Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de...

Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y

α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de

Mycobacterium tuberculosis

Muñoz Herrera David

8/Noviembre/2013

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Introducción

Tuberculosis causada Mycobacterium tuberculosis (M.tb), causa 8 millones de infecciones y 2 millones de muertes.

• Estreptomicina.

• Isoniacida (Isonicotinilhidrazina, INH).

• Pirazinamida (PZA).

• Etambutol.

• Rifampicina (RIF)

Mejoras en el tratamiento por combinación.

Cepas resistentes a INH y RIF, Resistentes a múltiples fármacos (MDR).

• Fluoroquinolinas.*• Etionamida. • Cicloserina.

Cepas extensamente resistentes a fármacos (XDR)

Derivados de anillos heterociclos c/ actv. Antitubercular.

• Imidazol.• Furano• 1H-1,2,4-Triazol• 1H-1,2,3.Triazol

-No son de corta duración.-Menos efectivos-Más tóxicos.

• Serie α- cetotriazoles (usando triazoles), potencial inhibidor de InhA, enzima esencial involucrada en la síntesis de ác. Micólico. Tienen buena actividad antitubercular.

• Producto secundario: α,β- cetotriazoles

Procedimiento

• QUÍMICA

• Síntesis α,β- cetotriazoles .

A. 2 Pasos consecutivos.

1. α- cetotriazoles, disponibles en 1 paso. Con una protección TMS (Trimetilsililo), seguida de una cicloadición de Huisgen1,3-dipolar.

2. α,β- cetotriazoles obtenido a partir de α- cetotriazoles, en presencia de CuI o CuI2 y 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina c/acetonitrilo a reflujo.

• B. 2 Pasos.

Protección TMS de los iones de trimetilsilio/ cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar entre azidasy los iones desprotegidos/ oxidación del radical bencilo.

• BIOLÓGICA

• Actividad antimicobacterial.

Los compuestos fueron evaluados para determinar la concentración minima inhibitoirade la cepa H37RV de M.tb. Para comparar se usó triclosan y INH.

• Citotoxicidad.

Fue evaluada en 2 líneas celulares humanas HCT116(Cáncer de colon) y GM637 (Células de fibroblastos)

• Inhibición de crecimiento bacteriano.

En base a las actividades antituberculosas se seleccionan y se realizan con ellos pruebas contra cepas de M.tb resistentes a múltiples fármacos.

Resultados y análisis

Tabla 1.1 Comparación de rendimeintos entre los métodos A y B (Menendez

C., et al, 2013)

Tabla 1.2 Actividad biológica (MIC) y citotoxicidad de los compuestos

sintetizados contra M. tuberculosis (Menendez, C., et al, 2013)

(Continuación)

(Continuación)

Tabla 1.3 Pruebas biológicas de dos compuestos de la colección, que poseen

actividad microbicida contra cepas resistentes de M. tuberculosis (Menendez, C., et al, 2013)

Conclusiones

• Compuestos α,β-dicetotriazoles y α-dicetotriazoles

han resultado tener propiedadesantimicrobianas contra M- tuberculosis, enespecial los compuestos estudiados 6b y 9b.

(IC=2.5μM) y no presentaron citotoxicidad bajolas líneas celulares humanas estudiadas.

Bibliografía

• Menendez, C., et al. Synthesis and evaluation of a-ketotriazoles and a,b-diketotriazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis, Eur. J. Med. Chem. 2013,69,167-173.