Наследственная и врожденная патология

Сулаева О.Н. [email protected]

Наследственная патология

• Болезни, вызванные мутациями, и передаваемые по наследству

Врожденная патология

• Связаны с нарушением программы эмбриогенеза в результате генетических нарушений и/или действия внешних факторов


Наследственная информация

Ядро

Хроматин

ДНК

Гены


Ген

• структурная и функциональная единица наследственности живых организмов. Ген представляет собой участок ДНК, задающий последовательность определённого полипептида либо функциональной РНК.

Аллели

• различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных хромосом и определяющие альтернативные варианты развития одного и того же признака


Мутации

Мута́ция (лат. mutatio — изменение) —

стойкое (то есть такое, которое может

быть унаследовано потомками данной

клетки или организма) преобразование

генотипа, происходящее под влиянием

внешней или внутренней среды.

Хуго де Фриз


Генные

Хромосомные

Геномные

Мутации

изменение числа

хромосом

изменение структуры

отдельных хромосом

изменение первичной

структуры ДНК генов


Генная карта


Генные мутацииДЕЛЕЦИЯ – утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до

нескольких генов

ДУПЛИКАЦИЯ – удвоение сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до

нескольких генов

ИНВЕРСИЯ – поворот сегмента ДНК на 180˚

ТРАНСЛОКАЦИЯ – перенос сегмента ДНК

ИНСЕРЦИЯ – вставка сегмента ДНК от одного нуклеотида до нескольких генов

ТРАНЦИЗИЯ – точечная замена пуринового основания на пуриновое, или

пиримидинового – на другое пиримидиновое (например, А на Т, С на G)

ТРАНСВЕРСИЯ – точечная замена пуринового основания на пиримидиновое

или пиримидинового на пуриновое (например, А на G, или C на Т)

ЭКСПАНСИЯ тринуклеотидных повторов


Примеры генных мутаций

Делеция

Изменение последовательности

аминокислот

Изменение последовательности аминокислот

Инсерция

Остановка экспрессии гена

Транзиция

ТалассемияМуковисцидоз

Болезнь Тея-Сакса


Биохимические и функциональные

последствия мутаций

ГЕ

НЫ

ФерментыФенилаланин гидроксилаза,

гексозаиминидаза

Метаболический блок, накопление субстрата,

снижение конечного продукта

РецепторыРц липопротеидов низкой плотности, Рц витамина Д

Нарушение регуляции, Рц-опосредованного эндокитоза,

накопеление субстрата во ВКЖ

ТранспортерыТранспортер хлора,

гемоглобин

Нарушение транспорта, ткане- и

органоспецифические нарушения

Структурные белкиКоллаген, фибриллин-1,

спектрин, дистрофин

Нарушение цитоскелета или состава ВКМ,

дизморфогенез, нарушение формы и функции

Регуляторы Rb-белок, нейрофиброминНарушение гистогенеза и

функции, онкогенез


Наследственные заболевания

Моногенные

Мультигенные

Моногенные с неклассическим типом наследования

Хромосомные


І. Моногенные заболевания

Аутосомно-доминантный

Аутосомно-рецессивный

Сцепленный с Х-хромосомой

• Хорея Хантингтона

• Синдром Марфана

• Нейрофиброматоз

• Семейная гиперхолестериемия

• Ахондродисплазия

• Наследственный сфероцитоз

• Муковисцидоз

• Альбинизм

• Фенилкетонурия

• Серповидно клеточная анемия

• Болезнь Тея-Сакса

• Гликогенозы

Тип наследования

Грегор Мендель

• Гемофилия А

• Дистрофия Дюшена

• Синдром хрупкой Х-хромосомы


с аутосомно-доминантным типом наследования


1. Признаки болезни – у гомо-

и гетерозигот

2. Передача болезни по

вертика – бльные есть в

каждом поколении

3. Соотношение больных и

здоровых 1:1.

4. У здоровых детей,

родившихся от больных

родителей, все дети

здоровы.

