Застосування ІФН-гамма (Інгарон) у потенційних "невідповідачів" на стандартну терапію пацієнтів з

хронічним вірусним гепатитом С.

Топольницький В.С.

Львів, 21.05.2009

Недоліки противірусної терапії ХВГС

  Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56%

Рецидиви та NR складають ~ 45%

ЕфективністьПотенційні "невідповідачі": Афроамериканці, ВІЛ / НСV - коінфекція, імунодефіцитні стани (екологія, онко- і гематологічні хворі),ниркова недостатність, цироз печінки в стадії декомпенсації, пацієнти з вираженим фіброзом, у котрих α – ІФН може бути недостатньо ефективним

Токсичність Побічні ефекти α – ІФН і РБВ - ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями)

Прогнозування наслідків противірусного

лікування

Оцінка РВВ 4 - 12

ПВТ

РВВ не досягнута

Припинення лікування

Модифікація лікування

РВВ досягнута Продовження лікування

Прогнозування СВВ на основівивчення кінетики вірусного навантаження на

початкових етапах лікування

Оцінка РВВ 24

Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56%

Рецидиви і NR складають ~ 45%

Наукові напрямки оптимізації контролю над HCV

Поліпшення існуючих схем терапії:

Заміна ПЕГ ІФН або РБВ

Добавлення 3 -го компоненту терапії

Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію α -ІФН + РБВ

Антифібротичні препарати

Перевага надається препаратам з мінімальною кількістю побічних ефектів

1. Заміна ІФН і/або РБВ

Категоріяліків

Опис Назва і спонсор дослідження

FDA статус

Альтернативи ІФН

Комплекс α-інтерферон-альбумін

Albuferon(Human Genome)

Фаза III

Пегільований альфакон

Peg-alfacon (InterMune)

Фаза I

Інтерферон-омега

Omega -interferon (Biomedicines)

Фаза I

Інтерферон-медуза

Medusa Interferon (Flamel Technologies)

Фаза II

Альтернатива рибавірину

Амідинова проформа рибавірина (нуклеозидний аналог)

Viramidine(Valeant Pharmaceuticals)

Фаза III

2. Добавлення третього компоненту

Категоріяліків

Опис Назва і спонсор дослідження

FDA статус

ІФН Інтерферон - гамма

InterMune (США)

Пілотне дослідження

Інгібітор протеази

BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)

Фаза II

Інгібітор протеази

Sch-6 (Schering-Plough)

Фаза I

Інгібітор протеази

NS3-4A (Vertex Pharmaceuticals)

Фаза II

Інгібітор полімерази

HCV-896 ViriPharma Фаза I

3. Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ

• Добавлення ГАММА Інтерферона (тритерапія)

• Подвійні дози Пег IFN

• Заміна α-ІФН на Гамма-ІФН

• Пег- ІФН + ІФН- Гамма + РБВ

• INFERGEN Консенсунс - ІФН (Valeant Pharmaceuticals alfa 2-a+alfa 2-b) + ІФН Гамма + РБВ

Терапія Пег-ІФН + Тімальфазин + РБВα-ІФН + Гамма-ІФН + Тімальфазин + РБВ

4. Антифібротичні препарати

Протифібро-тичні засоби

Олігонуклеотиди

ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals)

Фаза 2

Анти-TNF Enbrel (Wyeth-Ayerst)

Фаза 1

Антифосфоліпідні антифібротичні препарати для вживання per os

IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)

Фаза 3

Інтерферони Інтерферон - гамма

(InterMune) Пілотне дослідження

5. Токсичність α-ІФН – причина невдач в лікуванні хворих на ХГС

Побічні ефекти α-ІФН:

Причина переривання лікування або зменшення дози ІФН

Ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями)

Невдачі в лікуванні можуть бути пов'язані з порушеннями "холодового ланцюга"

Здорожчання терапії можливе з необхідністю застосування колонієстимулюючих факторів (граноцит, нейпоген)

Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ (в Україні за умови реєстрації)

1. Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Peg-інтерферон альфа + рибавірином

2. Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Інтерферон-альфа + рибавірин

3. Заміна альфа-ІФН на Гамма- ІФН 1 МЛН МО + рибавірин

Інтерферон гамма (Інгарон)

Основа – природний білок - цитокін. Значно зменшується ризик виникнення алергічних реакцій

Виробляється генноінженерним методом- безпечний в плані можливого інфікування

Не потребує холодового ланцюга!

Добра переносність - не спричинює необхідності відміни чи зменшення дози ліків (лейкопенія)

Не потребує додаткових дорогих ліків для корекції побічних ефектів

Лікування ІФН - альфа може спричинити появу Лікування ІФН - альфа може спричинити появу інтерферонорезістентних штамів віруса.інтерферонорезістентних штамів віруса. 40% 40%

хворих потребує заміни ІФН - хворих потребує заміни ІФН - αα або добавлення або добавлення ІФН- ГаммаІФН- Гамма

Інгарон (гамма- інтерферон) - цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним і

антипроліферативним ефектом

1. Збільшує макрофагальну активність 2. Має виражений антинеопластичний ефект3. Стимулює імуногенез через вплив на комплекс I і II класу

гістосумісності 4. Регулює лейкоцитарно-ендотеліальну взаємодію5. Регулює ефекты клітинної проліферації і апоптозу

Гістологічне поліпшення фіброзу у хворих на гепатит С зі стійкою відповіддю на терапію інтерфероном.

