitaciones: RTUP previo al HIFU

• Próstatas ˃40 ml• Zona anterior con cáncer

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)

• 402 pacientes, T1-2 N0-x M0, Gleason 5 a 7 (77.5%)

• Volumen prostático 28.0 +/- 13.8 ml

• PSA 10.9 +/- 8.7 ng/ml

• Seguimiento 58 semanas

• Biopsia negativa 87.2%

• 92.1% con PSA nadir 1.3 ng/ml en grupo de bajo riesgo

S. Thüroff, C. Chaussy, G. Vallancien et al., “High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy results from the European multicentric study,” Journal of Endourology, vol. 17, no. 8, pp. 673–677, 2003.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)• Resultados a largo término

• Sobrevida a 5 años libre de enfermedad 83%, 53% y 36% en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo

• Sobrevida a 5 años libre de enfermedad en grupo de bajo e intermedio riesgo fue 66%

• 28% de bajo riesgo con falla del tratamiento

A. Gelet, J. Y. Chapelon, L. Poissonier et al., “Prostate cancer control with transrectal HIFU in 242 consecutive patients: 5-year results,” European Urology, vol. 3, supplement, p. 214, 2004.A. Blana, F. J.Murat, B.Walter et al., “First analysis of the longterm results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer,” European Urology, vol. 53, no. 6, pp. 1194– 1203, 2008.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)

Marberger M, Carroll PR, Zelefsky MJ, Coleman JA, Hricak H, Scardino PT, Abenhaim LL. New treatments for localized prostate cancer. Urology. 2008 Dec;72(6 Suppl):S36-43.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)• “No hay buena calidad de evidencia en la

eficacia y seguridad”

• Evidencia actual basada en serie de casos retrospectivos y prospectivos

• No hay estudios controlados aleatorizados

• “Muy variable la tasa libre de progresión bioquímica y complicaciones reportadas”

Cordeiro ER, Cathelineau X, Thüroff S, Marberger M, Crouzet S, de la Rosette JJ. High-intensity focused ultrasound (HIFU) for definitive treatment of prostate cancer. BJU Int. 2012 Nov;110(9):1228-42.

Biopsias negativas 35 - 95%

Sobrevida libre de enfermedad a 5 años 61.2 - 95%

CRIOTERAPIA DE PRÓSTATA

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

• Regreso de Popularidad

• Uso de ultrasonido en tiempo real para monitorizar el proceso de enfriamiento

• Mejora en el sistema de crioprobetas

• Calentador uretral con sistema de irrigación continua

Takeo Nomura and Hiromitsu Mimata. Focal Therapy in theManagement of Prostate Cancer: An Emerging Approach for Localized Prostate Cancer. Advances in Urology Volume 2012, doi:10.1155/2012/391437

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

• Gas argón para congelar

• Gas helio para calentar

• Contraindicación:

• Cáncer cercano a uretra

• LUTS severo o RTUP previa

• Tamaño de próstata ˃ 50 ml

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

Parámetros (- 40°C por 2 ciclos):• Tasa de enfriamiento• Temperatura más baja• Duración del ciclo de enfriamiento

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

• 70 pacientes

• 56% T1c y 43% T2a; Gleason 3+3 41% y 3+4 34%; 67% riesgo intermedio

• Volumen prostático promedio 38 ml

• Índice de lesión visible en ultrasonido 85%

• PSA pretratamiento 5.4 ng/ml, ↓ 70% a 1.6 ng/ml

• Biopsia prostática negativa 75%

• Continencia 100% y potencia 86%

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCRIOTERAPIA

Marberger M, Carroll PR, Zelefsky MJ, Coleman JA, Hricak H, Scardino PT, Abenhaim LL. New treatments for localized prostate cancer. Urology. 2008 Dec;72(6 Suppl):S36-43.

TERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO VASCULAR (VTP)

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR • Fotosensibilizador intravenoso

soluble (infusión 10 min) en vasculatura tumoral TOOKAD® WST11• ˂60 ml: 4 mg/kg• ≥60 mL: 6 mg/kg

• Activación con luz (20 a 25 min) produce radicales de oxígeno que producen trombosis vascular• Láser 753 nm a 150 mW/cm

• 200 J/cm

• Abordaje perineal

• Anestesia generalDerivado Bacterioclorofílico

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR

Lepor H. Vascular targeted photodynamic therapy for localized prostate cancer. Rev Urol. 2008 Fall;10(4):254-61.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR

Moore CM, Pendse D, Emberton M. Photodynamic therapy for prostate cancer--a review of current status and future promise. Nat Clin Pract Urol. 2009 Jan;6(1):18-30.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR

