血糖干预与心血管事件 ——循证医学的启示

ACCORD (N=10251

)

血糖干预与心血管收益的重要临床研究

UGDP (N=600)

1970

UKPDS (N=5012)

1998

PROactive(N=5238)

2005

1970 1990 2000 2010

RECORD (N=5447)

2007

ADVANCE (N=11140)

VADT (N=1791)

2008

Pioglitazone

Rosiglitazone

DCCT (N=1441)

1983

目 录• UKPDS 与 DCCT ：

– 血糖干预对心血管事件的长期效应

• ACCORD&ADVANCE&VADT ：– 合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨

糖尿病控制和并发症试验（ DCCT ） ——降糖领域里程碑之一

• 设计 :

• 1441 例 1 型糖尿病患者（病程 1 ～ 5 年，无视网膜、肾脏病变的一级预防队列 726 例，和病程多达 l5 年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿的二级预防队列 715 例 ）

• 随机分配为传统治疗组和强化治疗组

• 平均随访 6.5 年

• 目的：确定强化治疗对 1 型糖尿病慢性并发症的发生和 （或）进展的影响

HbA1c 作为降糖目标—— DCCT 的发现

DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86

HbA1c (%) 0 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

5

微量白蛋白尿的风险视网膜病变的风险

0 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

5

每 1000

人 ×

年

微血管并发症随 HbA1c 增加而增加

降低 HbA1c 可减少微血管并发症的发生

微量白蛋白尿指尿白蛋白 >40mg/24h

N Engl J Med 1993;329:977–86

00

30

20

10

2 4 6 8 10年

微量白蛋白尿 视网膜病变

00

60

40

20

2 4 6 8 10

强化 平均 HbA1c=9.1% 常规 平均 HbA1c=7.3%

39% 76%

患病者比例（%）

患病者比例（%

）

*

*

• EDIC 研究 (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) 即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT 研究的 1 型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入 1388 例 (96%)DCCT 的生存者。

• EDIC 研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度 , 分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。

“ 记忆效应”的提出： DCCT/EDIC 研究

DCCT/EDIC 研究 HbA1c 变化情况

DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

常规组 7.8±1.3

强化组 7.9±1.3

常规组 9.1±1.5

强化组 7.4 ±1.1

DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

Any initial CV

event*

Time (years)

42% Risk(9%–63%)P = 0.02

57% Risk(12%–79%)P = 0.02

CV death, nonfatal

MI, stroke*

52 events

31 events

25 events

11 events

0

0.12

0.08

0.10

0.06

0.04

0.02

0 5 10 15 200

0.12

0.08

0.10

0.06

0.04

0.02

0 5 10 15 20

DCCT ends

DCCT endsA1C 7.4% vs 9.1%

*Cumulative incidenceConventional Intensive

DCCT/EDIC ： 强化降糖长期效应－心血管终点改善

UKPDS 研究——降糖领域里程碑之二目的： ① 药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微

血管的并发症。 ② 各种磺脲类药物、双胍类药物 ( 二甲双胍 ) 或胰岛素

应用是否具有特殊的治疗利弊。

• 方法： 血糖控制组

强化组

常规组

血压控制组

强化组

常规组

新诊断 2 型DM

FBG <6.0mmol/LHbA1c ： 7.0%

FBG <15mmol/LHbA1c ： 7.9%

BP <150/80mmHg

BP <180/105mmHg

UKPDS 的遗憾 : 心肌梗死无显著下降

Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.

心肌梗死p=0.052

10

20

30

0

0 3 6 9 12 15研究随访时间：年

受累患者的比

例 %

3867 新诊断的 2 型糖尿病患者年龄中位数为 54

平均随访时间： 10 年以上

常规组

强化组

UKPDS 30 年随访结果1997

# in survivor cohort2002 2007

# with final year data

2,118磺脲类 / 胰岛素

门诊 调查表 1,010磺脲类 / 胰岛素

880常规治疗

门诊 379常规治疗

2,79二甲双胍

门诊 调查表 136二甲双胍

平均年龄 62 ±8

死亡率 44%(1,852)脱落病例 3.5%(146)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

调查表

UKPDS30 年随访－ HbA1c 两组趋同

UKPDS 结果公布 UKPDS 结果公布

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

Hb

A1c

(%)

Hb

A1c

(%)

常规治疗组

常规治疗组强化治疗组 : 磺脲类 / 胰岛素

强化治疗组 : 二甲双胍

最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

15%

After median 8.5 years post-trial follow-up

Conventional therapy

Intensive glycemic control

终点事件：强化血糖控制的“记忆”

After median 8.5 years post-trial follow-up

主要终点 1997 2007

任何糖尿病相关终点 RRR:P:

12%0.029

9%0.040

微血管病变 RRR:P:

25%0.0099

24%0.001

心肌梗死 RRR:P:

16%0.052

15%0.014

全因死亡率 RRR:P:

