Farmacogenetica Haroldo Villarroel

FARMACOGENETICA

DEFINICION

“Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos”

“Estudio de la forma en que las personas responden a

las medicinas según su herencia genética”

HISTORIA

GARROD (1909) MOLTULSKY (1957) VOGEL (1959) KALOW (1962) VESSSEL (1973) INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA GENETICA MONOGENICO Y POLIGENICO POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS

Polimorfismo común Polimorfismo raro

Idiosincrasia adversa Hipersensibilidad a la warfarina

Leucemias Porfirias hepáticas

Algunos tipos de cáncer Variantes de hemoglobinas

Toxicidad farmacológica

Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromáticos, sulfhidrilos

Observación Clínica

Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina Variaciones heredadas Descubren enzimas metabolizadoras de drogas Genes que la codifican Variaciones en secuencias de genes Asociadas respuestas interindividuales Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o

exacerbar respuesta clínica

POLIMORFISMO GENETICO

CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2%

IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL

IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS

FUNCIONES ORGANICAS

FACTORES DE RIESGO (CANCER)

MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)

Descubrimiento inicial

Tuberculosis tratado INH (isoniazida) Polimorfismo genético MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas) Diferentes en razas Enzima NAT2 (hígado, corazón) Cáncer de vejiga Fenotipificación (sustratos sondas)

ENZIMA CITOCROMO P450

Superfamilia enzimas microsomales hígado Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado Metabolizadora de drogas Enfermedades: siquiatras, neurológicas,

cardiovasculares 75 alelos Metabolizador pobre o ultrarápido

REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS

REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas

REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos

FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS

EDAD SEXO ESTADO NUTRICIONAL SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD DOSIS POLIMORFISMO GENETICO

Causas mas importantes de muerte tienen un componente genético

1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica? 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepáticas

Proyecto Genoma

1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma

carrera de Celera contra NIH

Los retos: registrar los genes Descubrir su función Analizar las interacciones Estudiar las relaciones

Proyecto Genoma Humano

Fenótipo: el alvo de la medicina

Genoma X fenótipo Norma de reacción “ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es

influenciada por todos los otros Entendimiento detallado de los mecanismos de

instalación y progresión de las enfermedades Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes

infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.

TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD

RFLP

PCR

SNP

Biochips

HPLC

FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS (RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism)(RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism)

Hind III T T C G A A – 5’

3’ – A A G C T T SONDA

INDIVIDUO 1H H H

4 kb 2 kb

4 kb + 2 kb

Hind III

INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb

H H

falta !Hind III

6 kb

6 kb

Electroforesis en agarosa

2 kb

4 kb

““LOCUS POLIMÓRFICO”LOCUS POLIMÓRFICO”

REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )

• POLIMERIZACIÓN Tag Polimerasa (72°C)

• POLIMERIZACIÓN

Se producen los fragmentos deseados

Tag Polimerasa

“SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR”

• SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR

3’5’

• SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’

´Primers’ escogidos o creados

• SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’

Nuevos ´Primers’

CHIPS DE DNA

FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ

RESULTADOS

PLANTILLA DE ADN

Tratamientos individuales

PGH: Farmacogenética Diferencias interindividuales en la respuesta a los

medicamentos. Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único

gene. Efecto farmacológico es resultante de la interacción de

varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco

Farmacogenómica

PGH: Farmacogenética

Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades

Información del genoma humano descubrimiento y desarrollo de drogas

Mejor comprensión de las causas de las enfermedades nuevas drogas necesidades de cada paciente

Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor

Farmacogenética y Farmacogenómica

Farmacogenética Variaciones individuales en el metabolismo y

distribución de un medicamento controlado por los genes

Farmacogenómica Farmacogenetica + variación individual en la

respuesta a un medicamento

“El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

Ventajas de la Farmacogenómica

Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo

Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos

Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina

individualizada”

Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de

tratar. Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados

Intimidad genética

Estratificacion de las poblaciones por su genotipo

Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'

Genomica estructural

Genomica Funcional (transcriptomica)

Genomica Funcional (Proteomica)

Funcionomica

Morfonomicamas???

glicomica?metabolomicalipidomica

Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide

Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide

GENOMAT

RA

NS

CR

IPT

.

PR

OT

EO

MA

FU

NC

IÓN

GENOMICA FUNCIONAL

GENOMICA ESTRUCTURAL

APLICACIÓN CLINICA

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

FARMACOGENOMICA

Cambio de paradigmas

Perspectivas de la medicina genómica

DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA

Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas

Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos

Módelo de medicina individualizada

El paciente visita al medico

Información individual

Mejor diagnostico ytratamiento

Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica

Kit delexperto

Analisis en tiempo real