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第三章 机体对药物的作用第三章 机体对药物的作用

—— 药动学

药物代谢动力学 ( 药动学 ): 是研究药物在体内变化规律的一门科学。研究的内容主要为两部分 :•药物的体内过程 : 吸收、分布、代谢、排泄•药物在体内随时间变化的速率过程。

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第一节 药物的跨膜转运

生物膜结构：

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生物膜的特点：•只有脂溶性大，极性小的药物较易通过•极性大的药物则只允许分子量小的通过膜孔转运，或通过特殊转运系统转运。

药物的跨膜转运方式大致可分为两类：

1 、被动转运

2 、主动转运

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1 、被动转运（顺流转运）：药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧的扩散渗透。

特点：不需要载体。不消耗能量。转运时无饱和现象。不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。

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被动转运又分为三种情况：

（１）脂溶扩散（简单扩散）：即药物通过溶于脂质膜的被动扩散。

影响脂溶扩散的因素：

a)膜两侧的浓度差。

b)药物的脂溶性。

c)药物的解离度。 大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶液中以解离型和非解离型存在，通常只有非解离型的部分才能通过脂质膜，解离部分一般较难通过。

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d) 药物所在环境的ＰＨ值：

弱酸性药物在体液中的解离反应式：

ＨＡ Ｈ＋ Ａ－

Ｋ a ＝［Ｈ＋］［Ａ－］

　　　　［ＨＡ］

两侧取负对数： [A － ]

-lgKa=-lg [H+] － lg[HA]

PKa=PH － lg[A-] [HA]

10PH － PKa=[A-] [HA]

HA 为非解离型药物，Ａ－

为解离型药物Ｋ a 为解离常数－ lg Ｋ a 为ＰＫ a （解离度）

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•弱酸性药物在酸性环境中，解离少，则易通过生物膜。•弱碱性药物在碱性环境中，解离少，则易通过生物膜。

（２）膜孔扩散（滤过）

（３）易化扩散（载体转运）：顺浓度差、不消耗能量、需载体、有饱和性、有竞争性抑制

２、主动转运（逆流转运）：即药物可从低浓度一侧跨膜向高浓度的一侧转运。

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主动转运特点：需要载体，载体对药物有特异选择性。此种转运需要消耗能量。受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到最大时有饱和现象。不同药物同时被同一载体转运时，有竞争性抑制现象发生。当膜一侧的药物转运完毕后，转运即停止。

例如：甲状腺摄碘

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第二节 吸收定义：药物由给药部位进入血循环的过程。

不同给药途径吸收快慢依次为：

腹腔注射 > 吸入 > 舌下 > 肌内注射 > 皮下注射 > 口服> 直肠 > 皮肤

常用的给药途径有四种：

一、消化道给药

二、注射给药

三、吸入给药

四、经皮给药

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一、消化道给药

1 、口服给药

影响药物经胃肠道吸收的因素：

1)药物方面：

2)胃肠方面：

3)首过效应：

4)其他方面：

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小肠是绝大多数药物吸收的主要场所。

原因：小肠 PH 范围较广（ PH 4.8—8.2），能满足绝大多数药物吸收 PH 值的要求。小肠肠道表面很薄，吸收面积广。 药物在小肠中移动速度较慢，吸收充分。

首过消除：经胃肠粘膜吸收的药物再入体循环之前常经门静脉入肝脏或在肠中发生转化使得进入体循环的药量减少。

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2 、舌下给药：

适用于经胃肠吸收时易于被破坏或首过消除明显的药物。

特点：给药量小。无首过消除。起效快。

3 、直肠给药：

多适用于不适合口服，对胃肠刺激大的药物。

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二、注射给药

皮下注射和肌内注射是最常见的两种注射给药途径 。

优点：适用于在胃肠中易破坏或不易吸收的药物。适用于肝中首过消除明显的药物。使药物的效应产生更快。

吸收速度：肌内注射 >皮下注射

肌肉组织毛细血管丰富

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三、吸入给药：

适用于气体及挥发性药物。

四、经皮给药：

第三节 分布定义：药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。

药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为药物的再分布。

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影响药物分布的因素：

1 、血浆蛋白结合率：

药物 + 血浆蛋白 复合物（暂时失活）

问题：o当一个药物结合达到饱和时，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，药物作用或不良反应会明显增强。

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o当同时使用两种或两种以上药物，血浆蛋白结合率高时，因相互间竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显增强。

例如：

双香豆素 （结合率 99% ）

保泰松 （结合率 98%）

2、细胞膜屏障

（ 1 ）血脑屏障

（ 2 ）胎盘屏障

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3 、体液 PH 值

7.0 7.4

弱碱性药物在碱性环境中解离少，易通过细胞膜，进入细胞内，所以弱碱性药物在细胞内浓度高；弱酸性药物在细胞外浓度高。

弱酸性药物苯巴比妥中毒，用碳酸氢钠碱化血液及尿液。

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第四节 转化定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变称为转化。

体内药物发生转化的器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织。

1、药物转化的方式与步骤：

转化过程分两个时相：•氧化、还原、水解过程 •结合过程

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2 、药物转化的意义：•绝大多数药物经转化后药物活性都减弱或消失（灭活）•极少数药物可以被活化而出现药理活性。（活化）这种需经活化才能产生药理效应的药物称为前药。 例：可代因在肝脏去甲基后变成吗啡而生效。•少部分原形药物经过转化后生成的代谢产物，有的有药理活性，有的有毒性。

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例：

普萘洛尔的代谢物 4-OH普萘洛尔仍然具有 β受体阻断效应，但较原形药弱。

异烟肼的代谢物乙酰肼对肝脏有较强的毒性。

3、药物转化的酶系统：

参与转化的脏器：肝脏、肠、肾、肺

肝微粒体酶（肝药酶）

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4 、药酶的诱导药和抑制药

特点： •选择性低 •变异性大 •药酶活性易受药物的影响而出现增强或减弱现象。

药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物称为药酶诱导药。

药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物称为药酶抑制药。

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第五节 排泄

排泄：药物及其代谢物被排出体外的过程。

排泄途径：

1 、肾脏

1)肾小球滤过

2)肾小管被动重吸收

3)肾小管主动分泌

肾脏是最重要的药物排泄器官

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2 、胆汁

有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠粘膜上皮细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。它可使血药浓度维持时间延长。

3 、其它途径

汗液、唾液、泪液、乳汁

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第六节 药物代谢动力学的一些基本概念

1 、药物浓度 - 时间曲线

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2 、生物利用度（ F ）

定义：是指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度。

吸收入人体循环的药量

F= X 100%

给药量

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3 、药物消除类型

（ 1 ）一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒定比例进行消除。

是大多数药物消除的类型

（ 2 ）零级动力学消除（恒量消除）：即在单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。

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4 、半衰期

定义：是指血药浓度下降一半所需要的时间。

意义：•它反映药物消除快慢的程度

•t1/2与药物转运和转化关系

•按 t1/2 的长短不同常将药物分为 5 类

•肝肾功能不良者， t1/2将改变，绝大多数的 t1/2延长

5、坪值：给药速率与消除速率达到平衡，其血药浓度称为稳态浓度，也称坪值。

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