6%0.44

13%0.007

RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

早期血糖控制带来长久收益

DCCT 和 UKPDS 的经验 :强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价

UKPDS(2 型糖尿病 )

发生

1次

或1次

以上严

重低

血糖

的患

者比

例（

%）

5

4

3

2

1

0

0 3 6 9 12 15

随机化后时间（年）

强化组常规组

DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286 ； UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853

DCCT (1 型糖尿病 )

研究期间 HbA1C 水平(%)

100

80

60

40

20

05 6 7 8 9 1011121314低

血糖

发作次

数/1

00 病

人年 强化组

常规组

目录• UKPDS 与 DCCT ：

– 血糖干预对心血管事件的长期效应

• ACCORD&ADVANCE&VADT ：– 合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨

ACCORD—— 强化降糖的探索降压 降脂

强化SBP<120m

mHg

标准SBP<140m

mHg贝特类 安慰剂

强化降糖n=5128

HbA1c<6.0%1,178 1,193 1,383 1,324

标准降糖n=5123

HbA1c=7.0-7.0%1,184 1,178 1,370 1,391

目的：强化降糖是否能够降低 2 型糖尿病并发症的风险计划随访 8 年

降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括： ACEI ，利尿药， β- 阻滞剂， CCBs ， ARBs

一级终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用

ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes

2×2析因设计析因设计

ACCORD 研究结果

强化组患者所占百分率

标准组患者所占百分率

一级终点 首发非致死性心肌梗死 3.6 （ 186 ） 4.6 （ 235 ） 首发非致死性脑梗死 3.0 （ 152 ） 2.4 （ 124 ）

心血管死亡 2.6 （ 135 ） 1.8 （ 94 ）二级终点

全因死亡率 5.0 （ 257 ） 4.0 （ 203 ）

平均随访 3.5 年后结果平均随访 3.5 年后结果 n=10,251n=10,251

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056

ACCORD 研究： HbA1c<6.5% 带来的风险

1 2 3 4 5 6

0

5

10

15

全因死亡率：

%

常规：平均 HbA1c=7.5%

强化：平均 HbA1c=6.4%

治疗时间：年

强化降糖全因死亡率 > 常规治疗n=10,251n=10,251

强化组 常规组HbA1c水平（中位数） 6.4% 7.5%

药物联合情况（联用 3-5种降糖药物） 70% 45%

使用胰岛素情况 77% 55%

口服药与胰岛素联合情况 62% 18%

严重低血糖(需治疗的低血糖事件 ) 10.5% 3.5%

体重增加(10公斤以上 ) 28% 14%

ACCORD 研究强化与标准组比较

N Engl J Med 2008;10:1056

ACCORD 强化组近 30％患者体重增加 10kg

以上

不合理的降糖方案使肥胖患者体重增加

N Engl J Med 2008;358:2630-33.

N Engl J Med 2008;358:2630-33.

ACCORD 研究的降糖方案

ACCORD 强化组 3 种增加体重药物使用率至少77.3%

促泌剂

增敏剂

胰岛素

ADVANCE 研究•目的： 探讨强化控糖治疗对 2 型糖尿病患者血管预后的影响。•方法： 将 11,140 例 2 型糖尿病患者随机分入标准控

糖组和强化控糖组，强化组目标 HbA1c 为 6.5% 。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。

强化组无明显大血管收益

ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.

5

10

15

20

随访时间（月）

ADVANCE:大血管事件

c

0 6624 4812 36 60

常规控制

强化控制

累积发生

率 %

p=0.32

VADT 研究：退伍军人糖尿病对照研究• 目的： 研究强化降糖治疗对 2 型糖尿病患者心血管发生

率的影响。• 对象： 1791 例 2 型糖尿病 , 经降糖治疗但效果不佳者。• 方法： 随机分为强化组和常规降糖组，随访 7.5 年（平

均 6 年）。

VADT ：强化降糖没有带来大血管收益

1.0

0.8

0.6

p=0.14

2 4 6 8

一级终点 *

生存概

率

*任何初次发生的心血管复合事件，其中心血管事件包括已就诊的心肌梗死，脑卒中，心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等

随访中位数 5.6 年，最长 7.5年

n=1791

强化常规

N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.

