细 胞 增 殖

细胞增殖（ cell proliferation ）是细胞通过生长和分裂获得具有与母细胞相同遗传特征的子代细胞，从而使细胞数目成倍增加的过程。

是细胞发育过程中的一个阶段，也是细胞生命活动的一种体现，使生命得以延续。

细胞分裂 (cell division) 可分为无丝分裂(amitosis) 、有丝分裂 (mitosis) 和减数分裂 (meiosis) 三种类型。

无丝分裂多存在于原核生物，同时少数情况下也存在于高等生物组织中，如动物的上皮、间充组织及肌肉细胞等等。

无丝分裂期间不涉及纺锤体形成及染色体变化，子代的细胞核来源于亲代细胞核的断裂，因此两个子代细胞中的遗传物质可能不是均等的。

有丝分裂，又称为间接分裂，特点是有纺锤体染色体出现，子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物。

减数分裂是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是高等动植物有性生殖时形成生殖细胞的分裂方式。

细胞周期 细胞分裂与生长呈现周期性变化。从亲代

细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的间隔时期称细胞增殖周期（ cell generation cycle ），即细胞周期（ cell cycle ）。

根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞周期划分为静止期（间期）和分裂期（ M期）。

在细胞周期中 M 期只占很短的时间，其余时间均为细胞的生长期，即分裂间期（ interphase ）。间期时光镜下细胞形态特征无明显变化。

细胞在分裂间期中进行两类生化活动：合成胞质内物质和核内 DNA 复制。

一个细胞周期可分为四个阶段： G1 期 (gap1) ，指从有丝分裂完成到期 DNA 复制之前的间隙时间； S 期 (DNA synthesis phase) ，指 DNA 复制的时期； G2 期 (gap2) ，指 DNA 复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间； M 期，细胞分裂开始到结束。

部分组织细胞可持续细胞周期的运行，连续分裂。 部分高度特化的组织细胞永久失去分裂能力称为

终端分化细胞，靠干细胞补充损耗。 有时细胞可从 G1 期进入 G0 期，细胞在该期暂不

增殖，称为休眠细胞。在 G0 期细胞可停留不同长短的时间，然后在适当条件下返回 S 期，继续细胞增殖。

细胞周期的时间长短依生物种类、组织、发育阶段的不同而具有很大差异。一般 G1期的时间变化较大而其他各期较小。因而细胞周期的时间长短取决于 G1 期的时间长短。

G1 期 G1 期是细胞生长的主要阶段，在一个

细胞周期内所占时间也最长。 该期的主要生化活动是：合成大量 RN

A 和蛋白质，多种蛋白质发生磷酸化，胞膜的物质转运作用加强，为进入 S期创造物质基础。

G1 期的调控 细胞周期的控制有两个主要事件，一个是

对 DNA 复制起始的控制，发生在 G1 期和 S 期之间。第二个事件是对染色体凝集的控制，发生在 G2 期和 M 期之间。

G1 期可受多种信号的调控，以决定是否进入 S 期，因此该期是决定细胞增殖与否的关键。

正常细胞的 G1 期有某些特殊的调节点，起到控制细胞增殖周期开关作用的，被称为限制点（ restriction point ， R 点）。

当生长环境不利时细胞就不能顺利通过 R点，而一旦不能跨越 R 点，细胞将无法进行增殖而转入 G0 期。

肿瘤细胞失去对 R 点的控制导致细胞失控性生长。

20世纪 70年代初 Hartwell 以酵母为实验材料，分离出了与细胞分裂有关的基因－－细胞分裂周期基因 (cell division cycle gene ， CDC) ，可编码多种细胞周期调控蛋白 。

其中一个被称作 cdc28 的基因可编码包括周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase ， CDK) ，对细胞周期的启动，即细胞能否通过 R 点很关键，因此也被称作启动基因（ start gene ）。

Nurse则以另一种酵母材料，发现了与 CDC28 作用类似的基因 cdc2 ，此后陆续在高等生物中也发现了类似的基因，以此推断细胞周期的基本调节机制都由这些 CDC28 /cdc2 类似的基因所控制。

Hunt 发现在海胆卵受精后，在其卵裂过程中某些蛋白质的含量随细胞周期的进程而呈周期性变化，故命名为细胞周期蛋白 (cyclin) 。后来在其他真核生物中均发现类似的情况。

CDK 与 cyclin 结合后可发挥激酶活性。 在 G1 和 S 期交界时期形成的复合物称为 S

期活化因子（ S phase activator ），可促进一系列与 DNA 复制有关的蛋白的磷酸化，启动 DNA 复制。

2001年诺贝尔生理学或医学奖授予 Hartwell 、 Hunt和 Nurse ，以表彰他们发现了细胞周期的关键分子调节机制。

Leland Hartwell Tim Hunt Sir Paul M. Nurse

"for their discoveries of key regulators of the cell cycle"