BJU Int 2013; 112: 766–774

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR• 85 pacientes Fase II

• T2b, 95.3% Gleason 3+3 (patrón 4 con ˂ 3 cilindros positivos/lóbulo y ≤3 mm longitud máxima de cáncer en el cilindro), PSA ˂ 10 ng/mL

• 4 mg/kg TOOKAD® + 200 J/cm luz (unilateral)

• A los 6 meses, 83% con biopsia negativa (95% CI 68.6–92.2%; P < 0.001)

• A los 7 días, 78% de necrosis prostática en MRI

• Extraprostática 76% sin consecuencias clínicas

• ↓ PSA del basal -1.01, -2.10 y -2.20 ng/mL a los 1, 3 y 6 meses

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR

Marberger M, Carroll PR, Zelefsky MJ, Coleman JA, Hricak H, Scardino PT, Abenhaim LL. New treatments for localized prostate cancer. Urology. 2008 Dec;72(6 Suppl):S36-43.

MORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL EN CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOMORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOMORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL

• 106 pacientes 66.5 años

• 91 T1c, Gleason 3+3, PSA 6.1 ng/ml, próstata 63 g

• 47% crioterapia, 22% VTP, 20% HIFU, 11% braquiterapia

• 13% complicaciones relacionadas al tratamiento• 10% grado 1 Retención urinaria, dolor pélvico• 1% grado 2 Hematuria macroscópica• 2% grado 3b Fístula rectal con absceso perianal, estrechez uretral

• Mayoría de complicaciones con crioterapia

• ˂2% complicaciones mayores

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOMORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA

INTENSIDAD (HIFU)

Lukka H, Waldron T, Chin J, Mayhew L, Warde P, Winquist E, Rodrigues G, Shayegan B; Genitourinary Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care. High-intensity focused ultrasound for prostate cancer: a systematic review. Clin Oncol (R Coll

Radiol). 2011 Mar;23(2):117-27.

Complicaciones más comunes:

1. Disfunción eréctil 20 – 81.6%2. Infección del tracto urinario 1.8 – 47.9%3. Incontinencia urinaria < 1 – 34.3%4. retención urinaria < 1 – 20%

RTUP concomitante para reducir morbilidad asociada al tratamiento

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOTERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO

VASCULAR• 87% Efectos adversos

• 61% al fármaco y 64% al dispositivo de estudio

• Disuria 34%• Infección del tracto urinario 24%• Retención urinaria 13%• Constipación 13%• Dolor perineal 12%

• 9% serias: prostatitis, hematuria, epidídimo-orquitis, estrechez en uretra prostática, quiste prostático inflamatorio, neuropatía óptica isquémica

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOMORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL

• Braquiterapia

• Mayor morbilidad urinaria que RT 3D

• Menor morbilidad gastrointestinal que RT 3D

• 20% vs 30% grado 1

Tsui G, Gillan C, Pond G, Catton C, Crook J. Posttreatment complications of early-stage prostate cancer patients: brachytherapy versus three-dimensional conformal radiation therapy. Cancer J 2005;11:122–32.

LIMITACIONES DE LA TERAPIA FOCAL EN CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCONTROVERSIAS EN LA TERAPIA FOCAL

Validez teórica del índice de lesión

Tecnología ablativa para su aplicación

Diseño de estudios evaluativos recientes

Murphy DG, Walton TJ, Connolly S, Costello AJ. Focal therapy for localised prostate cancer: are we asking the correct research questions? BJU Int 2012;109:1–3.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOROL DE LA TERAPIA FOCAL

43 estudios incluidos25 tratamiento primario

2232 hombres tratados y reportados

No hay RCTs

No nivel de evidencia ≥ 2b

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOROL DE LA TERAPIA FOCAL

TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO DE SALVAMENTO(Post-Radioterapia)

Continencia (libre de pañal) 95 - 100% 87.2 – 100%

Función eréctil 54 – 100 % 29 – 40%

Ausencia de cáncer clínicamente significativo

83 – 100% 92 %

Valerio M, et al. The Role of Focal Therapy in the Management of Localised Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2013.05.048

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOCANDIDATO IDEAL PARA TERAPIA FOCAL

International Task Force on Prostate Cancer

• MUY BAJO RIESGO

• PSA <10 ng/ml

• Ausencia Gleason patrón 4 y 5

• Uso de esquemas de biopsia extendida

• Cilindro con longitud máxima de cáncer de 7 mm y 33% de los cilindros totales

Eggener SE, Scardino PT, Carroll PR, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical appraisal of rationale and modalities. J Urol2007;178:2260–7.