5. Больные мужчины и

женщины одинаково

передают болезнь

мальчикам и девочкам.


с аутосомно-доминантным типом наследования


Синдром Марфана

Нарушения опорно-двигательного аппарата, фиксации хрусталика, середечно-сосудистая патология (аневризма аорты)

Нарушение гистогенеза и функций соединительных тканей, особенно в органах, богатых эластическими волокнами

Изменение структуры и свойств эластических волокон, повышение биодоступности трансформирующего фактора роста β (TGFβ)

Аномалия гена FBN1 (15 хромосома), кодирующего фибриллин 1


Известные пациенты


с аутосомно-рецессивным типом наследованияІ. Моногенные заболевания

1. Признаки болезни – у гомозигот

2. Гетерозиготы – носители

3. При браке больных родителей все дети будут

болны

4. Частота болезни у потомков носителей

мутантного гена – 25%

5. В браке больного со здоровым гомозиготным

партнером рождаются здоровые дети.

6. В браке больного с носителем мутантного

аллеля вероятность рждения больного ребенка

- 50%;

7. Повышение риска болезни в поколении при

браках между кровными родственниками;

8. Передача по горизонтали – поколении есть

дальние родственники с болезнью

(двоюродные братья-сестры)

9. Незаивисмость от пола – передача болезни и

сыновяьм и дочерямСулаева О.Н. [email protected]

І. Моногенные заболеванияс аутосомно-рецессивным типом наследования

Муковисцидоз

Хроническая обструкция воздухоносных путей, инфекционно-воспалительные забоелвания ВНП, наушение секрторной функции

потовых, слюнных, поджелулочной железы

Продукция густой вязкой слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса

Нарушение секреции хлора при избыточной реабсорбции натрия и воды в эпителоцитах воздухоносных путей и железах

Мутация СFTR (7 хромосома), кодирующего мембранный транспортер для хлора


І. Моногенные заболеванияс аутосомно-рецессивным типом наследования

Болезнь Тея-Сакса

Моторные и ментальные расстройства, слепота прогрессирующая деменция.

Накопление ганглиозидов + нарушение механизмов аутофагии - гибель нейронов ЦНС, ВНС и сетчатки глаза

Дефицит гексозаминидазы А, нарушение деградации GM2

ганглиозидов, накопление GM2 ганглиозидов

Мутация локуса, кодирующего α-субъединицу гексозаминидазы (15 хромосома)


І. Моногенные заболеваниясцепленные с Х-хромосомой

Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные

Поражаются оба пола При гетерозиготной матери болезнь только у сыновей


Для самоконтроляОпределите тип наследования моногенного забоелвания


• Болезни, вызванные тринуклеотидными повторами

• Болезни, связанные с мутациями митохондриальных

генов

• Нарушения, ассоциированные с геномным импринтингом

• Нарушения, ассоциирвоанные с гонадальным

мозаицизмом

Моногенные болезни с неклассическим

типом наследования


Мутации митохондриальных генов

Митохондриальная ДНК

37 генов, из них

22 кодируют тРНК и 2 – в рРНК

Остальные 13 генов кодируют

феремнты цепи переноса

электронов

Мутации генов mtDNA, кодирующих

ферменты окислительного

фосфорилирования в первую

очередь отражаются на работе

органов с высоким аэробным

метаболизмом – ЦНМ, скелетные

мышцы, сердечная мышца, печень,

почки

• Атрофия зрительного нерва Лебера,

• Синдром Лея (митохондриальная

миоэнцефалопатия),

• Семейная дилятационная

кардиомиопатия



Источник мутантных генов - МАТЬ!

• болезнь передается только от матери;

• больны дети обоих полов;

• больные отцы не передают болезни

ни дочерям, ни сыновьям



Каждая митохондрия содержит тысячи копий mtDNA,

Мутации tDNA поражает некоторые, но не все копии

В клетках одной ткани и даже индивиидуума могут

находится как нормальные, так и «больные» (с

мутацией) митохондрии - гетероплазмия.