S 期与 G2 期 细胞在 S 期主要进行 DNA 复制和组蛋白、非组蛋白及复制所需酶的合成，并进行中心粒的复制。

细胞在 G2 期主要进行 RNA 、 ATP 和与分裂有关的蛋白质合成，染色质开始凝集或螺旋化，为细胞进入 M 期做好准备。

G2 期进入 M 期的调控 20世纪 70年代，发现将 M 期细胞和间

期细胞融合可使间期细胞核出现类似有丝分裂期的变化，称为染色体早熟凝集。

后来在其他实验生物中也陆续提取出相同性质的物质。这类物质被统称为有丝分裂促进因子（ mitosis-promoting factor ，MPF ）。

1988年 Lohka 纯化了爪蟾的 MPF ，经鉴定由 32KD 和 45KD 两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。后来 Nurse的实验证明 P32实际上是 cdc2 的同源物，而 P45 是 cyclin 的同源物。

MPF 是调节细胞进入 M 期的必需酶，它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异二聚体。催化亚基具有激酶活性，调节亚基则选择所作用的底物。

人类 MPF催化亚基和调节亚基的分子量分别为 34KD 和 56KD （ P34 和 P56 ）。

P56 是一种周期蛋白，含量随细胞周期变化，在每一轮间期开始合成， G2/M 时达到高峰， M 结束后突然消失，下轮间期又重新合成。

P34 是连续合成，与 P56 结合后才具有活性，通过自身磷酸化 / 去磷酸化调节活性。

主要功能包括促进中期染色体构建、使核膜解聚、促进纺锤丝形成、破坏细胞内膜结构、磷酸化肌球蛋白等等。

M 期 进入 M 期后，细胞形态结构出现明显变化，

生化特点主要是 RNA 合成中止，蛋白质合成减少，染色体高度螺旋化。

为了便于描述，按细胞核形态变化特点， M 期被人为的划分为前期 (prophase) 、中期 (metaphase) 、后期 (anaphase) 和末期 (telophase) 。

前期的主要事件是：①染色质凝缩，②分裂极确立与纺锤体开始形成，③核仁解体，④核膜消失。

前期最显著的特征是染色质通过螺旋化和折叠，变短变粗，形成光学显微镜下可以分辨的染色体，每条染色体包含 2 个染色单体。

中期染色体排列到赤道板上，染色体两边的牵引力达到平衡。

后期姐妹染色单体分开并移向两极，当子染色体到达两极后，这一时期结束。

末期是从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止。

动物细胞的胞质分裂是以形成收缩环的方式完成的，收缩环由大量平行排列的肌动蛋白和结合在上面的肌球蛋白等成分组成，通过微丝滑动收小收缩环直至缢断。

细胞增殖的调控因素

细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。

细胞周期的准确调控对生物的生命活动是十分重要的。周期运行受到干扰时会启动补救措施。

生长因子对细胞增殖的影响 生长因子（ growth factor ）是一大类与细

胞增殖有关的多肽类信号物质，目前发现的生长因子多达几十种，多数有促进细胞增殖的功能，如表皮生长因子（ EGF ）、神经生长因子（ NGF ），少数如转化生长因子 β(TGF-β) 具有双重调节作用，能促进一类细胞的增殖，而抑制另一类细胞。一种细胞的生长周期可受多种生长因子的共同作用。

生长因子由特定腺体产生，主要通过自分泌或旁分泌与邻近细胞的膜受体结合，通过激活信号通路起作用。

在 G0 期加入 GF 能诱导多种基因转录：早反应基因（ early response gene ）、迟反应基因（ delayed response gene ）。

前者的产物是后者必需的转录因子，迟反应基因的编码产物包括周期蛋白、 CDK 等，促使细胞由 G1 期向 S 期进行转变。

抑制因子除刺激细胞增殖的调节因子外，细胞中还

具有抑制作用的调节因子如抑素，可限制细胞过度的增殖活动。

CDK 与 cyclin

CDK 与 cyclin 一起对细胞周期进行调控，必须与 cyclin 结合后才具有激酶活性，由于 cyclin含量的周期性变化， CDk 的作用也出现变化。

CDK 的活性受 CKI 的负调控。

癌基因 /抑癌基因 正常细胞基因组中有原癌基因，编码与细

胞增殖和分化有关的蛋白质，但一旦突变成癌基因，即会使细胞增殖处于无序状态，最终转变为恶性。

除原癌基因外还有抑癌基因，产物可抑制细胞生长分裂，如 p53 和 Rb 基因。

胞内信号 cAMP抑制增殖活动，降低生长速度。 cGMP 与 cAMP 作用相反。

细胞周期检验点 细胞要分裂，必须正确复制 DNA 和达到一

定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。

检验点（ check point ）机制在细胞周期的运行中的进行严格检控，当 DNA 发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。

细胞周期与肿瘤肿瘤发生是由于周期失调控后导致细胞无限制增殖。

调整肿瘤细胞生长周期有利于治疗（ S 期可选用化疗， G2 期可选用放疗）。

The end