TENDENCIA ACTUAL

56% bajo riesgo, 36% intermedio y 8% alto riesgo

PSA 3.76 – 24 ng/ml

Edad 56.3 a 73 años

Gleason: ≤ 6 en 1503, 7 en 521 y ≥ 8 en 82

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOLOCALIZACIÓN DE ENFERMEDAD

• No hay consenso de cuántas biopsias son suficientes para detectar la mayoría del cáncer de próstata

• Estándar de oro: biopsia de mapeo por plantilla transperineal

• Marco de muestreo de 5 mm

• Imprecisión de la biopsia ultrasonográfica transrectal

Washington SL, Bonham M, Whitson JM, Cowan JE, Carroll PR. Transrectal ultrasonography-guided biopsy does not reliablyidentify dominant cancer location in men with low-risk prostate cancer. BJU Int 2012;110:50–5. Hossack T, Patel MI, Huo A, et al. Location and pathological characteristics of cancers in radical prostatectomy specimens identified by transperineal biopsy compared to transrectal biopsy. J Urol 2012;188:781–5.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOLIMITACIONES DE LA TERAPIA FOCAL

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOLOCALIZACIÓN Y LESIÓN A TRATAR

80% multifocalidad1/3 unilateral

Índice de lesión

“No todos los tumores en la próstata se comportan similar”

Mouraviev V, Mayes JM, Madden JF, Sun L, Polascik TJ. Analysis of laterality and percentage of tumor involvement in 1386 prostatectomized specimens for selection of unilateral focal cryotherapy. Technol Cancer Res Treat 2007;6:91–5. Bott SR, Ahmed HU, Hindley RG, Abdul-Rahman A, Freeman A, Emberton M. The index lesion and focal therapy: an analysis of the pathological characteristics of prostate cancer. BJU Int 2010;106: 1607–11.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOLOCALIZACIÓN Y LESIÓN A TRATAR

Markos Karavitakis, Hashim U. Ahmed, Paul D. Abel, Steven Hazell & Mathias H. Winkler. Tumor focality in prostate cancer: implicationsfor focal therapy. Nature Reviews Clinical Oncology 8, 48-55 (January 2011)

ÍNDICE DE LESIÓNFoco dominante medido por

volumen

Altera historia natural, clínicamente significante

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOÍNDICE DE LESIÓN

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADODEFINIENDO ÉXITO Y FALLA EN TERAPIA FOCAL

• No hay medida de resultado de PSA validado

• Utilización de criterios de falla luego de radioterapia

• ASTRO

• Phoenix

• Velocidad de PSA <0.75 ng/ml anual

• Stuttgart (HIFU)

• ↑ 1.2 ng/ml del nadir

• Necesidad de tratamiento secundario focal 0–34%

Ganzer R, Robertson CN, Ward JF, et al. Correlation of prostatespecific antigen nadir and biochemical failure after high-intensity focusedultrasound of localized prostate cancer based on the Stuttgart failure criteria. BJU Int 2011; 108:E196–201. Nguyen PL, Chen MH, Zhang Y, et al. Updated results of magnetic resonance imaging guided partial prostate brachytherapy for favorable risk prostate cancer: implications for focal therapy. J Urol 2012;188:1151–6.

PSA post RT ≠PSA post terapia focal

Tejido prostático remanente

Mecanismo diferente de muerte celular

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADODEFINIENDO ÉXITO Y FALLA EN TERAPIA FOCAL

• Tasa de biopsia prostática positiva

• 50% todas las áreas

• 33% área tratada

• Cáncer residual (seguimiento 17 a 47 meses)

• 8–10% TRUS

• 44% TTMB

Losa A, Gadda GM, Lazzeri M, et al. Complications and quality of life after template-assisted transperineal prostate biopsy in patients eligiblefor focal therapy. Urology 2013;81:1291–6. Ahmed HU, Hindley RG, Dickinson L, et al. Focal therapy for localised unifocal and multifocal prostate cancer: a rospectivedevelopment study. Lancet Oncol 2012;13:622–32.

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADOLIMITACIONES DE LA TERAPIA FOCAL

CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADORECOMENDACIONES DE TERAPIA FOCAL

TERAPIA FOCAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

• Rol de tratamiento entre vigilancia activa y terapia radical

• Actualmente no hay estudios aleatorizados que demuestren beneficio con alguna modalidad de energía sobre otra

• Limitaciones en la localización de la lesión a tratar

• Es una posible alternativa por ahora experimental

• Pudiera aplicarse para pacientes de riesgo intermedio

• Seguimiento basado en los protocolos de vigilancia activa

¡ GRACIAS !