Проявления болезни – только при наличии

определенного (порогового) урованя мутантной mtDNA

(эффект накопления)

Накопление митохондрий с мутантной ДНК – в

метаболически активных тканях.

При делении клетки миохондрии и их ДНК случайным

образом распределяются между дочерными клетками.

Поэтому при деление клетки, содержащей как нормальную

так и мутантную mtDNA, пропорция нормальной и

мутантной mtDNA в дочерних клетках – разная

Полиморфность проявлений


Полигенные болезни с наследственным предрасположением составляют большую часть хронических неинфекционных болезней, разнообразную по нозологическим формам.

1. Сердечно-сосудистая система – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, ревматизм.

2. Органы пищеварения – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь.

3. Нарушения обмена веществ и эндокринные болезни – подагра, сахарный диабет.

4. Пороки развития – анэнцефалия, спинномозговая грыжа, врожденный вывих бедра, врожденные пороки сердца.

5. Кожа – псориаз, экзема, нейродермиты.

6. Скелет – сколиозы, анкилозирующий спондилит


http://www.zdorovih.net/modules.php?name=Articles&pa=showarticle&articles_id=719







КОНСТИТУЦИЯ (от лат. constitutio – строение) – комплекс

морфологических, функциональных, психических особенностей

организма, формирующаяся на генетической основе под

действием факторов внешней среды

РЕАКТИВНОСТЬ – свойство организма дифференцированно

отвечать на изменение внешней и внутренней среды,

направленное на восстановление гомеостаза.

Определяется генетическими факторами и сформировавшимися

в процессе развития взаимодействиями регуляторных систем

организма

Конституция и реактивность


Изменение реактивности организма является

основой развития всех хронических заболеваний

человека!


ЭПИГЕНЕТИКА – раздел генетики,

изучающий изменения в генетическом

аппарате, не связанные с нарушением

последовательности нуклеотидов в ДНК


Основные механизмы

епигенетических

изменений:

• метилирование ДНК

• модификация гистонов

(ацетилирование

метилирование,

фосфорилирование)


«Виключения» генов

Конденсация хроматина

Метилирование ДНК (красные

шарики) – метилтрансферазы – при

участии метилтрансфераз (МТ)

Деацетилирование гистонов –

деацетилаза гистонов (ДАГ)

Угнетение транскрипции

«Включение» генов

Активация хроматина

Деметилирование цитозина ДНК

Ацетилирование гистонов – при

участии ацетилтрансферазы - АТ

Активация транскрипци

Транскрипционные факторы

(ТФ) и коактиваторы

АТТФ

МТДАГ

РНК-поли-

мераза


Хромосомные болезни


Хромосомные болезниНарушение структуры хромосом






Хромосомные болезниСиндром Дауна


Причины Частота (%)

Генетические факторы

Хромосомные абберации 10–15

Мутации генов 2–10

Действие факторов внешней среды

Внутриутробная инфекция 2–3

Болезни матери 6–8

Действие лекарственных препартов и

других химических факторов

1

Радиация 1

Мультифакториальная патология 20–25

Неизвестно 40–60

Причины врожденных заболеваний человека

Врожденные заболевания



Пренатальная диагностикаCывороточные маркеры (мать)

Ультразвуковая диагностика

Aмниоцентез

Анализ хорионических ворсин

Чрескожный забор пуповинной крови

Фетальная биопсия

Цитогенетический и биохимический анализ


Показания к проведению пренатального генетического анализа


•Возраст матери старше 35 лет (повышен риск трисомий)

•Один из родителей является носителем сбалансированной

реципрокной транслокации, робертсоновской транслокации или

инверсии (повышен риск хромосомных нарушений )

•Наличие в анамнезе детей с хромосомными аномалиями

• Наличие признаков аномалий развития плода при ультразвуковом

исследовании

•Родители являются носителями Х-сцепленных нарушений

• Аномальный уровень альфа-фетопротеина, β-хорионического

гонадотропина и эстриола

Благодарю за внимание!


Documents

Наследственная и врожденная патология