Imazeki F, Моriyamа М, Yano М, Arakawa Y, Yokosuka O, S. Nishiguchi, Omata М. Відділ внутрішньої медицини Університету Токіо, Японія (2008)

• Короткострокове гістологічне поліпшення у пацієнтів з гепатитом C спостерігається більше 2-х років після закінчення терапії; довгостроковий ефект α-ІФН- терапії фіброзу печінки як і раніше неясний

• МЕТА: оцінка гістологічних змін в печінці (фіброз) після α-ІФН-терапії пацієнтів з хронічним гепатитом C

• ДИЗАЙН: 593 пацієнтам з хронічним гепатитом C виконана біопсія печінки

• ВИСНОВОК: регрес фіброзу прямо пов'язаний з наявністю стійкої вірусологічної відповіді на терапію альфа-інтерфероном

Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті С

Muir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.

Застосування ІФН-гамма призводить до сприятливого впливу на пацієнтів з гепатитом C

– Оцінювалась безпечність і ефективність інтерферону-гамма у хворих з гепатитом С

– 20 пацієнтів з хронічним гепатитом C, які не відповіли на попередній курс ІФН-альфа, отримували ІФН-гамма підшкірно три рази на тиждень впродовж 24 тижнів.

– Біопсія печінки була проведена до початку і в кінці

лікування. Гістологічні зміни в біоптаті оцінювали за шкалою Knodell, Ішак.

– Серед досліджуваних чоловіки складали 75%

– Середній вік - 47.9 років

– 18 із 20 пацієнтів завершили лікування – Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з

виникненням побічних ефектів – Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з

підвищенням aminotransferases в два рази більше, ніж початкові

– В цілому було відзначено відсутність серйозних негативних явищ

Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.

– Морфометричний аналіз показав, що у шести пацієнтів (30%) відбулось абсолютне зменшення фіброзу

– У 4 із 20 (20%) хворих відмічено поліпшення

гістологічних (фіброз) змін

– Терапія ІФН-гамма - є безпечною і добре переноситься пацієнтами з хронічним гепатитом C

– Ці дані служать основою для подальшого вивчення ІФН-гамма у хворих з хронічними захворюваннями печінки і фіброзом

Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.

Остаточні результати двойного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження антифібротичної ефективності IFN-gamma при хронічному

гепатиті С у пацієнтів з поглибленою стадією фіброзу або цирозом печінки. Pockros Дж, Jeffers L, N Afdhal, Goodman ZD, Gish RG, Reindollar R, Blatt L. Відділ

гастроентерології / гепатології, Scripps кlinik, Калsфорнsя, США

– IFN-gamma - є цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним та антипроліферативним ефектом

- Проведено рандомізоване двойне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому взяли участь 502 пацієнти з компенсованим цирозом (фіброз 4-6)

– У більшості пацієнтів (83,6%) діагностовано цироз (Ісхак бал = 5 або 6)

– 488 із цих пацієнтів отримували підшкірні ін‘єкції IFN-gamma протягом

48 тижнів – ІФН-гамма являється незалежним предиктором стабільного

поліпшення фіброзу печінки – Терапія ІФН-gamma добре переноситься

– ІФН-gamma терапія може розглядатися для майбутніх досліджень у пацієнтів з меншими проявами фіброзу

Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК

Дослідження про сприяння зниженню розвитку ГЦК у паціентів, хворих на вірусний гепатит С з цирозом печінки.

Дослідження

Tarao et al., 2005

Група УДХК—56 чоловік

Урсофальк в дозі 500 мг/день

Група гліцеризину—56 чоловік

Спостереження—3 роки

Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК

Без УДХК

З УДХК

Рік

Ри

зик

вини

кнен

ня Г

ЦК

, %

Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК

Заключення:

УДХК (Урсофальк) сприяє зменшенню ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми у хворих з цирозом печінки вирусної етіології (HCV) на 23%

Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)

Дизайн дослідження: у 20 пацієнтів з HCV проведена потрійна терапія впродовж 6 міс.

Дозування УДХК—10-15 мг/кг/деньПоказники дослідження:- HCV RNA,- АЛТ, АСТ, ГГТП (як показники функції печінки)- Пероксиди ліпідів і глутатіон плазми крові (як

показники оксидативного стресу)Наприкінці 6-го місяця ці показники знову

досліджувалися.

Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)

Результати дослідження:

-HCV RNA—зниження вірусного навантаження

-АЛТ, АСТ, ГГТП-нормалізація показників

-Показники оксидативного стресу (пероксиди ліпідів і глутатіону) - довготривале зниження (спостереження впродовж 12 місяців після закінчення дослідження)

Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)

Заключення:

Потрійна терапія ІНФ+рибавірин+УДХК (оригінальна молекула-Урсофальк) хворих з HCV довготривало знижує показники оксидативного стресу завдяки антиоксидантному ефекту гепатопротектора Урсофальк.

Застосування ІФН-гамма у пацієнтів, які не відповіли на попередній курс терапії α-2 ІФН +

РБВГенотипи

HCVПопередній курс ІФН α-2b 3

млн. ч/д + інгарон 1 млн. ОД ч/д + РБВ

Результати терапії

ПегІФН

α-2а + РБВ

ПегІФН

α-2b + РБВ СВВ Рецидив

1b – 4 пацієнти

(3 чол.,

1 жінка)

2 2 4 3 1

3-й – 1 пацієнт (чол.)

1 1 1