VADT 研究： 心血管事件风险随病程延长显著增高

心血管事件风险

比

糖尿病病程（年）

0 3 6 9 12 15 18 21 24

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

VADT 研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系

P<0.0001

Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

VADT ：低血糖是心血管事件的危险因素

既往事件

年龄

肌酐

低血糖

HDL

HbA1c

RR P 值3.068 （ 1.721 ， 5.470 ） 0.0001

2.112 （ 1.536 ， 2.905 ） <.0001

1.788 （ 1.360 ， 2.351 ） <.0001

3.726 （ 1.240 ， 10.366 ） 0.0117

0.193 （ 0.053 ， 0.700 ） 0.0123

1.182 （ 1.009 ， 1.386 ） 0.0387

心血管事件独立危险因素 logistic 回归分析结果

0 2 4 6 8 10

对心血管有益 对心血管有害

Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑

美国糖尿病学会（ ADA ）

美国心脏学会（ AHA ）

美国心脏病学会基金会（ ACCF ）1. ACCORD, ADVANCE 和 VADT 研究的结

果是什么？2. ACCORD 研究强化治疗组死亡率增加的

可能解释？3. 强化治疗为何未获得预期心血管收益？4. 研究结果对临床诊治的启示？

三项研究的基线资料比较ACCORD ADVANCE VADT

人数 10 ， 251 11 ， 140 1 ， 791

平均年龄 62 66 60.4

糖尿病病程 10 年 8 年 11.5 年

合并心血管疾病比例 35% 32% 40%

体重指数 32.2 28 31.3

吸烟比例 9.9% 8% 17%

抗血小板药使用率 54.5% 75.5% 48% 62% 76% 93%

三项研究的强化降糖试验结果ACCORD ADVANCE VADT

基线 HbA1c 中位数（ % ） 8.1 7.2 9.4

实际 HbA1c 中位数（ % ） 6.4 vs. 7.5 6.3 vs. 7.0 6.9 vs. 8.5

主要终点的定义 非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心

血管死亡

微血管终点与大血管终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死

亡）

非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建

主要终点 HR（ 95%CI ）

0.90（ 0.78-1.04 ）

0.9 （ 0.82-0.98 ）大血管终点 0.94（ 0.84-1.06 ）

0.88（ 0.74-1.05 ）

死亡率 HR（ 95%CI ）

1.22（ 1.01-1.46 ）

0.93（ 0.83-1.06 ）

1.07（ 0.81-1.42 ）

强化治疗组 vs. 常规治疗 可能解释

严重低血糖 （ 需要药物治疗的低血糖事件）

10.5% vs. 3.5% 低血糖的发生率更高

胰岛素、噻唑烷二酮类应用以及药物联用的情况更加严重

70% vs. 45%

未察觉的各种药物较高剂量时的相互作用

体重增加（ 10公斤以上） 28% vs. 14% 体重增加更加明显

ACCORD 研究强化治疗组死亡率增加的可能解释

Meta 分析：强化降糖降低心肌梗死发生率

I2=0.0% ， 0.0-69.3 P=0.061

强化组 / 常规组 研究比重 优势比 优势比

强化组受益 常规组受益

（ 95% Cl ） （ 95% Cl ） 强化组 / 对照组 受试者 事件

强化降糖组与对照组非致死性心肌梗死发生情况的比较

KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72

Meta 分析：强化降糖不降低死亡率

强化组 / 常规组 研究比重 优势比 优势比 （ 95% Cl ） （ 95% Cl ）

强化组 / 对照组 受试者 事件

强化降糖组与对照组全因死亡情况比较

强化组受益 常规组受益

I2=58% ， 0.0-84.4 P=0.049

KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72

强化降糖为何未获得预期临床收益？ ——与血糖干预时机有关

0

UKPDS

平均病程 ( 年 ) 8 11.510

ADVANCE ACCORD VADT

随访 30 年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险

强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异

强化降糖较常规治疗死亡率增加

强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异

尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低

低血糖低血糖

体重增加体重增加

安全用药，合理配伍

VADT ， ADVANCE:强化降糖并没有带来大血管并发症收益

ACCORD:强化降糖增加死亡率，很多专家指出死亡率的增加与低血糖有关

药物安全性

个体化降糖方案，有针对性选药作用特点 降糖 不良反应 对心血管系统的影响 治疗评价

磺酰脲类 降低空腹血糖为主

+++ 低血糖体重增加

第一代对心血管无明显收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益

非肥胖 2 型糖尿病一线药物

苯甲酸类 起效迅速 ,降低餐后血糖

++ 低血糖体重增加

缺乏大型相关研究 非肥胖 2 型糖尿病一线药物

二甲双胍 降低体重 ;不引起低血糖

++ 乳酸酸中毒 胃肠道不适

UKPDS证实减少心血管死亡

肥胖 2 型糖尿病一线药物

噻唑烷二酮类（格列酮类）

改善胰岛素抵抗

++ 肝脏损害；液体瀦留；水肿；体重增加

可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究

肥胖 2 型糖尿病一线药物

α–糖苷酶抑制剂

降低餐后血糖；改善心血管危险因子

++ 胃肠道不适 降低 IGT 和 2 型糖尿病的任一心血管事件发病危险

糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）

• 血糖干预对于心血管终点具有长期效应• 血糖异常应及早进行干预• 适当的血糖干预策略是心血管收益终点 的保障

–依据患者特点制定个体化治疗目标–针对性的选择降糖方案– 预防低血糖

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